Allgemeine Struktur eines Amids (speziell eines Carboxamids)
Formamid , das einfachste Amid
Asparagin ( zwitterionische Form), eine Aminosäure mit einer Seitenkette (hervorgehoben), die eine Amidgruppe enthält.

In der organischen Chemie ist ein Amid [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ], auch bekannt als organisches Amid oder Carboxamid , eine Verbindung mit der allgemeinen Formel R−C(=O)−NR′R″ , wobei R, R′ und R″ beliebige Gruppen, typischerweise Organylgruppen oder Wasserstoffatome , darstellen . [ 4 ] [ 5 ] Die Amid-Funktionsgruppe spielt eine wichtige Rolle in der Chemie des Lebens, wo sie als Peptidbindung Aminosäuren zu Proteinen verknüpft .

Amide können als Derivat einer Carbonsäure ( R−C(=O)−OH ) betrachtet werden, bei der die Hydroxylgruppe ( −OH ) durch eine Aminogruppe ( −NR′R″ ) ersetzt ist; oder, äquivalent dazu, als eine Acyl- (Alkanoyl-)Gruppe ( R−C(=O)− ), die mit einer Aminogruppe verbunden ist.

Gängige Amide sind Formamid ( H−C(=O)−NH 2 ), Acetamid ( H 3 C−C(=O)−NH 2 ), Benzamid ( C 6 H 5 −C(=O)−NH 2 ) und Dimethylformamid ( H−C(=O)−N(−CH 3 ) 2 ).

Amide werden je nach Anzahl der an das Stickstoffatom gebundenen Acylgruppen als primäre , sekundäre und tertiäre Amide klassifiziert. [ 5 ] [ 6 ]

Nomenklatur

Der Kern −C(=O)−(N) von Amiden wird als Amidgruppe (genauer: Carboxamidgruppe ) bezeichnet .

In der üblichen Nomenklatur wird der Begriff „Amid“ an den Stammnamen der Stammsäure angehängt. Beispielsweise heißt das von Essigsäure abgeleitete Amid Acetamid ( CH₃CONH₂ ). Die IUPAC empfiehlt Ethanamid , aber diese und verwandte formale Bezeichnungen sind selten anzutreffen. Wenn das Amid von einem primären oder sekundären Amin abgeleitet ist, werden die Substituenten am Stickstoffatom im Namen zuerst genannt. So heißt das aus Dimethylamin und Essigsäure gebildete Amid N , N - Dimethylacetamid (CH₃CONMe₂ , wobei Me = CH₃ ) . Üblicherweise wird auch diese Bezeichnung zu Dimethylacetamid vereinfacht . Cyclische Amide werden Lactame genannt ; sie sind notwendigerweise sekundäre oder tertiäre Amide. [ 5 ] [ 7 ]

Anwendungen

Amide sind in Natur und Technik allgegenwärtig. Proteine ​​und wichtige Kunststoffe wie Nylon , Aramid , Twaron und Kevlar sind Polymere , deren Einheiten durch Amidgruppen ( Polyamide ) verbunden sind; diese Bindungen bilden sich leicht, verleihen Strukturstabilität und sind hydrolysebeständig . Zu den Amiden gehören viele weitere wichtige biologische Verbindungen sowie zahlreiche Arzneimittel wie Paracetamol , Penicillin und LSD . [ 8 ] Niedermolekulare Amide wie Dimethylformamid sind gängige Lösungsmittel.

Struktur und Bindung

Struktur des wasserstoffverbrückten Acetamid- Dimers aus der Röntgenkristallographie . Ausgewählte Abstände: CO: 1,243 Å, CN: 1,325 Å, N–O: 2,925 Å. Farbcode: rot = O, blau = N, grau = C, weiß = H. [ 9 ]

Das freie Elektronenpaar des Stickstoffatoms ist in die Carbonylgruppe delokalisiert und bildet so eine partielle Doppelbindung zwischen Stickstoff und Kohlenstoff. Tatsächlich sind die Molekülorbitale der O-, C- und N-Atome mit delokalisierten Elektronen besetzt , wodurch ein konjugiertes System entsteht . Folglich ist die Dreibindung des Stickstoffs in Amiden nicht pyramidal (wie in Aminen ), sondern planar. Diese planare Anordnung verhindert Rotationen um die N-Bindung und hat somit wichtige Konsequenzen für die mechanischen Eigenschaften des Materials sowie für die Konfigurationseigenschaften von Makromolekülen, die aus solchen Bindungen aufgebaut sind. Die fehlende Rotationsfähigkeit unterscheidet Amidgruppen von Estergruppen , die Rotationen ermöglichen, und führt zu einem flexibleren Material.

