Bis(2-ethylhexyl)phthalat

Bis(2-ethylhexyl)phthalat _{( DEHP} , _auch Di-2-ethylhexylphthalat , Diethylhexylphthalat , Diisooctylphthalat , DEHP ; fälschlicherweise Dioctylphthalat , DIOP ) ist eine organische Verbindung mit der Formel C₆H₄ ( CO₂C₈H₁₇ ) _₂ . DEHP ist der häufigste Vertreter der Phthalate , _{die als Weichmacher} eingesetzt werden . Es ist der Diester der Phthalsäure und des verzweigtkettigen 2-Ethylhexanols . Diese farblose, viskose Flüssigkeit ist in Öl, aber nicht in Wasser löslich.

Di(2-ethylhexyl)phthalat wird kommerziell durch die Reaktion von überschüssigem 2-Ethylhexanol mit Phthalsäureanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Schwefelsäure oder para- Toluolsulfonsäure hergestellt . Es wurde erstmals in Japan um 1933 und in den Vereinigten Staaten 1939 in kommerziellen Mengen produziert. ^{[ 7 ]}

DEHP besitzt zwei Stereozentren ^{[ 8 ]} , die sich an den Kohlenstoffatomen mit den Ethylgruppen befinden. Daher existieren drei verschiedene Stereoisomere ^{[ 8 ]} : eine ( R , R )-Form, eine ( S , S )-Form ( Diastereomere ) und eine meso ( R , S )-Form. Da 2-Ethylhexanol meist als Racemat hergestellt wird , ist auch kommerziell erhältliches DEHP racemisch und besteht aus einem statistischen 1:1:2-Gemisch der Stereoisomere.

Aufgrund seiner geeigneten Eigenschaften und des geringen Preises wird DEHP häufig als Weichmacher bei der Herstellung von PVC- Artikeln eingesetzt . ^{[ 9 ]} Kunststoffe können 1 % bis 40 % DEHP enthalten. DEHP wird außerdem als Hydraulikflüssigkeit und als Dielektrikum in Kondensatoren verwendet . Darüber hinaus dient es als Lösungsmittel in Leuchtstäben .

Weltweit werden jährlich etwa drei Millionen Tonnen produziert und verbraucht. ^{[ 9 ]}

Hersteller von flexiblen PVC-Artikeln können aus verschiedenen alternativen Weichmachern wählen, die ähnliche technische Eigenschaften wie DEHP aufweisen. Zu diesen Alternativen gehören andere Phthalate wie Diisononylphthalat ( DINP), Di-2-propylheptylphthalat (DPHP), Diisodecylphthalat (DIDP) sowie Nicht-Phthalate wie 1,2-Cyclohexandicarbonsäurediisononylester (DINCH), Dioctylterephthalat (DOTP) und Citratester . ^{[ 10 ]}

DEHP ist Bestandteil vieler Haushaltsgegenstände, darunter Tischdecken, Bodenfliesen, Duschvorhänge, Gartenschläuche, Regenbekleidung, Puppen, Spielzeug, Schuhe, medizinische Schläuche, Möbelbezüge und Schwimmbadfolien. ^{[ 11 ]} DEHP ist ein Schadstoff in der Raumluft von Wohnungen und Schulen. Häufige Expositionsquellen sind die Verwendung von DEHP als Duftstoff in Kosmetika , Körperpflegeprodukten , Waschmitteln , Parfums, Duftkerzen und Lufterfrischern . ^{[ 12 ]} Die häufigste DEHP-Aufnahme erfolgt über Lebensmittel mit einem durchschnittlichen Konsum von 0,25 Milligramm pro Tag. ^{[ 13 ]} DEHP kann auch in Flüssigkeiten übergehen , die mit dem Kunststoff in Kontakt kommen; es extrahiert sich schneller in unpolare Lösungsmittel (z. B. Öle und Fette in PVC- verpackten Lebensmitteln ). Fettreiche Lebensmittel, die in DEHP-haltigen Kunststoffen verpackt sind, weisen häufiger höhere Konzentrationen auf, wie z. B. Milchprodukte, Fisch oder Meeresfrüchte und Öle. ^{[ 11 ]} Die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) erlaubt daher die Verwendung von DEHP-haltigen Verpackungen nur für Lebensmittel, die hauptsächlich aus Wasser bestehen.

