Die Bruton-Tyrosinkinase (abgekürzt Btk oder BTK ), auch bekannt als Tyrosin-Protein-Kinase BTK , ist eine Tyrosinkinase , die beim Menschen durch das BTK -Gen kodiert wird . BTK spielt eine entscheidende Rolle in der B-Zell -Entwicklung.

Struktur

BTK enthält fünf verschiedene Proteininteraktionsdomänen. Zu diesen Domänen gehören eine N-terminale Pleckstrin-Homologie- Domäne (PH), eine prolinreiche TEC-Homologie-Domäne (TH), die SRC-Homologie-Domänen ( SH2 und SH3 ) sowie eine Proteinkinase-Domäne mit Tyrosinphosphorylierungsaktivität. [ 5 ]

Ein Teil der TH-Domäne ist gegen die PH-Domäne gefaltet, während der Rest intrinsisch ungeordnet ist.

Funktion

Beteiligung von BTK an der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung
Beteiligung von BTK an der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung

BTK spielt eine entscheidende Rolle in der B-Zell-Entwicklung, da es für die Signalübertragung vom Prä-B-Zell-Rezeptor benötigt wird, der sich nach erfolgreicher Umlagerung der Immunglobulin-Schwerketten bildet . [ 6 ] Es ist außerdem an der Mastzellaktivierung über den hochaffinen IgE- Rezeptor beteiligt . [ 7 ]

BTK enthält eine PH-Domäne, die Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) bindet. Die PIP3-Bindung induziert BTK zur Phosphorylierung der Phospholipase C (PLC), welche wiederum PIP2, ein Phosphatidylinositol, in zwei sekundäre Botenstoffe hydrolysiert : Inositoltriphosphat ( IP3 ) und Diacylglycerol (DAG). Diese modulieren anschließend die Aktivität nachgeschalteter Proteine ​​während der B-Zell-Signalübertragung. [ 8 ]

Klinische Bedeutung

Mutationen im BTK-Gen sind an der primären Immundefektkrankheit X -chromosomal vererbte Agammaglobulinämie (Bruton-Agammaglobulinämie), auch XLA oder selektiver IgM-Mangel genannt, beteiligt. [ 9 ] Patienten mit XLA weisen normale Prä-B-Zellpopulationen im Knochenmark auf , diese Zellen reifen jedoch nicht aus und gelangen nicht in den Blutkreislauf. Das BTK-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom (Xq21.3-q22). [ 10 ] Mindestens 400 Mutationen des BTK-Gens wurden identifiziert. Davon gelten mindestens 212 als krankheitsverursachend. [ 11 ]

BTK ist wichtig für das Überleben und die Proliferation leukämischer B-Zellen, was die Entwicklung von BTK-Inhibitoren zur Behandlung von B-Zell-Malignomen wie dem Mantelzelllymphom (MCL) und der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) motivierte . [ 12 ] Da BTK auch mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wird, [ 13 ] [ 14 ] wurde in jüngster Zeit die BTK-Inhibition als therapeutische Strategie zur Behandlung von Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) und rheumatoider Arthritis (RA) untersucht . [ 15 ]

BTK-Inhibitoren

Zugelassene Medikamente, die BTK hemmen:

Verschiedene Medikamente, die BTK hemmen, befinden sich in klinischen Studien: [ 25 ]

Entdeckung

Die Bruton -Tyrosinkinase ist nach Ogden Bruton benannt , der XLA 1952 erstmals beschrieb. [ 10 ] [ 40 ] Spätere Studien aus den Jahren 1993 und 1994 berichteten über die Entdeckung der BTK (ursprünglich als B-Zell-Progenitor-Kinase oder BPK bezeichnet) und stellten fest, dass die BTK-Konzentration in B-Zellen von XLA-Patienten reduziert ist. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

Wechselwirkungen

Es wurde gezeigt, dass die Bruton-Tyrosinkinase mit folgenden Proteinen interagiert :

