Losartan, der erste ARB

Angiotensin-II-Rezeptorblocker ( ARB ), formal Angiotensin - II-Rezeptor-Typ-1-(AT1 ) -Antagonisten [ 1 ] , auch bekannt als Angiotensin-Rezeptorblocker [ 2 , 3 ] , Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder AT1 - Rezeptor-Antagonisten , sind eine Gruppe von Arzneimitteln , die an den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1 ) binden und diesen hemmen. Dadurch blockieren sie die arterielle Kontraktion und die Natriumretention, die durch das Renin-Angiotensin-System hervorgerufen werden . [ 4 ]

Ihre Hauptanwendungsgebiete liegen in der Behandlung von Bluthochdruck (Hypertonie), diabetischer Nephropathie ( Nierenschädigung infolge von Diabetes ) und Herzinsuffizienz . Sie blockieren selektiv die Aktivierung des AT1 - Rezeptors und verhindern so im Vergleich zu ACE-Hemmern die Bindung von Angiotensin II . [ 4 ]

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und die ähnlich wirkenden ACE-Hemmer gelten beide als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz . [ 5 ] ARB scheinen jedoch im Vergleich zu ACE-Hemmern weniger Nebenwirkungen zu verursachen. [ 5 ]

Medizinische Anwendungen

Angiotensin-II-Rezeptorblocker werden primär zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt , wenn Patienten ACE-Hemmer aufgrund von anhaltendem und/oder trockenem Husten nicht vertragen . [ 6 ] [ 7 ] Sie hemmen weder den Abbau von Bradykinin noch anderer Kinine und sind daher nur selten mit dem anhaltenden trockenen Husten und/oder Angioödem assoziiert, die die ACE-Hemmer-Therapie einschränken. In jüngerer Zeit werden sie , insbesondere Candesartan , auch zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit eingesetzt . Studiendaten zu Irbesartan und Losartan zeigen einen Nutzen bei Patienten mit Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes und können das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie verzögern . Eine doppelblinde Studie aus dem Jahr 1998 ergab, dass Lisinopril die Insulinsensitivität verbesserte , während Losartan keinen Einfluss darauf hatte. [ 8 ] Candesartan wird experimentell zur Migräneprophylaxe eingesetzt . [ 9 ] [ 10 ] Lisinopril ist bei der Vorbeugung von Migräne seltener wirksam als Candesartan. [ 11 ]

Angiotensin-II-Rezeptorblocker weisen unterschiedliche Wirkstärken hinsichtlich der Blutdrucksenkung auf, wobei die Effekte bei maximalen Dosen statistisch signifikant voneinander abweichen. [ 12 ] In der klinischen Praxis kann das eingesetzte Präparat je nach gewünschtem Wirkungsgrad variieren.

Einige dieser Medikamente haben eine urikosurische Wirkung. [ 13 ] [ 14 ]

Angiotensin II ist über die Stimulation des AT1 - Rezeptors ein wichtiges Stresshormon , und da Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) diese Rezeptoren blockieren und zusätzlich zu ihrer blutdrucksenkenden Wirkung auch zur Behandlung stressbedingter Erkrankungen in Betracht gezogen werden können . [ 15 ]

Im Jahr 2008 wurde über einen bemerkenswerten negativen Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit (AD) berichtet . Eine retrospektive Analyse von fünf Millionen Patientendaten aus dem System des US-Veteranenministeriums ergab, dass verschiedene gängige Antihypertensiva sehr unterschiedliche Auswirkungen auf das AD-Risiko haben. Patienten, die Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) einnahmen, hatten ein um 35 bis 40 % geringeres Risiko, an AD zu erkranken, als Patienten, die andere Antihypertensiva einnahmen. [ 16 ] [ 17 ]