DEHP kann durch Abwässer aus Gummi- und Chemiefabriken ins Trinkwasser gelangen; der Grenzwert der US- Umweltschutzbehörde (EPA) für DEHP im Trinkwasser liegt bei 6  ppb . ^{[ 13 ]} Es ist auch häufig in Flaschenwasser enthalten, jedoch reguliert die EPA im Gegensatz zu Leitungswasser die DEHP-Konzentrationen in Flaschenwasser nicht. ^{[ 12 ]} In einigen europäischen Milchproben wurden DEHP-Werte gefunden, die 2000-mal höher waren als der Grenzwert der EPA für sicheres Trinkwasser (12.000 ppb). In einigen europäischen Käse- und Sahnesorten wurden 1994 sogar noch höhere DEHP-Werte von bis zu 200.000 ppb gemessen. ^{[ 14 ]} Darüber hinaus sind Arbeiter in Fabriken, die DEHP in der Produktion verwenden, einer höheren Belastung ausgesetzt. ^{[ 11 ]} Der Grenzwert der US-Arbeitsschutzbehörde OSHA für die berufsbedingte Exposition liegt bei 5 mg/m³ ^Luft . ^{[ 15 ]}

DEHP ist der am häufigsten verwendete Phthalat-Weichmacher in Medizinprodukten wie Infusionsschläuchen und -beuteln, Venenkathetern , Magensonden, Dialysebeuteln und -schläuchen, Blutbeuteln und Transfusionsschläuchen sowie Luftschläuchen. DEHP macht diese Kunststoffe weicher und flexibler und wurde erstmals in den 1940er-Jahren in Blutbeuteln eingesetzt. Daher bestehen Bedenken hinsichtlich der Aufnahme von DEHP aus dem Blut, insbesondere bei Patienten, die umfangreiche Infusionen benötigen oder ein hohes Risiko für Entwicklungsstörungen aufweisen, z. B. Neugeborene auf Intensivstationen , Hämophiliepatienten , Dialysepatienten , Frühgeborene, stillende und schwangere Frauen. Laut dem Wissenschaftlichen Ausschuss für Gesundheits- und Umweltrisiken (SCHER) der Europäischen Kommission kann die DEHP-Belastung in bestimmten Bevölkerungsgruppen, insbesondere bei Personen, die im Rahmen medizinischer Verfahren wie der Dialyse exponiert sind, die tolerierbare tägliche Aufnahmemenge überschreiten. ^{[ 16 ]} Die American Academy of Pediatrics empfiehlt, auf Medizinprodukte zu verzichten, die DEHP an Patienten abgeben können, und stattdessen DEHP-freie Alternativen zu verwenden. ^{[ 17 ]} Im Juli 2002 veröffentlichte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Warnung zu DEHP, in der es unter anderem hieß: „Wir empfehlen, solche Alternativen in Betracht zu ziehen, wenn diese risikoreichen Eingriffe an männlichen Neugeborenen, Schwangeren mit männlichen Föten und Jungen in der Pubertät durchgeführt werden sollen.“ Die Alternativen bestünden darin, nach Lösungen ohne DEHP-Exposition zu suchen. ^{[ 18 ]} Es wird auf eine Datenbank mit Alternativen verwiesen. ^{[ 19 ]} Die CBC- Dokumentation „The Disappearing Male“ thematisierte Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen von DEHP auf die sexuelle Entwicklung männlicher Föten, Fehlgeburten und die drastische Verringerung der Spermienzahl bei Männern. ^{[ 20 ]} Ein Übersichtsartikel im „ Journal of Transfusion Medicine“ aus dem Jahr 2010 zeigte einen Konsens darüber, dass der Nutzen lebensrettender Behandlungen mit diesen Geräten die Risiken einer DEHP-Freisetzung aus diesen Geräten bei Weitem überwiegt. Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um Alternativen zu DEHP zu entwickeln, die die gleichen Vorteile hinsichtlich Weichheit und Flexibilität bieten, welche für die meisten medizinischen Eingriffe notwendig sind, sollte bei Eingriffen, die eines dieser Geräte erfordern, und bei Patienten mit hohem Risiko für DEHP-bedingte Erkrankungen eine DEHP-Alternative in Betracht gezogen werden, sofern diese medizinisch unbedenklich ist. ^{[ 21 ]}

DEHP hydrolysiert zu Monoethylhexylphthalat (MEHP) und anschließend zu Phthalatsalzen . Der freigesetzte Alkohol kann zum Aldehyd und zur Carbonsäure oxidiert werden. ^{[ 9 ]}

Die akute Toxizität von DEHP ist in Tiermodellen gering: 30 g/kg bei Ratten (oral) und 24 g/kg bei Kaninchen (dermal). ^{[ 9 ]} Die Bedenken konzentrieren sich stattdessen auf sein Potenzial als endokriner Disruptor .