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000010671 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000031264 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^ Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW (Februar 2018). „Rolle der Bruton-Tyrosinkinase in B-Zellen und malignen Tumoren“ . Molecular Cancer . 17 (1) 57. doi : 10.1186/s12943-018-0779-z . PMC 5817726. PMID 29455639 .  
  6. ^ Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP (2013). Kuby Immunology (7. Aufl.). New York: WH Freeman. S. 93. ISBN 978-14641-3784-6Die
  7. ^ Turner H, Kinet JP (November 1999). „Signalisierung über den hochaffinen IgE-Rezeptor Fc εRI“ . Nature . 402 (6760 Suppl): B24– B30. doi : 10.1038/35037021 . PMID 10586892 . 
  8. Lowe J, Joseph RE, Andreotti AH (1. Januar 2022). „Konformationsänderungen, die die TEC-Kinase-PLCγ-Signalachse steuern“ . Journal of Structural Biology . 6 100061. doi : 10.1016/j.yjsbx.2022.100061 . PMC 8803661. PMID 35128378 .  
  9. Geier CB, Sauerwein KM, Leiss-Piller A, Zmek I, Fischer MB, Eibl MM, et al. (18. August 2018). „Hypomorphe Mutationen im BCR-Signalosom führen zu selektivem Immunglobulin-M-Mangel und beeinträchtigter B-Zell-Homöostase“ . Frontiers in Immunology . 9, 2984. doi : 10.3389 /fimmu.2018.02984 . PMC 6305442. PMID 30619340 .  
  10. ^ a b X-chromosomal gebundene Agammaglobulinämie: Patienten- und Familienhandbuch für die primären Immunerkrankungen. Dritte Auflage. 2001. Herausgegeben von der Immune Deficiency Foundation.
  11. ^ Šimčíková D, Heneberg P (Dezember 2019). „Verfeinerung evolutionärer medizinischer Vorhersagen auf der Grundlage klinischer Evidenz für die Manifestationen von Mendelschen Erkrankungen“ . Scientific Reports . 9 (1) 18577. Bibcode : 2019NatSR...918577S . doi : 10.1038/ s41598-019-54976-4 . PMC 6901466. PMID 31819097 .  
  12. ^ Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW (Februar 2018). „Rolle der Bruton-Tyrosinkinase in B-Zellen und malignen Tumoren“ . Molecular Cancer . 17 (1) 57. doi : 10.1186/s12943-018-0779-z . PMC 5817726. PMID 29455639 .  
  13. ^Corneth OB, de Bruijn MJ, Rip J, Asmawidjaja PS, Kil LP, Hendriks RW (July 2016). "Enhanced Expression of Bruton's Tyrosine Kinase in B Cells Drives Systemic Autoimmunity by Disrupting T Cell Homeostasis". Journal of Immunology. 197 (1): 58–67. doi:10.4049/jimmunol.1600208. PMID 27226091.
  14. ^Rip J, de Bruijn MJ, Appelman MK, Pal Singh S, Hendriks RW, Corneth OB (2019). "Toll-Like Receptor Signaling Drives Btk-Mediated Autoimmune Disease". Frontiers in Immunology. 10 95. doi:10.3389/fimmu.2019.00095. PMC 6363707. PMID 30761150.
  15. ^Krämer J, Bar-Or A, Turner TJ, Wiendl H (May 2023). "Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis". Nature Reviews. Neurology. 19 (5): 289–304. doi:10.1038/s41582-023-00800-7. PMC 10100639. PMID 37055617.
  16. ^"FDA approves new treatment for adults with mantle cell lymphoma". Food and Drug Administration. 24 March 2020. Archived from the original on 1 November 2017.
  17. ^Dhillon S (March 2021). "Orelabrutinib: First Approval". Drugs. 81 (4): 503–507. doi:10.1007/s40265-021-01482-5. PMID 33704654.
  18. ^"FDA grants accelerated approval to pirtobrutinib for relapsed or refractory mantle cell lymphoma". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 27 January 2023.
  19. ^Mato AR, Shah NN, Jurczak W, Cheah CY, Pagel JM, Woyach JA, et al. (March 2021). "Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study". Lancet. 397 (10277): 892–901. doi:10.1016/S0140-6736(21)00224-5. PMC 11758240. PMID 33676628. S2CID 232116910.
  20. ^ „Novartis erhält FDA-Zulassung für Rhapsido (Remibrutinib), die einzige orale, zielgerichtete BTKi-Therapie zur Behandlung der chronischen spontanen Urtikaria (CSU)“ (Pressemitteilung). Novartis Pharmaceuticals. 30. September 2025. Abgerufen am 1. Oktober 2025 – via PR Newswire.
  21. ^ Dhillon S (Juni 2020). „Tirabrutinib: Erste Zulassung“. