Pyruvatkinase , ein Protein mit drei Domänen ( PDB : 1PKN ).

In der Molekularbiologie bezeichnet man als Proteindomäne einen selbststabilisierenden Bereich der Polypeptidkette eines Proteins , der sich unabhängig vom Rest faltet . Jede Domäne bildet eine kompakte, gefaltete dreidimensionale Struktur . Viele Proteine ​​bestehen aus mehreren Domänen, und eine Domäne kann in verschiedenen Proteinen vorkommen. Die molekulare Evolution nutzt Domänen als Bausteine, die in unterschiedlichen Anordnungen neu kombiniert werden können, um Proteine ​​mit verschiedenen Funktionen zu erzeugen. Im Allgemeinen variiert die Länge von Domänen zwischen etwa 50 und 250 Aminosäuren. [ 1 ] Die kürzesten Domänen, wie beispielsweise Zinkfinger , werden durch Metallionen oder Disulfidbrücken stabilisiert . Domänen bilden häufig funktionelle Einheiten, wie etwa die Calcium-bindende EF-Hand-Domäne von Calmodulin . Da sie unabhängig stabil sind, können Domänen durch Gentechnik zwischen verschiedenen Proteinen ausgetauscht werden, um chimäre Proteine ​​zu erzeugen .

Hintergrund

Das Domänenkonzept wurde 1973 von Wetlaufer nach Röntgenkristallographie-Untersuchungen von Hühnerlysozym [2] und Papain [3] sowie nach Untersuchungen mittels limitierter Proteolyse von Immunglobulinen [4, 5] erstmals vorgeschlagen . Wetlaufer definierte Domänen als stabile Einheiten der Proteinstruktur , die sich autonom falten können . In der Vergangenheit wurden Domänen als Einheiten von Folgendem beschrieben :

Jede Definition ist gültig und es kommt häufig zu Überschneidungen. Das heißt, eine kompakte Strukturdomäne, die in verschiedenen Proteinen vorkommt, faltet sich wahrscheinlich unabhängig innerhalb ihrer strukturellen Umgebung. In der Natur vereinen sich oft mehrere Domänen zu multidomänen und multifunktionalen Proteinen mit vielfältigen Möglichkeiten. [ 9 ] In einem multidomänen Protein kann jede Domäne ihre Funktion unabhängig oder im Zusammenspiel mit ihren Nachbardomänen erfüllen. Domänen können entweder als Module für den Aufbau großer Strukturen wie Viruspartikel oder Muskelfasern dienen oder spezifische katalytische oder Bindungsstellen bereitstellen, wie sie in Enzymen oder regulatorischen Proteinen vorkommen.

Beispiel: Pyruvatkinase

Ein geeignetes Beispiel ist die Pyruvatkinase (siehe erste Abbildung), ein glykolytisches Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Regulation des Flusses von Fructose-1,6-bisphosphat zu Pyruvat spielt. Sie enthält eine β-Nukleotid-Bindungsdomäne (blau), eine α/β-Substrat-Bindungsdomäne (grau) und eine α/β-Regulationsdomäne (olivgrün) [ 10 ] , die durch mehrere Polypeptid-Linker verbunden sind [ 11 ] . Jede Domäne dieses Proteins kommt in verschiedenen Proteinfamilien vor [ 12 ] .

Die zentrale α/β-Fass-Substratbindungsdomäne ist eine der häufigsten Enzymfaltungen . Sie findet sich in vielen verschiedenen Enzymfamilien, die völlig unterschiedliche Reaktionen katalysieren. [ 13 ] Das α/β-Fass wird üblicherweise als TIM-Fass bezeichnet , benannt nach der Triosephosphatisomerase, deren Struktur als erste aufgeklärt wurde. [ 14 ] Es ist derzeit in 26 homologen Familien in der CATH-Domänendatenbank klassifiziert. [ 15 ] Das TIM-Fass besteht aus einer Sequenz von β-α-β-Motiven, die durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen dem ersten und letzten Strang geschlossen werden und so ein achtsträngiges Fass bilden. Der evolutionäre Ursprung dieser Domäne ist Gegenstand von Diskussionen. Eine Studie legt nahe, dass sich ein einzelnes Vorläuferenzym in mehrere Familien aufgespalten haben könnte, [ 16 ] während eine andere Studie die Entwicklung einer stabilen TIM-Fass-Struktur durch konvergente Evolution postuliert. [ 17 ]