Der CC(O)NR₂ - Kern von Amiden ist planar. Der C=O-Abstand ist um fast 10 % kürzer als der CN-Abstand. Die Struktur eines Amids kann auch als Resonanz zwischen zwei alternativen Strukturen beschrieben werden: neutral (A) und zwitterionisch (B).

Es wird geschätzt, dass Struktur A bei Acetamid einen Anteil von 62 % an der Gesamtstruktur hat, während Struktur B einen Anteil von 28 % beiträgt (die Summe dieser Werte beträgt nicht 100 %, da weitere, weniger wichtige Resonanzformen existieren, die oben nicht dargestellt sind). [ 10 ] Im stark gespannten Chinuclidon ist die Resonanz weitgehend unterdrückt .

In ihren IR-Spektren weisen Amide eine mäßig intensive νCO - Bande bei etwa 1650 cm⁻¹ auf . Die Energie dieser Bande liegt etwa 60 cm⁻¹ niedriger als die der νCO -Bande von Estern und Ketonen. Dieser Unterschied spiegelt den Beitrag der zwitterionischen Resonanzstruktur wider.

Grundheit

Im Vergleich zu Aminen sind Amide sehr schwache Basen . Während die konjugierte Säure eines Amins einen pK <sub> a</sub> -Wert von etwa 9,5 aufweist, liegt der pK<sub> a </sub>-Wert der konjugierten Säure eines Amids bei etwa −0,5. Daher sind die Säure-Base- Eigenschaften von Amiden im Vergleich zu Aminen in Wasser nicht so ausgeprägt . Diese relative Basizitätsschwäche lässt sich durch den Elektronenzug der Carbonylgruppe vom Amin erklären. Andererseits sind Amide deutlich stärkere Basen als Carbonsäuren , Ester , Aldehyde und Ketone (deren konjugierte Säuren pK <sub> a </sub>-Werte zwischen −6 und −10 aufweisen).

Das Proton eines primären oder sekundären Amids dissoziiert nicht leicht; sein pK <sub> a</sub>-Wert liegt üblicherweise deutlich über 15. Umgekehrt kann der Carbonylsauerstoff unter extrem sauren Bedingungen mit einem pK<sub> a</sub>-Wert von etwa −1 protoniert werden. Dies liegt nicht nur an der positiven Ladung des Stickstoffs, sondern auch an der negativen Ladung des Sauerstoffs, die durch Resonanz entsteht.

Wasserstoffbrückenbindungen und Löslichkeit

Aufgrund der höheren Elektronegativität von Sauerstoff im Vergleich zu Stickstoff ist die Carbonylgruppe (C=O) ein stärkeres Dipolmoment als das N–C-Dipolmoment. Das Vorhandensein eines C=O-Dipolmoments und, in geringerem Maße, eines N–C-Dipolmoments ermöglicht es Amiden, als Wasserstoffbrückenakzeptoren zu fungieren. Primäre und sekundäre Amide können aufgrund der N–H-Dipolmomente zusätzlich als Wasserstoffbrückendonatoren wirken. Dadurch können Amide Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser und anderen protischen Lösungsmitteln eingehen; das Sauerstoffatom kann Wasserstoffbrückenbindungen von Wasser aufnehmen, und die N–H-Wasserstoffatome können Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden. Aufgrund solcher Wechselwirkungen ist die Wasserlöslichkeit von Amiden höher als die der entsprechenden Kohlenwasserstoffe. Diese Wasserstoffbrückenbindungen spielen auch eine wichtige Rolle in der Sekundärstruktur von Proteinen.

