Osteopontin
Kennungen
SymbolOsteopontin
PfamPF00865
InterProIPR002038
PROSITEPDOC00689
Verfügbare Proteinstrukturen:
PDB  IPR002038 PF00865 ( ECOD ; PDBsum )  
AlphaFold

Osteopontin ( OPN ), auch bekannt als Knochen-/Sialoprotein I ( BSP-1 oder BNSP ), frühe T-Lymphozyten-Aktivierung ( ETA-1 ), sekretiertes Phosphoprotein 1 ( SPP1 ), 2ar und Rickettsienresistenz ( Ric ) [ 5 ] , ist ein Protein , das beim Menschen durch das SPP1- Gen (sekretiertes Phosphoprotein 1) kodiert wird . Das murine Ortholog ist Spp1 . Osteopontin ist ein SIBLING - Glykoprotein , das erstmals 1986 in Osteoblasten identifiziert wurde .

Das Präfix Osteo- weist darauf hin, dass das Protein im Knochen exprimiert wird , obwohl es auch in anderen Geweben vorkommt. Das Suffix -pontin leitet sich vom lateinischen Wort „pons“ für Brücke ab und kennzeichnet die Funktion von Osteopontin als Verbindungsprotein. Osteopontin ist ein extrazelluläres Strukturprotein und somit ein organischer Bestandteil des Knochens .

Das Gen besitzt 7 Exons , ist 5 Kilobasen lang und befindet sich beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 4, Region 22 (4q1322.1). Das Protein besteht aus etwa 300 Aminosäureresten und trägt etwa 30 angehängte Kohlenhydratreste , darunter 10 Sialinsäurereste , die im Rahmen posttranslationaler Modifikationen im Golgi-Apparat an das Protein gebunden werden . Das Protein ist reich an sauren Resten: 30–36 % sind entweder Asparaginsäure oder Glutaminsäure.

Struktur

OPN is a highly negatively charged, heavily phosphorylated extracellular matrix protein that lacks an extensive secondary structure as an intrinsically disordered protein.[6][7] It is composed of about 300 amino acids (297 in mouse; 314 in human) and is expressed as a 33-kDa nascent protein; there are also functionally important cleavage sites. OPN can go through posttranslational modifications, which increase its apparent molecular weight to about 44 kDa.[8] The OPN gene is composed of 7 exons, 6 of which containing coding sequence.[9][10] The first two exons contain the 5' untranslated region (5' UTR).[11] Exons 2, 3, 4, 5, 6, and 7 code for 17, 13, 27, 14, 108 and 134 amino acids, respectively.[11] All intron-exon boundaries are of the phase 0 type, thus alternative exon splicing maintains the reading frame of the OPN gene.

Figure 1. Proteolytic cleavage sites for full length osteopontin (OPN-FL). Thrombin exposes the cleaved epitope SVVYGLR (OPN-R), and then CPB removes the c-terminal arginine from OPN-R. The cleaved epitope has a non-RGD domain, which binds to integrin receptors (α4β1, α9β1, and α9β4). Next to the cleaved epitope, there is a RGD domain that interacts with other integrin receptors (αvβ1,3,5, and α5β1). Not shown here are the extensive number of cleavage sites along the full length of the protein as degraded by the enzyme PHEX expressed by mineralized tissue cells.[12]

SPP1 structure corresponds to an osteopontin antibody

Isoforms

Full-length OPN (OPN-FL) can be modified by thrombin cleavage, which exposes a cryptic sequence, SVVYGLR on the cleaved form of the protein known as OPN-R (Fig. 1). This thrombin-cleaved OPN (OPN-R) exposes an epitope for integrin receptors of α4β1, α9β1, and α9β4.[13][14] These integrin receptors are present on a number of immune cells such as mast cells,[15] neutrophils,[16] and T cells. It is also expressed by monocytes and macrophages.[17] Upon binding these receptors, cells use several signal transduction pathways to elicit immune responses in these cells. OPN-R can be further cleaved by Carboxypeptidase B (CPB) by removal of C-terminal arginine and become OPN-L. The function of OPN-L is largely unknown.