Das TIM-Fass der Pyruvatkinase ist diskontinuierlich, d. h., es werden mehrere Segmente des Polypeptids benötigt, um die Domäne zu bilden. Dies ist wahrscheinlich auf die Insertion einer Domäne in eine andere im Laufe der Proteinevolution zurückzuführen. Bekannte Strukturen zeigen, dass etwa ein Viertel der Strukturdomänen diskontinuierlich sind. [ 18 ] [ 19 ] Die eingefügte regulatorische β-Fass-Domäne ist hingegen kontinuierlich und besteht aus einem einzigen Polypeptidabschnitt.

Einheiten der Proteinstruktur

Die Primärstruktur (Aminosäurekette) eines Proteins kodiert letztendlich seine einzigartige, gefaltete dreidimensionale (3D) Konformation. [ 20 ] Der wichtigste Faktor für die Faltung eines Proteins in die 3D-Struktur ist die Verteilung polarer und unpolarer Seitenketten. [ 21 ] Die Faltung wird durch das Einlagern hydrophober Seitenketten in das Innere des Moleküls angetrieben, um den Kontakt mit der wässrigen Umgebung zu vermeiden. Proteine ​​besitzen im Allgemeinen einen Kern aus hydrophoben Resten, der von einer Hülle aus hydrophilen Resten umgeben ist. Da die Peptidbindungen selbst polar sind, werden sie in der hydrophoben Umgebung durch Wasserstoffbrückenbindungen untereinander neutralisiert. Dadurch entstehen Bereiche des Polypeptids, die regelmäßige 3D-Strukturmuster, die sogenannte Sekundärstruktur , bilden . Es gibt zwei Haupttypen von Sekundärstrukturen: α-Helices und β-Faltblätter .

Bestimmte einfache Kombinationen von Sekundärstrukturelementen treten häufig in Proteinstrukturen auf und werden als Supersekundärstrukturen oder Motive bezeichnet . Beispielsweise besteht das β-Haarnadelmotiv aus zwei benachbarten antiparallelen β-Strängen, die durch eine kleine Schleife verbunden sind. Es ist in den meisten antiparallelen β-Strukturen sowohl als isoliertes Band als auch als Bestandteil komplexerer β-Faltblätter vorhanden. Eine weitere häufige Supersekundärstruktur ist das β-α-β-Motiv, das oft zur Verbindung zweier paralleler β-Stränge dient. Die zentrale α-Helix verbindet die C-Termini des ersten Strangs mit den N-Termini des zweiten Strangs, indem sie ihre Seitenketten an das β-Faltblatt anlegt und so die hydrophoben Reste der β-Stränge von der Oberfläche abschirmt.

Die kovalente Verknüpfung zweier Domänen bietet einen funktionellen und strukturellen Vorteil, da sie im Vergleich zu nicht-kovalent verknüpften Strukturen eine erhöhte Stabilität aufweist. [ 22 ] Weitere Vorteile sind der Schutz von Zwischenprodukten in den enzymatischen Spalten zwischen den Domänen, die in wässrigen Umgebungen andernfalls instabil sein könnten, sowie ein festes stöchiometrisches Verhältnis der für eine Reaktionsfolge notwendigen enzymatischen Aktivität. [ 23 ]

Die strukturelle Ausrichtung ist ein wichtiges Instrument zur Bestimmung von Domänen.

Tertiärstruktur

Mehrere Motive lagern sich zu kompakten, lokalen, semi-unabhängigen Einheiten zusammen, den sogenannten Domänen. [ 6 ] Die gesamte dreidimensionale Struktur der Polypeptidkette wird als Tertiärstruktur des Proteins bezeichnet . Domänen sind die Grundeinheiten der Tertiärstruktur. Jede Domäne enthält einen hydrophoben Kern, der aus Sekundärstruktureinheiten aufgebaut ist, die durch Schleifenregionen verbunden sind. Die Packung des Polypeptids ist im Inneren der Domäne in der Regel deutlich dichter als an deren Außenseite, wodurch ein fester Kern und eine fluide Oberfläche entstehen. [ 24 ] Kernreste sind innerhalb einer Proteinfamilie oft konserviert , während die Reste in Schleifen weniger konserviert sind, es sei denn, sie sind an der Proteinfunktion beteiligt. Die Proteintertiärstruktur lässt sich anhand des Sekundärstrukturanteils der Domäne in vier Hauptklassen einteilen. [ 25 ]