Eine retrospektive Studie an 1968 Schlaganfallpatienten ergab, dass eine präventive Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) sowohl mit einer geringeren Schlaganfallschwere als auch mit einem besseren Behandlungsergebnis einhergehen kann. Dieser Befund stimmt mit experimentellen Daten überein, die auf eine zerebrale Schutzwirkung von ARB hindeuten. [ 18 ]

Nebenwirkungen

Diese Arzneimittelklasse ist im Allgemeinen gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen und/oder Hyperkaliämie . Seltene Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Therapie sind: orthostatische Hypotonie nach der ersten Dosis , Hautausschlag, Diarrhö, Dyspepsie , Leberfunktionsstörungen, Muskelkrämpfe, Myalgie , Rückenschmerzen, Schlaflosigkeit , verminderter Hämoglobinspiegel , Nierenfunktionsstörung , Pharyngitis und/oder verstopfte Nase. [ 19 ] Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014, basierend auf randomisierten kontrollierten Studien, zeigte, dass im Vergleich zu Patienten, die Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) einnahmen, weniger ARB-Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen als Patienten, die ACE-Hemmer einnahmen. [ 20 ]

Einer der Hauptgründe für die Anwendung dieser Wirkstoffklasse ist die Vermeidung von anhaltendem Reizhusten und/oder Angioödemen, die im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie auftreten können; in seltenen Fällen können diese jedoch dennoch vorkommen. Darüber hinaus besteht ein geringes Risiko von Kreuzreaktionen bei Patienten, die bereits unter einer ACE-Hemmer-Therapie ein Angioödem entwickelt haben . [ 19 ]

Myokardinfarkt

Die Frage, ob Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARB) das Risiko eines Myokardinfarkts (Herzinfarkt) leicht erhöhen, wird derzeit untersucht. Einige Studien deuten darauf hin, dass ARB das Risiko eines Myokardinfarkts erhöhen können. [ 21 ] Andere Studien konnten jedoch keinen Zusammenhang zwischen ARB und einem erhöhten Myokardinfarktrisiko feststellen. [ 22 ] Da bisher kein Konsens darüber besteht, ob ARB das Risiko eines Myokardinfarkts erhöhen, werden weitere Untersuchungen durchgeführt.

Tatsächlich erhöhen Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) als Folge der AT1 - Blockade den Angiotensin-II-Spiegel um ein Vielfaches über den Ausgangswert, indem sie einen negativen Rückkopplungsmechanismus aufheben . Erhöhte Konzentrationen von zirkulierendem Angiotensin II führen zu einer ungehinderten Stimulation der AT2 - Rezeptoren, die zusätzlich hochreguliert werden. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Stimulation der AT2 - Rezeptoren weniger vorteilhaft sein könnte als bisher angenommen und unter bestimmten Umständen sogar schädlich wirken kann, indem sie Wachstumsförderung, Fibrose und Hypertrophie vermittelt sowie proatherogene und proinflammatorische Effekte auslöst. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Krebs

Eine 2010 veröffentlichte Studie kam zu dem Schluss, dass „…eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien nahelegt, dass Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) mit einem leicht erhöhten Risiko für eine Krebsneuerkrankung verbunden sind. Aufgrund der begrenzten Datenlage lassen sich jedoch keine genauen Schlussfolgerungen über das mit den einzelnen Medikamenten verbundene Krebsrisiko ziehen. Diese Ergebnisse erfordern weitere Untersuchungen.“ [ 26 ] Eine spätere Metaanalyse der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) von 31 randomisierten kontrollierten Studien, in denen ARB mit anderen Behandlungen verglichen wurden, fand keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für neu aufgetretenen Krebs, krebsbedingte Todesfälle, Brustkrebs, Lungenkrebs oder Prostatakrebs bei Patienten, die ARB erhielten. [ 27 ] Eine 2013 vom US-Veteranenministerium durchgeführte vergleichende Wirksamkeitsstudie , die die Erfahrungen von über einer Million Veteranen einbezog , fand ebenfalls kein erhöhtes Risiko für Lungenkrebs [ 28 ] oder Prostatakrebs . [ 29 ] Die Forscher kamen zu dem Schluss: „In dieser großen, landesweiten Kohorte von US-Veteranen fanden wir keine Hinweise, die die Besorgnis eines erhöhten Lungenkrebsrisikos bei neuen Anwendern von ARBs im Vergleich zu Nichtanwendern rechtfertigen würden. Unsere Ergebnisse sprachen für eine Schutzwirkung von ARBs.“ [ 28 ]

Im Mai 2013 gab Thomas A. Marciniak, Leiter des medizinischen Teams der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA, öffentlich bekannt, dass er entgegen der offiziellen FDA-Schlussfolgerung, es bestehe kein erhöhtes Krebsrisiko, nach einer patientenbezogenen Prüfung der verfügbaren FDA-Daten zu dem Schluss gekommen war, dass bei Patienten unter Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) das Risiko für Lungenkrebs um etwa 24 % höher sei als bei Patienten, die ein Placebo oder andere Medikamente einnahmen. Marciniak kritisierte unter anderem, dass die frühere FDA-Metaanalyse Lungenkarzinome nicht als Krebserkrankungen erfasst hatte . In zehn der elf von ihm untersuchten Studien gab es laut Marciniak mehr Lungenkrebsfälle in der ARB-Gruppe als in der Kontrollgruppe. Ellis Unger, Leiter der Abteilung für Arzneimittelbewertung, der auch Marciniak angehört, bezeichnete die Beschwerden als „Ablenkungsmanöver“ und sagte in einem Interview: „Wir haben keinen Grund, der Öffentlichkeit etwas Neues mitzuteilen.“ In einem Artikel über den Streitfall befragte das Wall Street Journal drei weitere Ärzte zu ihren Ansichten. Einer hatte „keinen Zweifel“, dass ARBs das Krebsrisiko erhöhten, einer war besorgt und wollte weitere Daten sehen, und der dritte glaubte, es gäbe entweder keinen Zusammenhang oder einen schwer nachweisbaren, seltenen Zusammenhang. [ 30 ]

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 mit 148.334 Patienten ergab keine signifikanten Unterschiede in der Krebsinzidenz im Zusammenhang mit der Anwendung von ARB. [ 31 ]

Nierenversagen

Obwohl Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) bei Patienten mit Diabetes und vorbestehender Hypertonie ohne ARB-Therapie vor der Entwicklung von Nierenerkrankungen schützen können [ 32 ] , können sie die Nierenfunktion verschlechtern. Dies äußert sich beispielsweise in einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate in Verbindung mit einem Anstieg des Serumkreatinins bei Patienten mit vorbestehender Proteinurie , Nierenarterienstenose , hypertensiver Nephrosklerose , Herzinsuffizienz , polyzystischer Nierenerkrankung , chronischer Nierenerkrankung , interstitieller Fibrose , fokaler segmentaler Glomerulosklerose oder anderen Erkrankungen wie beispielsweise einer trotz ARB-Therapie klinisch manifesten Hypertonie , die zu einer abnormen Verengung der Nierengefäße führt und die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Organs beeinträchtigt. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 32 ]

Geschichte

Struktur

Losartan , Irbesartan , Olmesartan , Candesartan , Valsartan und Fimasartan enthalten die Tetrazolgruppe (einen Ring mit vier Stickstoff- und einem Kohlenstoffatom). Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Candesartan und Telmisartan enthalten eine oder zwei Imidazolgruppen .

Wirkungsmechanismus

Diese Substanzen sind AT1 - Rezeptorantagonisten; das heißt, sie blockieren die Aktivierung von Angiotensin-II-AT1 - Rezeptoren . AT1 - Rezeptoren befinden sich in glatten Muskelzellen der Blutgefäße, in den Rindenzellen der Nebenniere und an adrenergen Nervensynapsen. Die Blockade der AT1 - Rezeptoren führt unter anderem direkt zu einer Gefäßerweiterung , verringert die Vasopressinsekretion und reduziert die Produktion und Sekretion von Aldosteron . Der kombinierte Effekt senkt den Blutdruck.

