Antikonvulsivum

Antikonvulsiva (auch bekannt als Antiepileptika , Antiepileptika oder Antiepileptika ) sind eine vielfältige Gruppe von Arzneimitteln , die zur Behandlung epileptischer Anfälle eingesetzt werden . ^{[ 1 ]} Sie werden auch zur Behandlung bipolarer Störungen ^{[ 2 , 3 ]} und Borderline-Persönlichkeitsstörungen ^{[ 4 ]} verwendet , da viele von ihnen stimmungsstabilisierend wirken , sowie zur Behandlung neuropathischer Schmerzen . ^{[ 5 ]} Antikonvulsiva unterdrücken die unkontrollierte und übermäßige Aktivität von ^Neuronen während eines Anfalls und können dadurch die Ausbreitung des Anfalls im Gehirn verhindern ^{. [ 6 , 7 ]}

Konventionelle Antiepileptika weisen vielfältige Wirkmechanismen auf, viele blockieren jedoch Natriumkanäle oder verstärken die Wirkung von γ-Aminobuttersäure ( GABA ). Einige Antiepileptika besitzen multiple oder noch nicht vollständig geklärte Wirkmechanismen. ^{[ 8 ]} Neben spannungsgesteuerten Natriumkanälen und Komponenten des GABA-Systems gehören zu ihren Zielstrukturen GABA_{_A}-Rezeptoren , der GABA-Transporter Typ 1 und die GABA-Transaminase . ^{[ 5 ]} Weitere Zielstrukturen sind spannungsgesteuerte Calciumkanäle , SV2A und α2δ . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Durch die Blockierung von Natrium- oder Calciumkanälen reduzieren Antiepileptika die Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat , dessen Freisetzung bei Epilepsie erhöht ist, sowie die von GABA. ^{[ 11 ]} Dies ist wahrscheinlich eine Nebenwirkung oder sogar der eigentliche Wirkmechanismus einiger Antiepileptika, da GABA selbst direkt oder indirekt krampfauslösend wirken kann. ^{[ 11 ]} Ein weiteres potenzielles Ziel von Antiepileptika ist der Peroxisomenproliferator-aktivierte Rezeptor alpha . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

Einige Antikonvulsiva zeigten in Tiermodellen der Epilepsie antiepileptogene Wirkungen. ^{[ 19 ]} Das heißt, sie verhindern entweder die Entstehung einer Epilepsie oder können deren Fortschreiten aufhalten oder umkehren. Allerdings konnte in klinischen Studien am Menschen für kein Medikament nachgewiesen werden, dass es die Epileptogenese (die Entwicklung einer Epilepsie bei einer Risikoperson, beispielsweise nach einer Kopfverletzung ) verhindert. ^{[ 20 ]}

Viele Antiepileptika sind als Teratogene bekannt und erhöhen bei Einnahme während der Schwangerschaft das Risiko von Geburtsfehlern beim ungeborenen Kind. ^{[ 21 ]}

Antikonvulsiva werden korrekterweise als Antiepileptika (AEDs) bezeichnet, da nicht jeder epileptische Anfall mit einem Krampf einhergeht und umgekehrt nicht jeder Krampf durch einen epileptischen Anfall verursacht wird. ^{[ 22 ]} Sie werden auch häufig als Antiepileptika bezeichnet, da sie lediglich eine symptomatische Behandlung bieten und nachweislich den Verlauf der Epilepsie nicht beeinflussen. ^{[ 23 ]}

Die übliche Methode zur Zulassung eines Medikaments besteht darin, seine Wirksamkeit im Vergleich zu einem Placebo oder seine Überlegenheit gegenüber einem bereits zugelassenen Medikament nachzuweisen. Bei der Monotherapie (Einnahme nur eines Medikaments) gilt es als unethisch, eine Placebo-Studie mit einem neuen Medikament von ungewisser Wirksamkeit durchzuführen. Dies liegt daran, dass unbehandelte Epilepsie für den Patienten ein erhebliches Sterberisiko birgt. Daher werden fast alle neuen Epilepsiemedikamente zunächst nur als Zusatztherapie zugelassen. Patienten, deren Epilepsie durch ihre Medikamente nicht ausreichend kontrolliert ist (d. h. therapieresistent ist), werden ausgewählt, um zu prüfen, ob die zusätzliche Gabe des neuen Medikaments zu einer Verbesserung der Anfallskontrolle führt. Jede Reduktion der Anfallshäufigkeit wird mit einem Placebo verglichen. ^{[ 20 ]} Der fehlende Nachweis der Überlegenheit gegenüber bestehenden Behandlungen in Verbindung mit dem Mangel an placebokontrollierten Studien führt dazu, dass nur wenige moderne Medikamente die FDA- Zulassung als primäre Monotherapie erhalten haben. Im Gegensatz dazu verlangt Europa lediglich die Gleichwertigkeit mit bestehenden Behandlungen und hat deutlich mehr Medikamente zugelassen. Trotz fehlender FDA-Zulassung empfehlen die American Academy of Neurology und die American Epilepsy Society eine Reihe dieser neuen Medikamente weiterhin als initiale Monotherapie. ^{[ 20 ]}

In der folgenden Liste geben die in Klammern angegebenen Daten die früheste zugelassene Anwendung des jeweiligen Arzneimittels an.

• Paraldehyd (1882). Eines der ersten Antikonvulsiva. Es wird noch immer zur Behandlung des Status epilepticus eingesetzt , insbesondere dort, wo keine Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind . ^{[ 24 ] [ 25 ]}

• Stiripentol (2007). Indiziert zur Behandlung des Dravet-Syndroms . ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

Barbiturate sind Arzneimittel , die als zentralnervöse Dämpfungsmittel wirken und dadurch ein breites Wirkungsspektrum hervorrufen, von leichter Sedierung bis hin zur Anästhesie . Folgende Substanzen werden als Antikonvulsiva klassifiziert : ^{[ 30 ]}

• Phenobarbital (1912). Siehe auch das verwandte Medikament Primidon .
• Methylphenobarbital (1935). In den USA als Mephobarbital bekannt. In Großbritannien nicht mehr im Handel erhältlich.
• Barbexaclone (1982). Nur in einigen europäischen Ländern erhältlich.

Benzodiazepine sind eine Wirkstoffklasse mit hypnotischen , anxiolytischen , antikonvulsiven, amnestischen und muskelrelaxierenden Eigenschaften. Sie wirken als zentralnervöse Dämpfungsmittel. Die relative Stärke der einzelnen Wirkungen variiert stark und beeinflusst die Indikationen für die Verschreibung. Die Langzeitanwendung kann aufgrund der Entwicklung einer Toleranz gegenüber der antikonvulsiven Wirkung und einer Abhängigkeit problematisch sein . ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} Von den vielen Wirkstoffen dieser Klasse werden nur wenige zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt.

• Clobazam (1970).
• Clonazepam (1974).
• Clorazepat (1972).

Folgende Benzodiazepine werden zur Behandlung des Status epilepticus eingesetzt :

• Diazepam (1963). Kann von geschultem Pflegepersonal rektal verabreicht werden.
• Midazolam (nicht verfügbar). Wird zunehmend als Alternative zu Diazepam eingesetzt. Dieses wasserlösliche Medikament wird in den Mundwinkel gesprüht, aber nicht geschluckt. Es wird schnell über die Mundschleimhaut aufgenommen .
• Lorazepam (1972). Verabreichung per Injektion im Krankenhaus.

Nitrazepam , Temazepam und insbesondere Nimetazepam sind starke Antikonvulsiva, ihre Anwendung ist jedoch aufgrund der erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie ihrer stark sedierenden und motorisch beeinträchtigenden Eigenschaften selten.

• Kaliumbromid (1857). Das erste wirksame Medikament gegen Epilepsie. Erst 1912 wurde Phenobarbital entwickelt, das ein besseres Medikament darstellt. Es wird noch heute als Antiepileptikum bei Hunden und Katzen eingesetzt, jedoch nicht mehr beim Menschen.

• Felbamat (1993). Die Anwendung dieses wirksamen Antiepileptikums ist aufgrund seltener, aber lebensbedrohlicher Nebenwirkungen stark eingeschränkt. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}
• Cenobamate (2019).

Folgende Verbindungen sind Carboxamide:

• Carbamazepin (1963). Ein beliebtes Antiepileptikum, das als Generikum erhältlich ist.
• Oxcarbazepin (1990). Ein Derivat von Carbamazepin, das eine ähnliche Wirksamkeit aufweist, besser verträglich ist und auch als Generikum erhältlich ist.
• Eslicarbazepinacetat (2009).
• Lichtschaltbare Carbamazepin-Analoga (2024) sind Forschungssubstanzen, die entwickelt wurden, um die pharmakologische Wirkung von Carbamazepin lokal und bedarfsgerecht mittels Licht zu steuern und so systemische Nebenwirkungen zu reduzieren. ^{[ 38 ]} Eine dieser Verbindungen (Carbadiazocin, basierend auf einem verbrückten Azobenzol ) zeigte in einem Rattenmodell für neuropathische Schmerzen eine analgetische Wirkung durch nichtinvasive Bestrahlung .