  • All-α-Domänen besitzen einen Domänenkern, der ausschließlich aus α-Helices aufgebaut ist. Diese Klasse wird von kleinen Faltungen dominiert, von denen viele ein einfaches Bündel mit vertikal verlaufenden Helices bilden.
  • All-β-Domänen besitzen einen Kern aus antiparallelen β-Faltblättern, üblicherweise zwei gegeneinander gepackten Faltblättern. In der Anordnung der Stränge lassen sich verschiedene Muster erkennen, die häufig zur Identifizierung wiederkehrender Motive führen, beispielsweise des griechischen Schlüsselmotivs. [ 26 ]
  • α+β-Domänen sind eine Mischung aus reinen α- und reinen β-Motiven. Die Klassifizierung von Proteinen in diese Klasse ist aufgrund von Überlappungen mit den anderen drei Klassen schwierig und wird daher in der CATH- Domänendatenbank nicht verwendet. [ 15 ]
  • α/β-Domänen bestehen aus einer Kombination von β-α-β-Motiven, die überwiegend ein paralleles β-Faltblatt bilden, das von amphipathischen α-Helices umgeben ist. Die Sekundärstrukturen sind in Schichten oder Fässern angeordnet.

Größenbeschränkungen

Domänen unterliegen Größenbeschränkungen. [ 27 ] Die Größe einzelner Strukturdomänen variiert von 36 Aminosäuren in E-Selektin bis zu 692 Aminosäuren in Lipoxygenase-1, [ 18 ] wobei die Mehrheit (90 %) weniger als 200 Aminosäuren aufweist [ 28 ] , mit einem Durchschnitt von etwa 100 Aminosäuren. [ 29 ] Sehr kurze Domänen mit weniger als 40 Aminosäuren werden häufig durch Metallionen oder Disulfidbrücken stabilisiert. Größere Domänen mit mehr als 300 Aminosäuren bestehen wahrscheinlich aus mehreren hydrophoben Kernen. [ 30 ]

Quartärstruktur

Viele Proteine ​​besitzen eine Quartärstruktur , die aus mehreren Polypeptidketten besteht, die sich zu einem oligomeren Molekül zusammenlagern. Jede Polypeptidkette eines solchen Proteins wird als Untereinheit bezeichnet. Hämoglobin beispielsweise besteht aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten. Jede der vier Ketten weist eine reine α-Globin-Faltung mit einer Häm-Tasche auf.

Domaintausch

Domänentausch ist ein Mechanismus zur Bildung oligomerer Komplexe. [ 31 ] Beim Domänentausch wird ein sekundäres oder tertiäres Element eines monomeren Proteins durch dasselbe Element eines anderen Proteins ersetzt. Der Domänentausch kann von sekundären Strukturelementen bis hin zu ganzen Strukturdomänen reichen. Er stellt auch ein evolutionäres Modell für die funktionelle Anpassung durch Oligomerisierung dar, z. B. bei oligomeren Enzymen, deren aktives Zentrum an den Untereinheitengrenzen liegt. [ 32 ]

Domänen als evolutionäre Module

Die Natur ist eher Tüftlerin als Erfinderin [ 33 ]; neue Sequenzen werden aus bereits existierenden Sequenzen adaptiert, anstatt erfunden zu werden. Domänen sind das gemeinsame Baustein, den die Natur zur Generierung neuer Sequenzen verwendet; sie können als genetisch mobile Einheiten, sogenannte Module, betrachtet werden. Oft liegen die C- und N-Termini von Domänen räumlich nahe beieinander, wodurch sie sich im Laufe der Evolution leicht in bestehende Strukturen einfügen lassen. Viele Domänenfamilien finden sich in allen drei Lebensformen: Archaeen , Bakterien und Eukaryoten [ 34 ] . Proteinmodule sind eine Untergruppe der Proteindomänen und zeichnen sich durch eine besonders vielseitige Struktur aus. Beispiele hierfür sind extrazelluläre Proteine, die mit Blutgerinnung, Fibrinolyse, Komplement, der extrazellulären Matrix, Zelladhäsionsmolekülen und Zytokinrezeptoren assoziiert sind [ 35 ] . Vier konkrete Beispiele für weit verbreitete Proteinmodule sind die Domänen SH2 , Immunglobulin , Fibronektin Typ 3 und Kringle . [ 36 ]