Eine intrazelluläre Variante von OPN (iOPN) scheint an verschiedenen zellulären Prozessen wie Migration, Fusion und Motilität beteiligt zu sein. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Intrazelluläres OPN entsteht durch die Verwendung einer alternativen Translationsstartstelle auf derselben mRNA-Spezies, die auch für die extrazelluläre Isoform verwendet wird. [ 22 ] Diese alternative Translationsstartstelle liegt stromabwärts der N-terminalen Signalsequenz für das endoplasmatische Retikulum und ermöglicht so die Translation von OPN ins Zytoplasma.

Bei verschiedenen menschlichen Krebsarten, darunter Brustkrebs, wurden Spleißvarianten von OPN beobachtet. [ 23 ] [ 24 ] Die krebsspezifischen Spleißvarianten sind Osteopontin-a, Osteopontin-b und Osteopontin-c. Osteopontin-b fehlt Exon 5, während Osteopontin-c Exon 4 fehlt. [ 23 ] Es wird vermutet, dass Osteopontin-c aufgrund seiner Unfähigkeit, mit der extrazellulären Matrix zu interagieren, den verankerungsunabhängigen Phänotyp einiger menschlicher Brustkrebszellen fördert. [ 23 ]

Gewebeverteilung

Osteopontin wurde in einer Lungengewebeprobe eines Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose nachgewiesen.

Osteopontin wird in verschiedenen Gewebetypen exprimiert, darunter Herzfibroblasten [25], Präosteoblasten, Osteoblasten, Osteozyten, Odontoblasten, einige Knochenmarkzellen , hypertrophische Chondrozyten , dendritische Zellen , Makrophagen [ 26 ] , glatte Muskulatur [ 27 ] , Skelettmuskel - Myoblasten [ 28 ] , Endothelzellen sowie extraossäre ( nicht - knöcherne ) Zellen im Innenohr , Gehirn , in der Niere , im Deziduum und in der Plazenta . Die Osteopontinsynthese wird durch Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin D3 ) stimuliert .

Verordnung

Die Regulation der Osteopontin-Genexpression ist noch nicht vollständig verstanden. Verschiedene Zelltypen können sich in ihren Regulationsmechanismen des OPN-Gens unterscheiden. Die OPN-Expression im Knochen erfolgt vorwiegend durch Osteoblasten und Osteozyten (knochenbildende Zellen) sowie Osteoklasten (knochenabbauende Zellen). [ 29 ] Die Transkriptionsfaktoren Runx2 (auch bekannt als Cbfa1) und Osterix (Osx) sind für die Expression von OPN erforderlich. [ 30 ] Runx2 und Osx binden an die Promotoren osteoblastenspezifischer Gene wie Col1α1 , Bsp und Opn und erhöhen deren Transkription. [ 31 ]

Hypokalzämie und Hypophosphatämie (Zustände, die die proximalen Tubuluszellen der Niere zur Produktion von Calcitriol (1α,25-Dihydroxyvitamin D3) anregen) führen zu einer Steigerung der OPN-Transkription, -Translation und -Sekretion. [ 32 ] Dies ist auf das Vorhandensein eines hochspezifischen Vitamin-D-Response-Elements ( VDRE ) im OPN-Genpromotor zurückzuführen. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Die Osteopontin-Expression (OPN) wird durch das Ei-Antigen von Schistosoma mansoni moduliert . [ 36 ]

Schistosoma mansoni- Eiantigene stimulieren direkt die Expression des profibrogenen Moleküls Osteopontin (OPN). Systemische OPN-Spiegel korrelieren stark mit dem Schweregrad der Erkrankung, was OPN als potenziellen Morbiditätsbiomarker nahelegt. Untersuchungen zum Einfluss von Praziquantel auf systemische OPN-Spiegel und die Kollagenablagerung in der Leber bei chronischer Schistosomiasis in Mäusen zeigten, dass die Praziquantel-Behandlung die systemischen OPN-Spiegel und die Kollagenablagerung in der Leber signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass OPN ein zuverlässiges Instrument zur Überwachung der Wirksamkeit von Praziquantel und der Fibrose-Regression sein könnte. [ 37 ] [ 36 ]