Die Löslichkeiten von Amiden und Estern sind annähernd vergleichbar. Amide sind typischerweise weniger löslich als vergleichbare Amine und Carbonsäuren, da diese Verbindungen sowohl Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden als auch aufnehmen können. Tertiäre Amide, mit der wichtigen Ausnahme von N , N -Dimethylformamid , weisen eine geringe Wasserlöslichkeit auf.

Reaktionen

Amide nehmen nur schwer an nukleophilen Substitutionsreaktionen teil. Sie sind in Wasser stabil und etwa 100-mal hydrolysebeständiger als Ester. Allerdings können Amide in Gegenwart von Säuren oder Basen zu Carbonsäuren hydrolysiert werden. Die Stabilität von Amidbindungen ist biologisch relevant, da die Aminosäuren, aus denen Proteine ​​bestehen, über Amidbindungen verknüpft sind. Amidbindungen sind hydrolysebeständig genug, um die Proteinstruktur in wässrigen Umgebungen zu erhalten, können aber durch katalysierte Hydrolyse gespalten werden.

Primäre und sekundäre Amide reagieren nicht effektiv mit Kohlenstoff-Nukleophilen. Stattdessen deprotonieren Grignard-Reagenzien und Organolithiumverbindungen die Amid-NH-Bindung. Tertiäre Amide weisen dieses Problem nicht auf und reagieren mit Kohlenstoff-Nukleophilen zu Ketonen ; das Amid- Anion (NR²⁻ ) ist eine sehr starke Base und daher eine sehr schlechte Abgangsgruppe, sodass der nukleophile Angriff nur einmal erfolgt. Bei der Reaktion mit Kohlenstoff-Nukleophilen kann N , N -Dimethylformamid (DMF) zur Einführung einer Formylgruppe verwendet werden . [ 11 ]

Da tertiäre Amide nur einmal mit Organolithiumverbindungen reagieren, können sie zur Einführung von Aldehyd- und Ketonfunktionen verwendet werden. Hier dient DMF als Quelle der Formylgruppe bei der Synthese von Benzaldehyd.

Hier greift Phenyllithium 1 die Carbonylgruppe von DMF 2 an , wodurch das tetraedrische Zwischenprodukt 3 entsteht . Da das Dimethylamid-Anion eine schlechte Abgangsgruppe ist, zerfällt das Zwischenprodukt nicht, und eine weitere nukleophile Addition findet nicht statt. Nach saurer Aufarbeitung wird das Alkoxid protoniert, wodurch 4 entsteht. Anschließend wird das Amin protoniert, wodurch 5 gebildet wird . Die Abspaltung eines neutralen Dimethylaminmoleküls und eines Protons führt zu Benzaldehyd 6 .

Im Jahr 2015 entdeckten die Forschungsteams von Neil Garg und Ken Houk eine neue Klasse von Amidreaktionen , die zeigten, dass Amide mithilfe von Nickelkatalyse in Ester umgewandelt werden können. [ 12 ] Der Nickelkatalysator spaltet die normalerweise starke Amid-CN-Bindung durch oxidative Addition. In der Folge wurden zahlreiche weitere Amid-Kreuzkupplungen unter Verwendung von Nickel- oder Palladiumkatalyse entwickelt, [ 13 ] [ 14 ] darunter Suzuki-Miyaura -Kupplungen, [ 15 ] wodurch Amide auf einfache Weise in zahlreiche andere funktionelle Gruppen überführt werden können.

Mechanismus der säurekatalysierten Hydrolyse eines Amids. [ 16 ]

Hydrolyse

Amide hydrolysieren sowohl in heißen Laugen als auch in stark sauren Lösungen. Unter sauren Bedingungen entstehen Carbonsäure und Ammoniumionen, während basische Hydrolyse Carboxylat-Ionen und Ammoniak liefert. Die Protonierung des zunächst gebildeten Amins unter sauren und die Deprotonierung der zunächst gebildeten Carbonsäure unter basischen Bedingungen machen diese Prozesse nicht-katalytisch und irreversibel. Elektrophile, die keine Protonen sind, reagieren mit dem Carbonylsauerstoff . Dieser Schritt geht häufig der Hydrolyse voraus, die sowohl durch Brønsted- als auch durch Lewis-Säuren katalysiert wird . Peptidasen und einige synthetische Katalysatoren wirken oft durch die Anlagerung von Elektrophilen an den Carbonylsauerstoff.