DEHP und andere Phthalate stehen im Verdacht, bei Männern durch ihre androgenantagonistische Wirkung endokrine Störungen zu verursachen [ ^{22 ]} und können sowohl bei Exposition im Kindes- als auch im Erwachsenenalter langfristige Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit haben. Eine pränatale Phthalatbelastung wurde mit einer geringeren Fortpflanzungsfähigkeit bei männlichen Jugendlichen in Verbindung gebracht [23]. ^{In einer weiteren} Studie korrelierten die DEHP-Konzentrationen in der Luft eines PVC- Granulatwerks signifikant mit einer verminderten Spermienmotilität und einer Beeinträchtigung ^der Chromatin- DNA-Integrität ^{[ 24 ]} . Die Autoren stellten zudem fest, dass die geschätzte tägliche DEHP-Aufnahme mit derjenigen der Allgemeinbevölkerung vergleichbar ist, was darauf hindeutet, dass „ein hoher Prozentsatz der Männer DEHP-Konzentrationen ausgesetzt ist, die die Spermienmotilität und die Chromatin-DNA-Integrität beeinträchtigen können“. Diese Annahmen werden durch eine Studie ^{[ 25 ]} gestützt , in der Hunde als „Indikatorart zur Abschätzung der menschlichen Exposition gegenüber verschiedenen in der Umwelt vorkommenden chemischen Gemischen“ eingesetzt wurden. Die Autoren analysierten die Konzentration von DEHP und anderen häufig vorkommenden Chemikalien wie PCBs in den Hoden von Hunden aus fünf verschiedenen Weltregionen. Die Ergebnisse zeigten, dass sich regionale Unterschiede in der Konzentration dieser Chemikalien in den Hundehoden widerspiegeln und dass Pathologien wie Tubulusatrophie und Keimzellschädigung in den Hoden von Hunden aus Regionen mit höheren Konzentrationen häufiger auftraten.

Zahlreiche Studien zu DEHP haben Veränderungen der Sexualfunktion und -entwicklung bei Mäusen und Ratten gezeigt. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Exposition gegenüber DEHP während der Schwangerschaft das Plazentawachstum und die Plazentaentwicklung bei Mäusen stört, was zu höheren Raten an niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburten und Fruchttod führt. ^{[ 26 ]} In einer anderen Studie verursachte die Exposition neugeborener Mäuse gegenüber DEHP über die Muttermilch eine Hypertrophie der Nebennieren und erhöhte Angstzustände während der Pubertät. ^{[ 27 ]} In einer weiteren Studie verzögerte die Verabreichung höherer DEHP-Dosen während der Pubertät die Pubertät bei Ratten, reduzierte die Testosteronproduktion und hemmte die androgenabhängige Entwicklung; niedrige Dosen zeigten keine Wirkung. ^{[ 28 ]}

Bei oraler Aufnahme wird DEHP durch intestinale Lipasen in MEHP umgewandelt, welches anschließend resorbiert wird. MEHP steht im Verdacht, eine gewichtsfördernde Wirkung zu haben. Studien an Nagetieren und Menschen haben gezeigt, dass DEHP die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen kann, die eine Schlüsselrolle im Energiehaushalt und Stoffwechsel spielt. Die Exposition gegenüber DEHP wurde mit niedrigeren Thyroxin- Plasmaspiegeln und einer verminderten Jodaufnahme in den Schilddrüsenfollikelzellen in Verbindung gebracht . Frühere Studien haben gezeigt, dass bereits geringfügige Veränderungen des Thyroxinspiegels dramatische Auswirkungen auf den Ruheenergieverbrauch haben können, ähnlich wie bei Patienten mit Hypothyreose , was in den untersuchten Populationen zu einer erhöhten Gewichtszunahme führte. ^{[ 29 ]}

Selbst bei relativ niedrigen DEHP-Dosen war die kardiovaskuläre Reaktivität bei Mäusen signifikant beeinträchtigt. ^{[ 30 ]} Eine klinisch relevante Dosis und Expositionsdauer gegenüber DEHP hatte nachweislich einen signifikanten Einfluss auf das Verhalten von Herzmuskelzellen in Zellkultur. Dies umfasst einen Entkopplungseffekt, der in vitro zu unregelmäßigen Herzrhythmen führt . Unbehandelte Zellen wiesen eine hohe Leitungsgeschwindigkeit, homogene Aktivierungswellenfronten und synchronisierten Herzschlag auf. Mit DEHP behandelte Zellen zeigten hingegen fragmentierte Wellenfronten mit langsamer Ausbreitungsgeschwindigkeit. Dies geht einher mit einer signifikanten Abnahme der Expression und Instabilität von Gap-Junction -Connexinproteinen , insbesondere Connexin-43 , in mit DEHP behandelten Kardiomyozyten . ^{[ 31 ]}