Extrazelluläres anorganisches Phosphat (ePi) wurde ebenfalls als Modulator der OPN-Expression identifiziert. [ 38 ]

Die OPN-Expression wird auch durch die Exposition von Zellen gegenüber proinflammatorischen Zytokinen [ 39 ] , klassischen Mediatoren der akuten Entzündung (z. B. Tumornekrosefaktor α [TNFα], Interferleukin-1β [IL-1β]), Angiotensin II, transformierendem Wachstumsfaktor β (TGFβ) und Parathormon (PTH) [ 40 , 41 ] stimuliert , obwohl die genauen Mechanismen dieser Regulationswege noch nicht vollständig aufgeklärt sind. Hyperglykämie und Hypoxie erhöhen bekanntermaßen ebenfalls die OPN- Expression [ 40 , 42 , 43 ] .

Funktion

Apoptose

OPN ist unter vielen Umständen ein wichtiger antiapoptotischer Faktor . OPN hemmt den aktivierungsinduzierten Zelltod von Makrophagen und T-Zellen sowie von Fibroblasten und Endothelzellen, die schädlichen Reizen ausgesetzt sind. [ 44 ] [ 45 ] OPN verhindert den nicht- programmierten Zelltod bei entzündlicher Colitis. [ 46 ]

Biomineralisierung

OPN gehört zu einer Familie sekretierter saurer Proteine ​​(SIBLINGs, Small Integrin Binding Ligand N-Glycosylated proteins), deren Mitglieder reich an negativ geladenen Aminosäuren wie Asp und Glu sind . [ 47 ] OPN besitzt zudem zahlreiche Konsensussequenzen für die posttranslationale Phosphorylierung von Serinresten zu Phosphoserin , wodurch zusätzliche negative Ladung entsteht. [ 48 ] Zusammenhängende Abschnitte hoher negativer Ladung in OPN wurden identifiziert und als PolyAsp-Motiv (Polyasparaginsäure) und ASARM-Motiv (saures Serin- und Aspartat-reiches Motiv) bezeichnet, wobei letzteres mehrere Phosphorylierungsstellen aufweist. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Die negative Gesamtladung von OPN, zusammen mit seinen spezifischen sauren Motiven und der Tatsache, dass OPN ein intrinsisch ungeordnetes Protein ist [ 53 ] [ 6 ] , was offene und flexible Strukturen ermöglicht, erlaubt es OPN, stark an Calciumatome auf Kristalloberflächen verschiedener Biominerale zu binden. [ 52 ] [ 54 ] [ 55 ] Diese Bindung von OPN an verschiedene Arten von calciumhaltigen Biomineralen – wie Calciumphosphat in Knochen und Zähnen [ 56 ] , Calciumcarbonat in Otolithen des Innenohrs [ 57 ] und Vogeleierschalen [ 58 ] sowie Calciumoxalat in Nierensteinen [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] – wirkt als Mineralisierungsinhibitor, indem es transiente Mineralvorläuferphasen stabilisiert und direkt an Kristalloberflächen bindet. All dies reguliert das Kristallwachstum. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]