ReaktionsnameProduktKommentar
Dehydrierung Nitril Reagenz: Phosphorpentoxid ; Benzolsulfonylchlorid ; TFAA / py [ 17 ]
Hofmann-UmlagerungAmin mit einem Kohlenstoffatom weniger Reagenzien: Brom und Natriumhydroxid
AmidreduktionAmine, Aldehyde Reagenz: Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt von Hydrolyse
Vilsmeier-Haack-ReaktionAldehyd (über Imin ) POCl 3 , aromatisches Substrat, Formamid
Bischler-Napieralski-ReaktionCyclisches AryliminPOCl 3 , SOCl 2 , etc.
TautomerieImidoylchloridOxophile Halogenierungsmittel, z . B. COCl₂ oder SOCl₂

Synthese

Amide werden üblicherweise durch Kupplung einer Carbonsäure mit einem Amin hergestellt . Die direkte Reaktion erfordert im Allgemeinen hohe Temperaturen, um das Wasser zu entfernen:

RCO 2 H + R' 2 NH → RCO − 2 + R' 2 NH + 2
RCO − 2 + R' 2 NH + 2 → RC(O)NR' 2 + H 2 O

Ester sind im Vergleich zu Carbonsäuren weitaus bessere Substrate. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Durch weitere „Aktivierung“ reagieren sowohl Säurechloride ( Schotten-Baumann-Reaktion ) als auch Anhydride ( Lumière-Barbier-Methode ) mit Aminen zu Amiden:

RCO 2 R" + R' 2 NH → RC(O)NR' 2 + R"OH
RCOCl + 2R' 2 NH → RC(O)NR' 2 + R' 2 NH + 2 Cl −
(RCO) ₂O + R'₂NH → RC ( O)NR'₂ + RCO₂H

Für die Peptidsynthese werden Kupplungsreagenzien wie HATU , HOBt oder PyBOP verwendet . [ 21 ]

Aus Nitrilen

Die Hydrolyse von Nitrilen wird industriell zur Herstellung von Fettsäureamiden durchgeführt. [ 22 ] Es sind auch Laborverfahren verfügbar. [ 23 ]

Spezialrouten

Viele Spezialmethoden liefern ebenfalls Amide. [ 24 ] Für spezielle Anwendungen wurden verschiedene Reagenzien, z. B. Tris(2,2,2-trifluorethyl)borat, entwickelt. [ 25 ] [ 26 ]

Spezialrouten nach Amides
ReaktionsnameSubstratDetails
Beckmann-Umlagerungcyclisches Keton Reagenz: Hydroxylamin und Säure
Schmidt-ReaktionKetone Reagenz: Stickstoffwasserstoffsäure
Willgerodt-Kindler-ReaktionArylalkylketone Schwefel und Morpholin
Passerini-ReaktionCarbonsäure, Keton oder Aldehyd
Ugi-ReaktionIsocyanid, Carbonsäure, Keton, primäres Amin
Bodroux-Reaktion [ 27 ] [ 28 ]Carbonsäure , Grignard-Reagenz mit einem Anilinderivat ArNHR'
Chapman-Umlagerung [ 29 ] [ 30 ]Aryl -IminoetherFür N , N -Diarylamide. Der Reaktionsmechanismus basiert auf einer nukleophilen aromatischen Substitution . [ 31 ]
Leuckart-Amidsynthese [ 32 ]IsocyanatReaktion von Aren mit Isocyanat, katalysiert durch Aluminiumtrichlorid , Bildung von aromatischem Amid.
Ritter-Reaktion [ 33 ]Alkene , Alkohole oder andere CarbeniumionenquellenSekundäre Amide durch eine Additionsreaktion zwischen einem Nitril und einem Carbeniumion in Gegenwart konzentrierter Säuren.
Photolytische Addition von Formamid an Olefine [ 34 ]Terminale AlkeneEine radikalische Homologisierungsreaktion zwischen einem terminalen Alken und Formamid.
Dehydrogenative Kupplung [ 35 ]Alkohol, Amin benötigt einen Ruthenium-Dehydrierungskatalysator
Transamidierung [ 36 ] [ 37 ]Amid typischerweise langsam

Siehe auch

Referenzen

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