Die molekulare Evolution führt zur Entstehung von Familien verwandter Proteine ​​mit ähnlicher Sequenz und Struktur. Allerdings können Sequenzähnlichkeiten zwischen Proteinen mit identischer Struktur extrem gering sein. Proteinstrukturen können sich ähneln, weil sie von einem gemeinsamen Vorfahren abstammen. Alternativ können bestimmte Faltungen bevorzugt sein, da sie stabile Anordnungen von Sekundärstrukturen darstellen, und manche Proteine ​​konvergieren im Laufe der Evolution zu diesen Faltungen. Derzeit sind über 200.000 experimentell bestimmte 3D-Proteinstrukturen in der Proteindatenbank (PDB) hinterlegt. [ 37 ] Diese Datenbank enthält jedoch viele identische oder sehr ähnliche Strukturen. Um die evolutionären Beziehungen aller Proteine ​​zu verstehen, sollten sie Strukturfamilien zugeordnet werden. Strukturvergleiche lassen sich am besten auf Domänenebene durchführen. Aus diesem Grund wurden zahlreiche Algorithmen entwickelt, um Domänen in Proteinen mit bekannter 3D-Struktur automatisch zuzuordnen (siehe § Domänendefinition anhand von Strukturkoordinaten ).

Die CATH-Domänendatenbank klassifiziert Domänen in etwa 800 Faltungsfamilien; zehn dieser Faltungen sind besonders häufig und werden als „Superfaltungen“ bezeichnet. Superfaltungen sind Faltungen, für die mindestens drei Strukturen ohne signifikante Sequenzähnlichkeit existieren. [ 38 ] Die am häufigsten vorkommende ist die α/β-Fass-Superfaltung, wie bereits beschrieben.

Multidomänenproteine

Die Mehrheit der Proteine ​​– zwei Drittel in einzelligen Organismen und über 80 % in Metazoen – sind Multidomänenproteine. [ 39 ] Andere Studien kamen jedoch zu dem Schluss, dass 40 % der prokaryotischen Proteine ​​aus mehreren Domänen bestehen, während Eukaryoten etwa 65 % Multidomänenproteine ​​aufweisen. [ 40 ]

Viele Domänen eukaryotischer Multidomänenproteine ​​finden sich als unabhängige Proteine ​​in Prokaryoten [ 41 ] , was darauf hindeutet, dass Domänen in Multidomänenproteinen ursprünglich als unabhängige Proteine ​​existierten. Beispielsweise besitzen Wirbeltiere ein Multienzym-Polypeptid, das die Domänen GAR-Synthetase , AIR-Synthetase und GAR-Transformylase enthält (GARs-AIRs-GARt; GAR: Glycinamid-Ribonukleotid-Synthetase/Transferase; AIR: Aminoimidazol-Ribonukleotid-Synthetase). Bei Insekten liegt das Polypeptid als GARs-(AIRs)₂-GARt vor, in Hefe wird GARs-AIRs separat von GARt kodiert, und in Bakterien wird jede Domäne separat kodiert [ 42 ] .

(Scrollbares Bild) Das Attractin-ähnliche Protein 1 (ATRNL1) ist ein Multidomänenprotein, das in Tieren, einschließlich des Menschen, vorkommt. [ 43 ] [ 44 ] Jede Einheit ist eine Domäne, z. B. die EGF- oder Kelch-Domänen .

Herkunft

Multidomänenproteine ​​sind wahrscheinlich im Laufe der Evolution durch Selektionsdruck entstanden, um neue Funktionen zu entwickeln. Verschiedene Proteine ​​haben sich durch unterschiedliche Kombinationen und Assoziationen von Domänen von gemeinsamen Vorfahren abgespalten. Modulare Einheiten bewegen sich häufig innerhalb und zwischen biologischen Systemen durch Mechanismen der genetischen Neukombination.

  • Transposition mobiler Elemente einschließlich horizontaler Transfers (zwischen Arten); [ 45 ]
  • grobe Umlagerungen wie Inversionen, Translokationen, Deletionen und Duplikationen;
  • homologe Rekombination ;
  • Abrutschen der DNA-Polymerase während der Replikation.

Organisationsarten

Einfügungen ähnlicher PH-Domänenmodule (maroon) in zwei verschiedene Proteine.

Die einfachste in Proteinen vorkommende Multidomänenorganisation ist die einer einzelnen, tandemartig wiederholten Domäne. [ 46 ] Die Domänen können miteinander interagieren ( Domänen-Domänen-Interaktion ) oder isoliert bleiben, wie Perlen an einer Schnur. Das riesige Muskelprotein Titin mit 30.000 Aminosäureresten besteht aus etwa 120 Fibronectin-III- und Ig-Domänen. [ 47 ] Bei den Serinproteasen führte eine Genduplikation zur Bildung eines Enzyms mit zwei β-Fass-Domänen. [ 48 ] Die Wiederholungen haben sich so stark auseinanderentwickelt, dass keine offensichtliche Sequenzähnlichkeit zwischen ihnen besteht. Das aktive Zentrum befindet sich in einer Spalte zwischen den beiden β-Fass-Domänen, wobei funktionell wichtige Aminosäurereste von jeder Domäne beigesteuert werden. Genetisch veränderte Mutanten der Chymotrypsin- Serinprotease zeigten eine gewisse Proteaseaktivität, obwohl ihre Aminosäurereste im aktiven Zentrum fehlten. Daher wird angenommen, dass die Duplikation die Aktivität des Enzyms erhöht hat. [ 48 ]

Module weisen häufig unterschiedliche Konnektivitätsverhältnisse auf, wie beispielsweise bei Kinesinen und ABC-Transportern . Die Kinesin-Motordomäne kann sich an jedem Ende einer Polypeptidkette befinden, die eine Coiled-Coil-Region und eine Frachtdomäne umfasst. [ 49 ] ABC-Transporter bestehen aus bis zu vier Domänen, die sich aus zwei unabhängigen Modulen zusammensetzen: einer ATP-bindenden Kassette und einem integralen Membranmodul, die in verschiedenen Kombinationen angeordnet sein können.

Domänen rekombinieren nicht nur, sondern es gibt auch zahlreiche Beispiele für die Insertion einer Domäne in eine andere. Sequenz- oder Strukturähnlichkeiten zu anderen Domänen belegen, dass Homologe von eingefügten und ursprünglichen Domänen unabhängig voneinander existieren können. Ein Beispiel hierfür sind die „Finger“, die in die „Handflächen“-Domäne der Polymerasen der Pol-I-Familie inseriert wurden. [ 50 ] Da eine Domäne in eine andere inseriert werden kann, sollte in einem Multidomänenprotein stets mindestens eine zusammenhängende Domäne vorhanden sein. Dies ist der Hauptunterschied zwischen den Definitionen von Strukturdomänen und evolutionären/funktionellen Domänen. Eine evolutionäre Domäne ist auf ein oder zwei Verbindungen zwischen Domänen beschränkt, während Strukturdomänen innerhalb des Kriteriums des Vorhandenseins eines gemeinsamen Kerns unbegrenzt viele Verbindungen aufweisen können. Mehrere Strukturdomänen können einer evolutionären Domäne zugeordnet werden.

Eine Superdomäne besteht aus zwei oder mehr konservierten Domänen nominell unabhängigen Ursprungs, die später als eine einzige Struktur-/Funktionseinheit vererbt wurden. [ 51 ] Diese kombinierte Superdomäne kann in verschiedenen Proteinen vorkommen, die nicht allein durch Genduplikation miteinander verwandt sind. Ein Beispiel für eine Superdomäne ist das Protein-Tyrosin-Phosphatase - C2-Domänenpaar in PTEN , Tensin , Auxilin und dem Membranprotein TPTE2. Diese Superdomäne findet sich in Proteinen von Tieren, Pflanzen und Pilzen. Ein wesentliches Merkmal der PTP-C2-Superdomäne ist die Konservierung von Aminosäureresten an der Domänengrenze.