Die verminderte Expression und Instabilität von Connexin-43 könnten auf die durch DEHP verursachte Herunterregulierung der Tubulin- und Kinesin -Gene sowie auf die Veränderung der Mikrotubuli- Struktur zurückzuführen sein; all diese Faktoren sind für den Transport von Proteinen verantwortlich. DEHP führte außerdem zu einer Herunterregulierung verschiedener Wachstumsfaktoren wie Angiotensinogen , transformierendem Wachstumsfaktor-β , vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor C und A sowie Endothel-1. Die DEHP-induzierte Herunterregulierung dieser Wachstumsfaktoren könnte ebenfalls zur reduzierten Expression und Instabilität von Connexin-43 beitragen. ^{[ 32 ]}

Es wurde außerdem in vitro an Herzmuskelzellen gezeigt, dass DEHP die Aktivierung des PPAR-alpha-Gens verursacht, welches ein wichtiger Regulator des Lipidstoffwechsels und der Peroxisomenproliferation ist ; beides kann an der Entstehung von Arteriosklerose und Hyperlipidämie beteiligt sein , die Vorstufen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen. ^{[ 33 ]}

Nach der Metabolisierung zu MEHP verlängert das Molekül nachweislich die Aktionspotentialdauer und verlangsamt die epikardiale Leitungsgeschwindigkeit in Langendorff-perfundierten Nagetierherzen. ^{[ 34 ]}

Studien an Mäusen haben weitere negative gesundheitliche Auswirkungen durch DEHP-Exposition gezeigt. Die orale Aufnahme von 0,01 % DEHP führte zu einer Schädigung der Blut-Hoden-Schranke sowie zur Auslösung einer experimentellen Autoimmunorchitis. ^{[ 35 ]} Es besteht außerdem ein Zusammenhang zwischen den DEHP-Plasmaspiegeln bei Frauen und Endometriose. ^{[ 36 ]}

DEHP ist möglicherweise auch beim Menschen krebserregend, obwohl die Ergebnisse von Humanstudien aufgrund der Exposition gegenüber mehreren Elementen und der begrenzten Forschungslage noch nicht eindeutig sind. In-vitro- und Nagetierstudien deuten darauf hin, dass DEHP an vielen molekularen Prozessen beteiligt ist, darunter erhöhte Zellproliferation, verminderte Apoptose , oxidativer Stress und selektive klonale Expansion der initiierten Zellen; all dies findet an verschiedenen Stellen im menschlichen Körper statt. ^{[ 37 ]}

Im Oktober 2009 veröffentlichte die Verbraucherstiftung Taiwan (CFCT) Testergebnisse ^{[ 38 ]} , die ergaben, dass 5 von 12 untersuchten Schuhen einen Gehalt von über 0,1 % Phthalatweichmachern, darunter DEHP, aufwiesen. Dieser Wert überschreitet die taiwanesische Spielzeugsicherheitsnorm (CNS 4797) . Die CFCT empfiehlt daher, Schuhe vor dem Tragen von Socken zu schützen, um direkten Hautkontakt zu vermeiden.

Im Mai 2011 wurde in Taiwan der illegale Einsatz des Weichmachers DEHP in Trübungsmitteln für Lebensmittel und Getränke aufgedeckt . ^{[ 39 ]} Eine erste Produktinspektion hatte das Vorhandensein von Weichmachern festgestellt. Im Zuge weiterer Produktuntersuchungen entdeckten die Inspektoren mehr Hersteller, die DEHP und DINP verwendeten. ^{[ 40 ]} Das Gesundheitsministerium bestätigte, dass kontaminierte Lebensmittel und Getränke in andere Länder und Regionen exportiert worden waren, was die weite Verbreitung toxischer Weichmacher verdeutlicht.