OPN ist ein Substratprotein für verschiedene Enzyme, deren Wirkung die mineralisierungshemmende Funktion von OPN modulieren kann. PHEX (Phosphat-regulierende Endopeptidase-Homolog X-chromosomal) ist ein solches Enzym, das OPN in großem Umfang abbaut. Inaktivierende Genmutationen dieses Enzyms (bei X-chromosomaler Hypophosphatämie, XLH) führen zu einer veränderten Verarbeitung von OPN, sodass das hemmende OPN nicht abgebaut werden kann und sich in der extrazellulären Matrix von Knochen (und Zähnen) anreichert. Dies trägt lokal zur Osteomalazie (weiche, hypomineralisierte Knochen) und Odontomalazie (weiche Zähne) bei, die für XLH charakteristisch sind. [ 65 ] [ 66 ] [ 12 ] Ein Zusammenhang, der die lokale, physiologische, doppelt negative (Inhibitor-hemmende) Regulation der Mineralisierung unter Beteiligung von OPN beschreibt, wird als „ Schablonenprinzip der Mineralisierung“ bezeichnet. Dabei prägen Enzym-Substrat-Paare Mineralisierungsmuster in die extrazelluläre Matrix ein (insbesondere im Knochen), indem sie Mineralisierungsinhibitoren abbauen ( z. B. das Enzym TNAP, das Pyrophosphat hemmt, und das Enzym PHEX, das Osteopontin hemmt). [ 63 ] [ 64 ] Im Zusammenhang mit Mineralisierungsstörungen ist das Schablonenprinzip besonders relevant für die Osteomalazie und Odontomalazie, die bei Hypophosphatasie und X-chromosomaler Hypophosphatämie beobachtet werden.

Neben seiner Rolle bei der Regulierung der normalen Mineralisierung in der extrazellulären Matrix von Knochen und Zähnen [ 67 ] wird OPN auch an Stellen pathologischer, ektopischer Verkalkung hochreguliert [ 68 ] [ 69 ] - wie zum Beispiel bei Urolithiasis [ 59 ] [ 61 ] und Gefäßverkalkung [ 70 ] [ 68 ] - vermutlich zumindest teilweise, um eine beeinträchtigende Mineralisierung in diesen Weichgeweben zu hemmen.

Knochenumbau

Osteoklasten

Osteopontin spielt eine wichtige Rolle beim Knochenumbau . [ 71 ] Es verankert Osteoklasten an der Knochenoberfläche, wo es durch seine mineralbindenden Eigenschaften immobilisiert wird. Dies ermöglicht die anschließende Nutzung seines RGD-Motivs für die Bindung von Osteoklasten-Integrinen zur Zelladhäsion und -migration. [ 15 ] An der Knochenoberfläche befindet sich Osteopontin in einer dünnen organischen Schicht, der sogenannten Lamina limitans. [ 72 ] Der organische Anteil des Knochens beträgt etwa 20 % des Trockengewichts und umfasst neben Osteopontin Kollagen Typ I , Osteocalcin , Osteonektin und alkalische Phosphatase . Kollagen Typ I macht 90 % der Proteinmasse aus. Der anorganische Anteil des Knochens ist das Mineral Hydroxylapatit , Ca<sub> 10 </sub> (PO<sub> 4</sub> ) <sub>6</sub> (OH)<sub> 2 </sub>. Knochenschwund kann zu Osteoporose führen , da der Knochen an Kalzium verarmt, wenn dieses nicht über die Nahrung zugeführt wird.

OPN dient der Einleitung des Prozesses, durch den Osteoklasten ihre Bürstensaumstrukturen entwickeln , um mit dem Knochenabbau zu beginnen. OPN enthält ein RGD-Integrin-Bindungsmotiv.

Zellaktivierung

Aktivierte T-Zellen werden durch IL-12 zur Differenzierung in Richtung Th1-Typ angeregt und produzieren Zytokine wie IL-12 und IFNγ . OPN hemmt die Produktion des Th2-Zytokins IL-10, was zu einer verstärkten Th1-Antwort führt. OPN beeinflusst die zelluläre Immunität und besitzt Th1-Zytokinfunktionen. Es steigert die Immunglobulinproduktion und Proliferation von B-Zellen. [ 7 ] OPN induziert außerdem die Degranulation von Mastzellen. [ 73 ] Die IgE-vermittelte Anaphylaxie ist in OPN-Knockout-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen signifikant reduziert. Die Rolle von OPN bei der Aktivierung von Makrophagen wurde auch bei Krebs nachgewiesen, da OPN-produzierende Tumoren im Vergleich zu OPN-defizienten Tumoren eine Makrophagenaktivierung induzieren konnten. [ 74 ]