Folgende Fettsäuren sind enthalten:

• Die Valproate – Valproinsäure , Natriumvalproat und Divalproex-Natrium (1967).
• Vigabatrin (1989).
• Progabide (1987).
• Tiagabin (1996).

Vigabatrin und Progabid sind ebenfalls Analoga von GABA.

• Topiramat (1995).

GABA -Analoga

Spannungsgesteuerter Kalziumkanal

Gabapentinoide werden bei Epilepsie , neuropathischen Schmerzen , Fibromyalgie , Restless-Legs-Syndrom , Opioidentzug und generalisierter Angststörung (GAD) eingesetzt . Sie blockieren spannungsgesteuerte Kalziumkanäle , hauptsächlich N-Typ- und P/Q -Typ-Kalziumkanäle. Folgende Substanzen gehören zu den Gabapentinoiden:

• Pregabalin (2004)
• Mirogabalin (2019) (nur in Japan erhältlich)
• Gabapentin (1993)
• Gabapentin-Enacarbil (Horizant) (2011)
• Gabapentin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Gralise) (1996)

Gabapentinoide sind Analoga von GABA, wirken aber nicht an GABA-Rezeptoren. Sie haben analgetische, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen.

Folgende Substanzen sind Hydantoine:

• Ethotoin (1957).
• Phenytoin (1938).
• Mephenytoin .
• Fosphenytoin (1996).

Folgende Stoffe zählen zu den Oxazolidindionen:

• Paramethadion .
• Trimethadion (1946).
• Ethadion .

• Beclamid .

• Primidon (1952).

• Brivaracetam (2016).
• Etiracetam .
• Levetiracetam (1999).
• Seletracetam .

Folgende Verbindungen sind Succinimide:

• Ethosuximid (1955).
• Phensuximid .
• Mesuximid .

• Acetazolamid (1953).
• Sultiame .
• Methazolamid .
• Zonisamid (2000).

• Lamotrigin (1990).

• Pheneturid .
• Phenacemid .

• Valpromid .
• Valnoctamid .

• Perampanel .
• Pyridoxin (1939).

Die ketogene Diät und die Vagusnervstimulation sind alternative Behandlungsmethoden für Epilepsie, die ohne Medikamente auskommen. Die ketogene Diät besteht aus einer fettreichen und kohlenhydratarmen Ernährung und hat sich bei Patienten, deren Epilepsie nicht auf Medikamente anspricht und die nicht operiert werden können, als wirksam erwiesen. Der Vagusnervstimulator ist ein implantierbares Gerät, das Patienten mit Epilepsie, insbesondere solchen mit einem spezifischen Ursprung im Gehirn , eingesetzt werden kann . Beide Behandlungsoptionen können jedoch schwere Nebenwirkungen verursachen. Obwohl die Anfallshäufigkeit in der Regel abnimmt, verschwinden die Anfälle oft nicht vollständig. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

Gemäß den Leitlinien der American Academy of Neurology und der American Epilepsy Society ^{[ 41 ]} , die hauptsächlich auf einer umfassenden Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2004 ^{[ 42 ]} basieren , können Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie, die einer Behandlung bedürfen, mit Standard-Antikonvulsiva wie Carbamazepin , Phenytoin , Valproinsäure / Valproat-Semisinat , Phenobarbital oder mit den neueren Antikonvulsiva Gabapentin , Lamotrigin , Oxcarbazepin oder Topiramat behandelt werden . Die Wahl des Antikonvulsivums richtet sich nach den individuellen Patienteneigenschaften. ^{[ 41 ]} Neuere und ältere Medikamente sind im Allgemeinen bei neu aufgetretener Epilepsie gleich wirksam. ^{[ 41 ]} Die neueren Medikamente weisen tendenziell weniger Nebenwirkungen auf. ^{[ 41 ]} Für neu diagnostizierte fokale oder gemischte Anfälle gibt es Hinweise auf die Wirksamkeit von Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin oder Topiramat als Monotherapie . ^{[ 41 ]} Lamotrigin kann in die Behandlungsoptionen für Kinder mit neu diagnostizierten Absencen einbezogen werden . ^{[ 41 ]}

Das erste Antiepileptikum war Bromid , das 1857 von dem britischen Gynäkologen Charles Locock vorgeschlagen wurde. Er setzte es zur Behandlung von Frauen mit „hysterischer Epilepsie“ (wahrscheinlich katamenialer Epilepsie ) ein. Bromide sind zwar wirksam gegen Epilepsie, verursachen aber auch Impotenz , die jedoch nicht mit ihrer antiepileptischen Wirkung zusammenhängt. Bromid hatte zudem negative Auswirkungen auf das Verhalten und führte zur Vorstellung der „epileptischen Persönlichkeit“, die tatsächlich eine Folge der Medikamenteneinnahme war. Phenobarbital wurde 1912 erstmals aufgrund seiner sedierenden und antiepileptischen Eigenschaften eingesetzt. In den 1930er Jahren führte die Entwicklung von Tiermodellen in der Epilepsieforschung zur Entwicklung von Phenytoin durch Tracy Putnam und H. Houston Merritt . Dieses Medikament hatte den entscheidenden Vorteil, epileptische Anfälle mit weniger Sedierung zu behandeln. ^{[ 43 ]} In den 1970er Jahren diente eine Initiative der National Institutes of Health , das Anticonvulsant Screening Program, unter der Leitung von J. Kiffin Penry als Mechanismus, um das Interesse und die Fähigkeiten von Pharmaunternehmen an der Entwicklung neuer Antikonvulsiva zu mobilisieren.

Die folgende Tabelle listet Antiepileptika zusammen mit dem Datum ihrer Marktzulassung in den USA, Großbritannien und Frankreich auf. Die Daten für Großbritannien und Frankreich sind unvollständig. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) genehmigt Arzneimittel in der gesamten Europäischen Union. Einige der aufgeführten Medikamente sind nicht mehr im Handel erhältlich.

Viele der häufig verwendeten Antiepileptika ( Antikonvulsiva ), wie Valproat, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Gabapentin, erhöhen nachweislich das Risiko von Geburtsfehlern, einschließlich schwerwiegender angeborener Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekten. ^{[ 92 ]} Das Risiko von Geburtsfehlern bei Einnahme dieser Medikamente während der Schwangerschaft hängt von der Dosis und dem Schwangerschaftsstadium (Entwicklungsstand des Kindes) ab. ^{[ 92 ]} Bei Kinderwunsch und während der Schwangerschaft sollte ärztlicher Rat befolgt werden, um die Epilepsiebehandlung zu optimieren und Mutter und ungeborenes Kind vor epileptischen Anfällen zu schützen sowie das Risiko von Geburtsfehlern durch die Einnahme von Antikonvulsiva im Mutterleib so gering wie möglich zu halten. ^{[ 93 ]} Die Einnahme von Antikonvulsiva während der Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. ^{[ 93 ] [ 94 ]} Da beispielsweise das erste Trimester die empfindlichste Phase für die Entwicklung des Fötus ist, könnte die Planung einer routinemäßigen Antiepileptika-Dosis, die für das erste Trimester sicherer ist, von Vorteil sein, um Schwangerschaftskomplikationen vorzubeugen.

Valproinsäure und ihre Derivate wie Natriumvalproat und Divalproex-Natrium verursachen kognitive Defizite bei Kindern. Eine erhöhte Dosis führt zu einem niedrigeren Intelligenzquotienten und ist mit negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung (kognitive und Verhaltensstörungen) bei Kindern verbunden. ^{[ 95 ] [ 96 ]} Im Gegensatz dazu ist die Studienlage zu Carbamazepin hinsichtlich eines erhöhten Risikos für angeborene körperliche Anomalien oder neurologische Entwicklungsstörungen durch intrauterine Exposition widersprüchlich. ^{[ 95 ]} Ebenso scheinen sich Kinder, die im Mutterleib Lamotrigin oder Phenytoin ausgesetzt waren , in ihren Fähigkeiten nicht von Kindern zu unterscheiden, die Carbamazepin ausgesetzt waren. ^{[ 95 ]}

Es liegen keine ausreichenden Belege vor, um festzustellen, ob bei Neugeborenen von Frauen mit Epilepsie, die Antikonvulsiva einnehmen, ein wesentlich erhöhtes Risiko für hämorrhagische Erkrankungen des Neugeborenen besteht . ^{[ 93 ]}