Bedenken hinsichtlich der Aufnahme von Chemikalien durch Kinder beim Kauen auf Plastikspielzeug veranlassten die Europäische Kommission 1999 zu einem befristeten Verbot von Phthalaten. Diese Entscheidung basierte auf einer Stellungnahme des Wissenschaftlichen Ausschusses für Toxizität, Ökotoxizität und Umwelt (CSTEE) der Kommission. Ein Vorschlag zur dauerhaften Einführung des Verbots wurde eingebracht. Bis 2004 verbot die EU die Verwendung von DEHP sowie mehrerer anderer Phthalate ( DBP , BBP , DINP , DIDP und DNOP) in Spielzeug für Kleinkinder. ^{[ 41 ]} Im Jahr 2005 einigten sich Rat und Parlament auf einen Kompromiss und schlugen ein Verbot von drei Phthalatarten ( DINP , DIDP und DNOP) „in Spielzeug und Babyartikeln, die von Kindern in den Mund genommen werden können“ vor. Daher werden mehr Produkte als ursprünglich geplant von der Richtlinie betroffen sein. ^{[ 42 ]} Im Jahr 2008 wurden sechs Stoffe als besonders besorgniserregend ( SVHC ) eingestuft und in die Kandidatenliste aufgenommen: Moschusxylol , MDA, HBCDD , DEHP, BBP und DBP . 2011 wurden diese sechs Stoffe mit der Verordnung (EU) Nr. 143/2011 in Anhang XIV der REACH-Verordnung zur Zulassung aufgenommen . ^{[ 43 ]} Gemäß dieser Verordnung sind Phthalate, einschließlich DEHP, BBP und DBP, ab Februar 2015 verboten. ^{[ 44 ]}

Im Jahr 2012 kündigte die dänische Umweltministerin Ida Auken das Verbot von DEHP, DBP, DIBP und BBP an und verschaffte Dänemark damit einen Vorsprung gegenüber der Europäischen Union, die bereits mit dem schrittweisen Ausstieg aus Phthalaten begonnen hatte. ^{[ 45 ]} Das Verbot wurde jedoch um zwei Jahre verschoben und trat erst 2015 statt wie ursprünglich geplant im Dezember 2013 in Kraft. Grund dafür ist, dass die vier Phthalate weitaus häufiger vorkommen als erwartet und die Hersteller den Ausstieg aus der Phthalatverwendung nicht so schnell umsetzen können, wie es das Umweltministerium gefordert hatte. ^{[ 46 ]}

Im Jahr 2012 war Frankreich das erste Land in der EU, das den Einsatz von DEHP auf Kinder-, Neugeborenen- und Entbindungsstationen in Krankenhäusern verbot. ^{[ 47 ]}

DEHP wurde inzwischen als reproduktionstoxisches Stoff der Kategorie 1B eingestuft ^{[ 48 ]} und ist in Anhang XIV der REACH- Verordnung der Europäischen Union aufgeführt. Die Verwendung von DEHP in Europa wurde im Rahmen von REACH schrittweise eingestellt ^{[ 49 ]} und ist nur in bestimmten Fällen mit einer entsprechenden Genehmigung zulässig. Diese Genehmigungen werden von der Europäischen Kommission nach Anhörung des Ausschusses für Risikobewertung (RAC) und des Ausschusses für sozioökonomische Analyse (SEAC) der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA) erteilt.

DEHP wird gemäß Proposition 65 als „Chemikalie, von der bekannt ist, dass sie im US-Bundesstaat Kalifornien Krebs und Geburtsfehler oder andere reproduktionsschädigende Wirkungen verursacht“ (in diesem Fall beides ) eingestuft . ^{[ 50 ]}

• Maradonna, Francesca; Evangelisti, Matteo; Gioacchini, Giorgia; et al. (2013). „Bestimmung von VTG, ERs und PPARs als Endpunkt für das schnelle In-vitro-Screening der schädlichen Wirkung von Di-(2-ethylhexyl)-phthalat (DEHP) und Phthalsäure (PA) in primären Zebrafisch-Hepatozytenkulturen“. Toxicology in Vitro . 27 (1): 84–91 . Bibcode : 2013ToxVi..27...84M . doi : 10.1016/j.tiv.2012.09.018 . PMID  23063876 .

• Öffentliche Gesundheitsmitteilung der FDA: PVC-Geräte mit dem Weichmacher DEHP (archivierte Seite)
• ATSDR ToxFAQs
• CDC - NIOSH Taschenleitfaden zu chemischen Gefahren
• Nationales Schadstoffinventar – DEHP-Datenblatt
• Gesundheitsversorgung ohne Schaden – PVC und DEHP (abgerufen am 25. März 2014)
• Gesundheitsversorgung ohne Schaden: „Gewichtung der Beweise zu DEHP: Expositionen geben Anlass zur Sorge, insbesondere während der medizinischen Versorgung“; 6p-Factsheet, 16. März 2009, abgerufen am 25. März 2014
• Spectrum Laboratories Datenblatt (archivierte Seite)
• ChemSub Online: Bis(2-ethylhexyl)phthalat -DEHP
• Sicherheitsbewertung von Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus PVC-Medizinprodukten - Zentrum für Medizinprodukte und Strahlenschutz der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (archivierte Seite)