Abb. 2. Bekannte immunologische Funktionen von OPN. OPN bindet an verschiedene Integrinrezeptoren, darunter α4β1, α9β1 und α9β4, die von Leukozyten exprimiert werden, und induziert bekanntermaßen Zelladhäsion, Migration und Überleben in Immunzellen wie Neutrophilen, Makrophagen, T-Zellen, Mastzellen und Osteoklasten.

Chemotaxis

OPN spielt eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Neutrophilen bei alkoholbedingter Lebererkrankung. [ 16 ] [ 75 ] In vitro ist OPN wichtig für die Migration von Neutrophilen . [ 76 ] Darüber hinaus rekrutiert OPN Entzündungszellen in Gelenken bei rheumatoider Arthritis im Kollagen-induzierten Arthritismodell. [ 77 ] [ 78 ] Eine 2008 durchgeführte In-vitro-Studie zeigte, dass OPN an der Mastzellmigration beteiligt ist. [ 73 ] Hierbei wurden OPN-Knockout-Mastzellen kultiviert, wobei im Vergleich zu Wildtyp-Mastzellen eine verringerte Chemotaxis beobachtet wurde. OPN wirkt zudem als chemotaktischer Faktor für Makrophagen. [ 79 ] Bei Rhesusaffen verhindert OPN, dass Makrophagen den Ansammlungsort im Gehirn verlassen, was auf eine erhöhte Chemotaxis hindeutet.

Immunsystem

OPN bindet an verschiedene Integrinrezeptoren, darunter α4β1, α9β1 und α9β4, die von Leukozyten exprimiert werden . Es ist gut belegt, dass diese Rezeptoren bei der Zelladhäsion, -migration und dem Überleben dieser Zellen eine Rolle spielen.

Osteopontin (OPN) wird in verschiedenen Immunzellen exprimiert, darunter Makrophagen, Neutrophile , dendritische Zellen, Mikroglia sowie T- und B-Zellen , wobei die Expressionskinetik variiert. OPN wirkt auf vielfältige Weise als Immunmodulator. [ 7 ] Zum einen besitzt es chemotaktische Eigenschaften , die die Rekrutierung von Zellen an Entzündungsherde fördern. Zum anderen fungiert es als Adhäsionsprotein und ist an der Zelladhäsion und Wundheilung beteiligt . Darüber hinaus vermittelt OPN die Zellaktivierung und Zytokinproduktion und fördert das Zellüberleben durch die Regulation der Apoptose . [ 7 ] Beispiele hierfür sind: [ 7 ]

Klinische Bedeutung

Die Tatsache, dass OPN mit zahlreichen ubiquitär exprimierten Zelloberflächenrezeptoren interagiert, macht es zu einem aktiven Akteur in vielen physiologischen und pathologischen Prozessen, darunter Wundheilung, Knochenumbau, Tumorentstehung, Entzündung, Ischämie und Immunreaktionen. Die Beeinflussung des OPN-Plasmaspiegels (oder des lokalen OPN-Spiegels) könnte bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebsmetastasen, Knochen- (und Zahn-) Mineralisierungsstörungen, Osteoporose und bestimmten Stressformen hilfreich sein. [ 7 ]

Autoimmunerkrankungen

OPN wird mit der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis in Verbindung gebracht . OPN-R, die durch Thrombin gespaltene Form von OPN, ist in von rheumatoider Arthritis betroffenen Gelenken erhöht. Die Rolle von OPN bei rheumatoider Arthritis ist jedoch noch unklar. Eine Arbeitsgruppe fand heraus, dass OPN-Knockout-Mäuse vor Arthritis geschützt waren [ 80 ] , während andere diese Beobachtung nicht reproduzieren konnten [ 81 ] .