Es gibt nur wenige Hinweise darauf, dass die Aufnahme von Antiepileptika über die Muttermilch klinische Auswirkungen auf Neugeborene hat. Die MONEAD -Studie (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) zeigte, dass die meisten Blutkonzentrationen bei gestillten Säuglingen von Müttern, die Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat, Levetiracetam und Topiramat einnahmen, recht niedrig waren, insbesondere im Verhältnis zum mütterlichen Spiegel und dem Spiegel, der beim Fötus während der Schwangerschaft gelegen hätte. (Anmerkung: Valproinsäure wird für Menschen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, NICHT als Antiepileptikum empfohlen.) ^{[ 97 ]}

Die Exposition von Säuglingen gegenüber neueren Antiepileptika (Cenobamat, Perampanel, Brivaracetam, Eslicarbazepin, Rufinamid, Levetiracetam, Topiramat, Gabapentin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Vigabatrin) über die Muttermilch war im Alter von 36 Monaten nicht mit einer negativen neurologischen Entwicklung (wie z. B. niedrigerem IQ und Autismus-Spektrum-Störung) verbunden. ^{[ 98 ]}

Mehrere Studien, die Kinder nachwiesen, die während der Schwangerschaft Antiepileptika ausgesetzt waren, zeigten, dass einige häufig verwendete Antiepileptika (darunter Lamotrigin und Levetiracetam) im Vergleich zu Kindern von Müttern ohne Epilepsie und Kindern von Müttern, die andere Antiepileptika einnahmen, ein geringes Risiko für negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung (kognitive und Verhaltensstörungen) aufwiesen. Daten aus verschiedenen Schwangerschaftsregistern belegten, dass Kinder, die während der Schwangerschaft Levetiracetam oder Lamotrigin ausgesetzt waren, das geringste Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen hatten, verglichen mit Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen lag bei diesen Kindern im Bereich des Risikos von Kindern, die während der Schwangerschaft keinen Antiepileptika ausgesetzt waren. ^{[ 99 ]}

Menschen mit Epilepsie können gesunde Schwangerschaften und gesunde Kinder haben. Eine sorgfältige Planung und Betreuung sind jedoch unerlässlich, um das Risiko von angeborenen Fehlbildungen oder negativen neurokognitiven Folgen für den Fötus zu minimieren und gleichzeitig die Anfallskontrolle bei der schwangeren Person mit Epilepsie aufrechtzuerhalten. Wenn möglich, sollten Menschen mit Epilepsie bei der Planung einer Schwangerschaft auf Antiepileptika mit dem geringsten teratogenen Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen sowie dem geringsten Risiko für negative neurokognitive Folgen (z. B. niedrigerer IQ oder Autismus-Spektrum-Störung) umsteigen. Sie sollten außerdem gemeinsam mit ihren behandelnden Ärzten die niedrigste wirksame Antiepileptika-Dosis ermitteln, die ihre Anfallskontrolle gewährleistet, und die Medikamentenspiegel während der gesamten Schwangerschaft regelmäßig überprüfen. ^{[ 100 ]}

Daten aus Studien an Frauen, die Antiepileptika aus anderen Gründen als Epilepsie, darunter Depressionen und bipolare Störungen, einnehmen, zeigen, dass bei Einnahme hoher Dosen dieser Medikamente im ersten Trimester der Schwangerschaft ein potenziell erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen besteht. ^{[ 101 ]}

Der genaue Mechanismus, wie Antikonvulsiva zu Geburtsfehlern führen, ist noch nicht vollständig geklärt. Während der Schwangerschaft ist der Metabolismus vieler Antikonvulsiva beeinflusst. Es kann zu einer erhöhten Clearance und damit zu einer verminderten Blutkonzentration von Lamotrigin, Phenytoin und in geringerem Maße auch von Carbamazepin kommen. Möglicherweise sinkt auch der Spiegel von Levetiracetam und des aktiven Oxcarbazepin-Metaboliten, des Monohydroxyderivats. ^{[ 93 ]} In Tiermodellen wurde gezeigt, dass verschiedene Antikonvulsiva neuronalen Zelltod (Apoptose) im sich entwickelnden Gehirn auslösen. ^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]}

• Antiepileptische Aktivität neuartiger substituierter Fluorothiazolderivate von David Chutia, RGUHS

• Arzneimittelreferenz für FDA-zugelassene Epilepsie-Medikamente