Domänen sind autonome Faltungseinheiten

Faltbar

Proteinfaltung – das ungelöste Problem : Seit Anfinsens  bahnbrechender Arbeit in den frühen 1960er Jahren [ 20 ] ist das vollständige Verständnis des Mechanismus, durch den sich ein Polypeptid schnell in seine stabile native Konformation faltet, weiterhin eine Herausforderung. Zahlreiche experimentelle Faltungsstudien haben wesentlich zu unserem Verständnis beigetragen, doch die Prinzipien der Proteinfaltung basieren nach wie vor auf den Erkenntnissen der allerersten Faltungsstudien. Anfinsen zeigte, dass der native Zustand eines Proteins thermodynamisch stabil ist; die Konformation befindet sich in einem globalen Minimum ihrer freien Energie.

Die Proteinfaltung ist eine gezielte Suche im Konformationsraum, die es dem Protein ermöglicht, sich in einem biologisch sinnvollen Zeitrahmen zu falten. Das Levinthal-Paradoxon besagt, dass der gesamte Prozess Milliarden von Jahren dauern würde, wenn ein Protein mittlerer Größe alle möglichen Konformationen durchlaufen würde, bevor es diejenige mit der niedrigsten Energie findet. [ 52 ] Proteine ​​falten sich typischerweise innerhalb von 0,1 bis 1000 Sekunden. Daher muss der Proteinfaltungsprozess über einen spezifischen Faltungsweg gelenkt werden. Die Kräfte, die diese Suche steuern, sind wahrscheinlich eine Kombination aus lokalen und globalen Einflüssen, deren Auswirkungen in verschiedenen Phasen der Reaktion spürbar sind. [ 53 ]

Fortschritte in experimentellen und theoretischen Studien haben gezeigt , dass die Proteinfaltung anhand von Energielandschaften betrachtet werden kann [ 54 , 55 ]. Die Faltungskinetik wird dabei als fortschreitende Organisation eines Ensembles partiell gefalteter Strukturen verstanden, die ein Protein auf seinem Weg zur gefalteten Struktur durchläuft. Dies wurde anhand eines Faltungstrichters beschrieben , in dem ein ungefaltetes Protein über eine große Anzahl an Konformationszuständen verfügt, während für das gefaltete Protein deutlich weniger Zustände zur Verfügung stehen. Ein solcher Trichter impliziert, dass bei der Proteinfaltung mit zunehmender Tertiärstrukturbildung Energie und Entropie abnehmen. Die lokale Rauheit des Trichters spiegelt kinetische Fallen wider, die der Ansammlung fehlgefalteter Zwischenprodukte entsprechen. Eine Faltungskette strebt durch zunehmende Kompaktheit nach niedrigeren freien Energien innerhalb der Kette. Die Konformationsmöglichkeiten der Kette verengen sich zunehmend hin zu einer einzigen nativen Struktur.

Vorteil von Domänen bei der Proteinfaltung

Die Organisation großer Proteine ​​durch Strukturdomänen bietet einen Vorteil für die Proteinfaltung, da jede Domäne individuell falten kann. Dies beschleunigt den Faltungsprozess und reduziert potenziell zahlreiche Wechselwirkungen zwischen Aminosäureresten. Angesichts der beobachteten zufälligen Verteilung hydrophober Reste in Proteinen [ 56 ] scheint die Domänenbildung die optimale Lösung für große Proteine ​​zu sein, um ihre hydrophoben Reste zu verbergen und gleichzeitig die hydrophilen Reste an der Oberfläche zu halten. [ 57 ] [ 58 ]

Die Rolle von Wechselwirkungen zwischen Domänen bei der Proteinfaltung und der Energetik der Stabilisierung der nativen Struktur ist jedoch wahrscheinlich für jedes Protein unterschiedlich. Beim T4-Lysozym ist der Einfluss einer Domäne auf die andere so stark, dass das gesamte Molekül resistent gegen proteolytische Spaltung ist. In diesem Fall ist die Faltung ein sequenzieller Prozess, bei dem die C-terminale Domäne in einem frühen Schritt unabhängig falten muss und die andere Domäne die Anwesenheit der gefalteten C-terminalen Domäne für die Faltung und Stabilisierung benötigt. [ 59 ]

Es wurde festgestellt, dass die Faltung einer isolierten Domäne mit der gleichen oder sogar einer höheren Geschwindigkeit als die der integrierten Domäne erfolgen kann [ 60 ] . Dies deutet darauf hin, dass während der Faltung ungünstige Wechselwirkungen mit dem restlichen Protein auftreten können. Mehrere Argumente sprechen dafür, dass der langsamste Schritt bei der Faltung großer Proteine ​​die Paarung der gefalteten Domänen ist [ 30 ] . Dies liegt entweder daran, dass die Domänen nicht vollständig korrekt gefaltet sind oder dass die für ihre Interaktion erforderlichen kleinen Anpassungen energetisch ungünstig sind [ 61 ] , wie beispielsweise die Entfernung von Wasser von der Domänengrenzfläche.

Domänen und Proteinflexibilität

Die Dynamik von Proteindomänen spielt eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl molekularer Erkennungs- und Signalprozesse. Proteindomänen, die durch intrinsisch ungeordnete, flexible Linkerdomänen verbunden sind, induzieren über ihre Dynamik eine allosterie über größere Distanzen . Die resultierenden dynamischen Modi lassen sich im Allgemeinen nicht aus statischen Strukturen des gesamten Proteins oder einzelner Domänen vorhersagen.

Domänendefinition aus Strukturkoordinaten

Die Bedeutung von Domänen als strukturelle Bausteine ​​und Elemente der Evolution hat zur Entwicklung zahlreicher automatisierter Methoden für deren Identifizierung und Klassifizierung in Proteinen mit bekannter Struktur geführt. Automatische Verfahren zur zuverlässigen Domänenzuordnung sind für die Erstellung von Domänendatenbanken unerlässlich, insbesondere angesichts der zunehmenden Anzahl bekannter Proteinstrukturen. Obwohl die Grenzen einer Domäne visuell bestimmt werden können, ist die Entwicklung einer automatisierten Methode nicht trivial. Probleme treten auf, wenn Domänen diskontinuierlich oder stark assoziiert sind. [ 62 ] Da es keine Standarddefinition für Domänen gibt, variieren Domänenzuordnungen enorm, wobei jeder Forscher eigene Kriterien anwendet. [ 63 ]

Eine Strukturdomäne ist eine kompakte, globuläre Substruktur mit mehr internen Wechselwirkungen als mit dem Rest des Proteins. [ 64 ] Daher lässt sich eine Strukturdomäne anhand zweier visueller Merkmale bestimmen: ihrer Kompaktheit und ihres Isolationsgrades. [ 65 ] Messungen der lokalen Kompaktheit von Proteinen wurden in vielen frühen Methoden zur Domänenzuordnung [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] sowie in einigen neueren Methoden verwendet. [ 28 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]

Methoden

Einer der ersten Algorithmen [ 66 ] verwendete eine Cα-Cα-Distanzkarte zusammen mit einem hierarchischen Clustering- Verfahren, das Proteine ​​in mehrere kleine Segmente von jeweils 10 Aminosäuren unterteilte. Die Segmente wurden zunächst nacheinander anhand ihrer Abstände gruppiert; Segmente mit den kürzesten Abständen wurden anschließend als einzelne Segmente betrachtet. Das schrittweise Clustering umfasste schließlich das gesamte Protein. Go [ 69 ] nutzte ebenfalls die Tatsache, dass die Abstände zwischen Domänen üblicherweise größer sind als die innerhalb von Domänen; alle möglichen Cα-Cα-Abstände wurden als Diagonaldiagramme dargestellt, in denen sich deutliche Muster für Helices, gestreckte Stränge und Kombinationen von Sekundärstrukturen zeigten.

Die Methode von Sowdhamini und Blundell gruppiert Sekundärstrukturen in einem Protein anhand ihrer Cα-Cα-Abstände und identifiziert Domänen aus dem Muster in ihren Dendrogrammen . [ 62 ] Da das Verfahren das Protein nicht als kontinuierliche Aminosäurekette betrachtet, treten keine Probleme bei der Behandlung diskontinuierlicher Domänen auf. Spezifische Knoten in diesen Dendrogrammen werden als Tertiärstrukturcluster des Proteins identifiziert; diese umfassen sowohl übergeordnete Sekundärstrukturen als auch Domänen. Der DOMAK-Algorithmus wird zur Erstellung der 3Dee-Domänendatenbank verwendet. [ 71 ] Er berechnet einen „Split-Wert“ aus der Anzahl jedes Kontakttyps, wenn das Protein beliebig in zwei Teile geteilt wird. Dieser Split-Wert ist groß, wenn sich die beiden Strukturteile deutlich unterscheiden.

Die Methode von Wodak und Janin [ 74 ] basierte auf der Berechnung der Grenzflächen zwischen zwei Kettensegmenten, die wiederholt an verschiedenen Aminosäureresten gespalten wurden. Die Grenzflächen wurden durch Vergleich der Oberflächen der gespaltenen Segmente mit der Oberfläche der nativen Struktur berechnet. Potenzielle Domänengrenzen lassen sich an Stellen mit minimaler Grenzfläche identifizieren. Andere Methoden nutzten Maße der Lösungsmittelzugänglichkeit zur Berechnung der Kompaktheit. [ 28 ] [ 75 ] [ 76 ]

Der PUU-Algorithmus [ 19 ] verwendet ein harmonisches Modell zur Approximation der Dynamik zwischen Domänen. Das zugrunde liegende physikalische Konzept besteht darin, dass innerhalb jeder Domäne viele starre Wechselwirkungen und zwischen den Domänen lose Wechselwirkungen auftreten. Dieser Algorithmus wird zur Definition von Domänen in der FSSP- Domänendatenbank verwendet. [ 70 ]

Swindells (1995) entwickelte die Methode DETECTIVE zur Identifizierung von Domänen in Proteinstrukturen, basierend auf der Annahme, dass Domänen ein hydrophobes Inneres besitzen. Es zeigte sich, dass Defizite auftreten, wenn hydrophobe Kerne verschiedener Domänen sich durch die Grenzfläche erstrecken.

RigidFinder ist eine neuartige Methode zur Identifizierung starrer Proteinblöcke (Domänen und Schleifen) aus zwei verschiedenen Konformationen. Starre Blöcke sind definiert als Blöcke, in denen alle Abstände zwischen den Aminosäureresten über die Konformationen hinweg erhalten bleiben.

Die von Pandurangan und Topf entwickelte Methode RIBFIND identifiziert starre Körper in Proteinstrukturen durch räumliche Clusteranalyse sekundärer Strukturelemente in Proteinen. [ 77 ] Die RIBFIND-starren Körper wurden verwendet, um Proteinstrukturen flexibel in Dichtekarten der Kryo-Elektronenmikroskopie einzupassen. [ 78 ]

Eine allgemeine Methode zur Identifizierung dynamischer Domänen – also Proteinregionen, die sich bei Strukturfluktuationen annähernd wie starre Einheiten verhalten – wurde von Potestio et al. [ 79 ] eingeführt und unter anderem auch verwendet, um die Konsistenz der dynamikbasierten Domänenunterteilungen mit standardmäßigen strukturbasierten Unterteilungen zu vergleichen. Die Methode, PiSQRD genannt , ist als Webserver öffentlich zugänglich [ 80 ] . Dieser ermöglicht es Nutzern, Einzelketten- oder Multimerproteine ​​optimal in quasi-starre Domänen zu unterteilen [ 79 , 80 ] , basierend auf den kollektiven Fluktuationsmoden des Systems. Standardmäßig werden diese mithilfe eines elastischen Netzwerkmodells berechnet [ 81 ] ; alternativ können vorab berechnete essentielle dynamische Räume vom Nutzer hochgeladen werden.

Beispieldomänen

Domänen unbekannter Funktion

Ein Großteil der Domänen hat eine unbekannte Funktion. Eine  Domäne unbekannter Funktion  (DUF) ist eine Proteindomäne, deren Funktion nicht charakterisiert ist. Diese Domänenfamilien wurden in der  Pfam-Datenbank unter dem Präfix DUF gefolgt von einer Nummer zusammengefasst, beispielsweise DUF2992 und DUF1220. Die Pfam-Datenbank enthält mittlerweile über 3.000 DUF-Familien, die mehr als 20 % der bekannten Familien repräsentieren. [ 83 ] Überraschenderweise ist der Anteil der DUFs in Pfam von 20 % (2010) auf 22 % (2019) gestiegen, hauptsächlich aufgrund der zunehmenden Anzahl neuer Genomsequenzen . Pfam Release 32.0 (2019) enthielt 3.961 DUFs. [ 84 ]

Siehe auch

Referenzen

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Wichtige Dokumente

Strukturelle Domänendatenbanken

Sequenzdomänendatenbanken

Datenbanken für funktionale Domänen

  • dcGO Eine umfassende Datenbank domänenzentrierter Ontologien zu Funktionen, Phänotypen und Krankheiten.