Es wurde festgestellt, dass OPN auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Autoimmunhepatitis , allergischer Atemwegserkrankung und Multipler Sklerose eine Rolle spielt . [ 82 ]

Allergie und Asthma

Osteopontin wurde kürzlich mit allergischen Entzündungen und Asthma in Verbindung gebracht . Die Opn-Expression ist in Lungenepithel- und subepithelialen Zellen von Asthmapatienten im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht. [ 83 ] Auch in den Lungen von Mäusen mit allergischer Atemwegsentzündung ist die Opn-Expression hochreguliert. [ 83 ] Die sezernierte Form von Opn (Opn-s) wirkt während der Allergen-Sensibilisierung (OVA/Alum) proinflammatorisch, da die Neutralisierung von Opn-s in dieser Phase zu einer signifikant milderen allergischen Atemwegsentzündung führt. [ 83 ] Im Gegensatz dazu verschlimmert die Neutralisierung von Opn-s während einer Antigenexposition die allergische Atemwegserkrankung. [ 83 ] Diese Effekte von Opn-s werden hauptsächlich durch die Regulation von Th2-supprimierenden plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) während der primären Sensibilisierung und von Th2-fördernden konventionellen DCs während der sekundären Antigenexposition vermittelt. [ 83 ] Es wurde auch berichtet, dass ein OPN-Mangel vor Remodeling und bronchialer Hyperreagibilität (BHR) schützt , wiederum unter Verwendung eines chronischen Allergenprovokationsmodells für Atemwegsremodeling. [ 84 ] Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass die OPN-Expression bei menschlichem Asthma hochreguliert ist, mit Remodeling-Veränderungen einhergeht und ihre subepitheliale Expression mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert. [ 85 ] Es wurde auch berichtet, dass OPN im Sputumüberstand von rauchenden Asthmatikern erhöht ist , [ 86 ] ebenso wie in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) und im Bronchialgewebe von rauchenden Kontrollpersonen und Asthmatikern. [ 87 ]

Kolitis

Opn ist bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) hochreguliert . [ 88 ] Die Opn-Expression ist in intestinalen Immun- und Nicht-Immunzellen sowie im Plasma von Patienten mit Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) stark erhöht. Auch im Kolon und Plasma von Mäusen mit experimenteller Kolitis ist Opn nachweisbar. [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] Erhöhte Opn-Plasmaspiegel korrelieren mit dem Schweregrad der MC-Entzündung, und bestimmte Opn-Gen-Haplotypen (Spp1) modulieren die MC-Anfälligkeit. Opn spielt zudem eine proinflammatorische Rolle bei TNBS- und Dextransulfat-Natrium (DSS)-induzierter Kolitis, die als Mausmodelle für CED dienen. Opn wurde in einer spezifischen Subpopulation dendritischer Zellen (DC) aus mesenterialen Lymphknoten (MLN) von Mäusen stark exprimiert und wirkt bei Kolitis stark proinflammatorisch. [ 91 ] Dendritische Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Darmentzündungen bei Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und bei Mäusen mit experimenteller Kolitis. Die Opn-Expression durch diese entzündliche Subpopulation mesenterialer dendritischer Zellen (MLN) ist entscheidend für deren pathogene Wirkung während der Kolitis. [ 91 ]

Krebs

Es wurde gezeigt, dass OPN die IL-17- Produktion fördert; [ 92 ] OPN ist bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert , darunter Lungenkrebs , Brustkrebs , Darmkrebs , Magenkrebs , Eierstockkrebs , papilläres Schilddrüsenkarzinom, Melanom und Pleuramesotheliom ; OPN trägt sowohl zur Glomerulonephritis als auch zur tubulointerstitiellen Nephritis bei ; und OPN findet sich in atheromatösen Plaques in Arterien . Daher könnte die Beeinflussung des OPN-Plasmaspiegels bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebsmetastasen, Osteoporose und bestimmten Stressformen hilfreich sein. [ 7 ]