Die spezifische Wirksamkeit jedes Angiotensin-II-Rezeptorblockers (ARB) dieser Klasse hängt von einer Kombination aus drei pharmakodynamischen (PD) und pharmakokinetischen (PK) Parametern ab. Für eine wirksame Wirksamkeit müssen drei zentrale PD/PK-Bereiche auf einem effektiven Niveau vorliegen. Die Parameter dieser drei Merkmale müssen in einer Tabelle, ähnlich der untenstehenden, zusammengefasst werden, wobei Duplikate entfernt und Konsenswerte ermittelt werden müssen; letztere weichen derzeit voneinander ab.

Pressorhemmung

Pressorhemmung im Talspiegel – dies bezieht sich auf den Grad der Blockade oder Hemmung der blutdruckerhöhenden („pressorischen“) Wirkung von Angiotensin II. Die Pressorhemmung ist jedoch kein Maß für die blutdrucksenkende Wirksamkeit an sich . Die in den Packungsbeilagen der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) für die Hemmung dieser Wirkung nach 24 Stunden für Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) angegebenen Werte sind wie folgt:

AT 1- Affinität vs. AT 2

Die Verhältnisse der Bindungsaffinitäten von AT1 zu AT2 der spezifischen ARBs sind wie folgt dargestellt. Die Affinität von AT1 im Vergleich zu AT2 ist jedoch kein aussagekräftiger Indikator für die Blutdruckreaktion . [ 39 ]

Bindungsaffinitäten Ki

Komponente

Nahezu alle ARBs enthalten eine Biphenyltetrazol-Gruppe, mit Ausnahme von Telmisartan und Eprosartan . [ 41 ]

Aktiver Agent

Losartan trägt einen heterocyclischen Imidazolrest, während Valsartan eine nichtplanare acylierte Aminosäure trägt . [ 41 ]

Hemmung des Angiotensin-II-Rezeptors Typ 1

Struktur von AT 1 R mit ZD7155 im aktiven Zentrum. PDB: 4YAY

In einer Studie wurde zur Bestimmung der Struktur und des Bindungsmodus von AT1 - Rezeptorblockern ein niedermolekularer Antagonist (ZD7155) verwendet. Diese antihypertensive Verbindung ist eine Vorstufe des Wirkstoffs Candesartan und besitzt daher eine Biphenyltetrazol-Gruppe, die anderen AT1-Rezeptorblockern ähnelt . Es zeigte sich, dass ZD7155 mehrere wichtige Wechselwirkungen im aktiven Zentrum eingeht und so den Bindungsmodus von AT1- Rezeptorblockern aufklärt.

Aktives Zentrum von AT 1 R mit Darstellung der wichtigsten Wechselwirkungen mit ZD7155. PDB: 4YAY

Eine Studie mittels Röntgenkristallographie zeigte, dass drei Schlüsselseitenketten an der Hemmung des AT1-Rezeptors beteiligt sind. Arg167 , Trp84 und Tyr35 interagieren nachweislich mit AT1 - Rezeptor-Blockern über Ionenbindungen, Wasserstoffbrückenbindungen und π-π-Wechselwirkungen im aktiven Zentrum des AT1 - Rezeptors. Durch kompetitive Hemmung inaktivieren diese Antihypertensiva den AT1 - Rezeptor und erzielen so die beabsichtigte therapeutische Wirkung.

Vergleich der Pharmakokinetik

Tabelle 1: Vergleich der Pharmakokinetik von ARB [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]
Arzneimittel Handelsname Biologische Halbwertszeit [Std.] Maximale Plasmakonzentration [Tmax]Proteinbindung [%] Bioverfügbarkeit [%] Renale/hepatische Clearance [%] Nahrungsmittelwirkung Tagesdosis [mg] Stoffwechsel / Transporter
LosartanCozaar 2 Stunden 1 Std. [ 46 ]98,7 % 33 % 10/90% Minimal 50–100 Empfindliche Substrate : CYP2C9 und CYP3A4 [ 46 ]
EXP 3174 aktiver Metabolit von Losartan - 6–9 Std. 3–4 Stunden nach oraler Verabreichung von Losartan [ 46 ]99,8 % – 50/50% – – Die AUC wurde durch Phenytoin und Rifampicin um 63 % [ 47 ] bzw. 40 % [ 46 ] reduziert ; die beteiligten CYP450-Isoenzyme sind unbekannt.
CandesartanAtacand 9 3–4 Std. [ 48 ]>99% 15% 60/40% NEIN 4–32 Mäßig empfindliches Substrat : CYP2C9 [ 48 ]
ValsartanDiovan 6 2–4 Std. [ 49 ]95 % 25 % 30/70% Ja 80–320 Substrate: MRP2 und OATP1B1/SLCO1B1 [ 49 ]
IrbesartanAvapro 11–15 1,5–2 Std. [ 50 ]90–95 % 70 % 20/80% NEIN 150–300 Nebensubstrate von CYP2C9 [ 50 ]
TelmisartanMicardis 24 0,5–1 Std. [ 51 ]>99% 42–58 % 1/99% NEIN 40–80 Keine bekannt; >97% über die Galle [ 51 ]
EprosartanTeveten 5 1–2 Std. [ 52 ]98 % 13% 30/70% NEIN 400–800 Keine bekannt; >90% über renale und biliäre Ausscheidung [ 52 ]
OlmesartanBenicar/Olmetec 14–16 1–2 Std. [ 53 ]>99% 29 % 40/60% NEIN 10–40 Substrate von OATP1B1/SLCO1B1 [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]
AzilsartanEdarbi 11 1,5–3 Std. [ 56 ]>99% 60% 55/42% NEIN 40–80 Nebensubstrate von CYP2C9 [ 56 ]
FimasartanKanarb 7–11 0,5–3 Stunden nach der Verabreichung. [ 57 ]>97% 30–40 % – – 30–120 Keine bekannt; primär biliäre Ausscheidung [ 58 ]

Forschung

Langlebigkeit

Der Knockout des Agtr1a-Gens, das für AT1 kodiert, führt bei Mäusen zu einer deutlichen Verlängerung der Lebensspanne um 26 % im Vergleich zu Kontrolltieren. Der wahrscheinliche Mechanismus ist die Reduktion oxidativer Schäden (insbesondere an den Mitochondrien) und die Überexpression renaler Überlebensgene. Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) scheinen denselben Effekt zu haben. [ 59 ] [ 60 ]

Fibrose-Rückbildung

Es wurde gezeigt, dass ARBs wie Losartan die Muskelfibrose [ 61 ] , Leberfibrose [ 62 ] , Herzfibrose [ 63 ] und Nierenfibrose [ 64 ] eindämmen oder reduzieren .

Regression der erweiterten Aortenwurzel

Eine Studie aus dem Jahr 2003, in der Candesartan und Valsartan eingesetzt wurden, zeigte die Fähigkeit, die Größe einer erweiterten Aortenwurzel zu reduzieren . [ 65 ]

Verunreinigungen

Nitrosamine

Im Juni 2018 fand die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Spuren von NDMA- und NDEA-Verunreinigungen in den Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) Valsartan , Losartan und Irbesartan . [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Die FDA erklärte: „Im Juni 2018 wurde die FDA über das Vorhandensein einer Verunreinigung, identifiziert als N-Nitrosodimethylamin (NDMA), von einem [ 71 ] Wirkstoffhersteller informiert . Seitdem hat die FDA festgestellt, dass andere Nitrosaminverbindungen , z. B. N-Nitrosodiethylamin (NDEA), in Wirkstoffen mehrerer Hersteller von Valsartan und anderen ARB in unzulässigen Konzentrationen vorhanden sind.“ [ 72 ] Im Jahr 2018 veröffentlichte die FDA Leitlinien für die Industrie zur Bewertung und Kontrolle dieser Verunreinigungen. [ 73 ]

Im August 2020 gab die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Inhabern von Marktzulassungen Leitlinien zur Vermeidung von Nitrosaminverunreinigungen in Humanarzneimitteln und forderte sie auf, alle chemischen und biologischen Humanarzneimittel auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen zu überprüfen und die gefährdeten Produkte zu testen. [ 74 ]

Im November 2020 passte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA seine Empfehlungen zur Begrenzung von Nitrosaminverunreinigungen in Sartan-Arzneimitteln an seine Empfehlungen für andere Arzneimittelklassen an. [ 75 ] Die wichtigste Änderung betrifft die Grenzwerte für Nitrosamine, die zuvor für die Wirkstoffe galten, nun aber für die Fertigprodukte (z. B. Tabletten). [ 75 ] Diese Grenzwerte, die auf international vereinbarten Standards (ICH M7(R1)) basieren, sollen sicherstellen, dass das zusätzliche Krebsrisiko durch Nitrosamine in Sartan-Arzneimitteln bei lebenslanger Einnahme unter 1 zu 100.000 liegt. [ 75 ]

Diese Sartan-Arzneimittel besitzen eine spezifische Ringstruktur (Tetrazol), deren Synthese potenziell zur Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen führen kann. [ 75 ] [ 76 ] Andere Sartan-Arzneimittel ohne diesen Ring, wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan, wurden in dieser Übersicht nicht berücksichtigt, werden aber in der nachfolgenden Übersicht über andere Arzneimittel behandelt. [ 75 ]

Die FDA veröffentlichte im September 2024 überarbeitete Richtlinien zu Nitrosaminverunreinigungen. [ 77 ]

Azide

Skelettformel von Losartanazid
Skelettformel von Azidomethyl-Biphenyl-Tetrazol
Losartanazid (links) und AZBT (rechts), zwei Azido-Prozessverunreinigungen, die in Sartanen nachgewiesen wurden. Losartanazid entsteht ausschließlich bei der Herstellung von Losartan, während AZBT in verschiedenen Arzneimitteln dieser Klasse vorkommt.

Im April 2021 warnte die Europäische Direktion für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) vor dem Risiko einer Verunreinigung von Tetrazol-haltigen Sartanen mit nicht-nitrosaminischen Verunreinigungen (insbesondere Azidoverbindungen). [ 78 ] Im September 2021 gab die EDQM bekannt, dass Untersuchungen eine neue Azidoverunreinigung aufgedeckt hätten, die ausschließlich in Losartan vorkommt (Losartanazid oder Losartanazido-Verunreinigung) und sich im Ames-Test als mutagen erwies . [ 79 ]

Im Laufe der Jahre 2021 und 2022 wurden mehrere Fälle von Verunreinigungen mit Azidoverbindungen in Losartan, Irbesartan und Valsartan festgestellt, was zu behördlichen Maßnahmen führte, die von Untersuchungen über Marktrückrufe bis hin zu vorsorglichen Rückrufen in Australien [80], Brasilien [ 81 ] und Europa ( einschließlich der Schweiz ) [ 82 ] [ 83 ] reichten .

Teva Pharmaceuticals kündigte an, den Herstellungsprozess von Losartan zu ändern, um künftige Verunreinigungen mit diesen Substanzen zu verhindern [ 82 ] , und der indische Wirkstoffhersteller IOL Chemicals and Pharmaceuticals meldete ein Patent für eine neue Losartan-Synthese an, die frei von Azido-Verunreinigungen sein soll [ 84 ] .

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