Osteopontin spielt eine Rolle bei der Progression des Pankreaskarzinoms (PDAC) [ 93 ] . Es wird in PDAC in drei Spleißvarianten exprimiert: Osteopontin-a ist in nahezu allen PDAC-Tumoren vorhanden, die Expression von Osteopontin-b korreliert mit dem Überleben und die von Osteopontin-c mit metastasierter Erkrankung. Da PDAC alternativ gespleißte Formen von Osteopontin sezerniert, bietet es Potenzial für eine tumor- und stadienspezifische Therapie. Obwohl die genauen Mechanismen der Osteopontin-Signalübertragung in PDAC noch nicht vollständig geklärt sind, bindet es an CD44 und Integrine und löst dadurch Prozesse wie Tumorprogression und Komplementhemmung aus. Osteopontin fördert zudem die Metastasierung durch die Freisetzung von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Matrix-Metalloproteinasen (MMP), was durch die Reduktion von Osteopontin gehemmt wird. Dieser Prozess wird auch durch Nikotin stimuliert, was als möglicher Mechanismus für das erhöhte Pankreaskarzinomrisiko bei Rauchern gilt. Osteopontin wird als Marker für Pankreaskarzinome untersucht. Es zeigte sich, dass es bei der Unterscheidung zwischen IPMN [80] und resektablem PDAC von Pankreatitis besser geeignet ist als CA19-9. Es werden Anti-Osteopontin-Antikörper entwickelt, darunter hu1A12, der in einer In-vivo-Studie und auch in Kombination mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab die Metastasierung hemmte. Mindestens eine klinische Studie untersucht den Einsatz von Osteopontin als Marker für intratumorale Hypoxie. Dieser Marker ist jedoch noch relativ unerforscht. [ 94 ]

Osteopontin spielt auch eine Rolle bei übermäßiger Narbenbildung, und es wurde ein Gel entwickelt, um seine Wirkung zu hemmen. [ 95 ]

AOM1, ein von Pfizer, Inc. entwickelter monoklonaler Antikörper gegen Osteopontin, der Osteopontin hemmt, zeigte vielversprechende Ergebnisse bei der Verhinderung des Fortschreitens großer metastasierter Tumore in Mausmodellen von NSCLC. [ 96 ] [ 97 ]

Obwohl Opn die Metastasierung fördert und als Krebsbiomarker verwendet werden kann, beschreiben neuere Studien neuartige Schutzfunktionen des Moleküls auf angeborene Immunzellen während der Tumorentwicklung. Insbesondere die Aufrechterhaltung eines Pools von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) mit optimaler Immunfunktion ist entscheidend für die Abwehr von Tumoren. Eine Studie in PNAS beschreibt iOpn als essenzielle molekulare Komponente, die für die Aufrechterhaltung der funktionellen NK-Zellproliferation verantwortlich ist. Das Fehlen von iOPN führt zu einer gestörten NK-Zellzahl und vermehrtem Zelltod nach Stimulation durch das Zytokin IL-15. OPN-defiziente NK-Zellen können die Kontraktionsphase der Immunantwort nicht erfolgreich durchlaufen, was zu einer beeinträchtigten Proliferation langlebiger NK-Zellen und defekten Reaktionen auf Tumorzellen führt. [ 98 ] Darüber hinaus schützen plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) vor Melanomen, und dieser Effekt wird durch Typ-I-Interferone vermittelt. [ 99 ] Eine Studie in JCB zeigte, dass ein spezifisches Fragment (SLAYGLR) des Opn-Proteins pDCs besser für den Schutz vor Melanomentwicklung rüsten kann. Dies wurde durch die Aktivierung einer neuartigen α4-Integrin/IFN-β-Achse erreicht, die MyD88-unabhängig ist und über den PI3K/mTOR/IRF3-Signalweg wirkt. [ 100 ]

Herzinsuffizienz

Osteopontin wird unter normalen Bedingungen nur minimal exprimiert, reichert sich aber bei abnehmender Herzfunktion rasch an. [ 101 ] [ 102 ] Es spielt insbesondere eine zentrale Rolle bei der Remodellierungsreaktion nach einem Myokardinfarkt und ist bei hypertropher Kardiomyopathie (HCM) und dilatativer Kardiomyopathie (DCM) stark erhöht . [ 102 ] Räumliche Transkriptomik- und Einzelzellstudien zeigen die Expression von Osteopontin durch Makrophagen und die Interaktion dieser Zellen mit Myofibroblasten. [ 103 ] In hoher Konzentration stimuliert es eine Vielzahl physiologischer Veränderungen im Myokard , darunter Angiogenese , lokale Zytokinproduktion , Differenzierung von Myofibroblasten , vermehrte Ablagerung von extrazellulärer Matrix und Hypertrophie der Kardiomyozyten . Zusammengenommen verändern diese Prozesse die Herzstruktur, wodurch die normale Herzfunktion beeinträchtigt und das Risiko für Herzinsuffizienz erhöht wird . [ 104 ] [ 105 ]

Parkinson-Krankheit

OPN spielt eine Rolle bei oxidativem und nitrosativem Stress, Apoptose, mitochondrialer Dysfunktion und Exzitotoxizität, die auch an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit beteiligt sind . Die OPN-Konzentrationen im Serum und im Liquor von Parkinson-Patienten wurden untersucht; die Ergebnisse zeigen, dass die OPN-Spiegel in den Körperflüssigkeiten bei Parkinson-Patienten erhöht sind. [ 106 ]

Muskelerkrankungen und -verletzungen

Es mehren sich die Hinweise darauf, dass Osteopontin verschiedene Funktionen bei Skelettmuskelerkrankungen wie der Duchenne-Muskeldystrophie erfüllt . Osteopontin wurde als Bestandteil des Entzündungsmilieus dystrophischer und verletzter Muskeln beschrieben [ 28 , 107 , 108 , 109 ] und erhöht nachweislich die Vernarbung des Zwerchfells bei älteren dystrophischen Mäusen [110]. Eine aktuelle Studie identifizierte Osteopontin als einen Faktor für den Schweregrad der Erkrankung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie [ 111 ] . Diese Studie zeigte , dass eine Mutation im Promotor des Osteopontin-Gens, die bekanntermaßen zu einer verminderten Osteopontin-Expression führt, mit einem früheren Eintritt des Verlusts der Gehfähigkeit und Muskelkraft bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie einhergeht .

Hüftarthrose

Bei Patienten mit idiopathischer Hüftarthrose wurde ein Anstieg des OPN-Plasmaspiegels beobachtet. Darüber hinaus wurde eine Korrelation zwischen dem OPN-Plasmaspiegel und dem Schweregrad der Erkrankung festgestellt. [ 112 ]

Einnistung der befruchteten Eizelle

OPN wird während der Implantation in Endometriumzellen exprimiert. Durch die Progesteronproduktion der Ovarien wird OPN stark hochreguliert, um diesen Prozess zu unterstützen. Das Endometrium muss die Dezidualisierung durchlaufen, einen Prozess, bei dem es sich verändert, um sich auf die Implantation vorzubereiten, die zur Einnistung des Embryos führt. Das Endometrium enthält Stromazellen, die sich differenzieren, um eine optimale Umgebung für die Einnistung des Embryos zu schaffen (Dezidualisierung). OPN ist ein essentielles Protein für die Proliferation und Differenzierung von Stromazellen und bindet zudem an den Rezeptor αvβ3, um die Adhäsion zu fördern. OPN und die Dezidualisierung tragen letztendlich zur erfolgreichen Implantation des frühen Embryos bei. Ein OPN-Gen-Knockout führt zu einer instabilen Einnistung an der mütterlich-fetalen Grenzfläche. [ 113 ] [ 114 ]

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Weiterführende Literatur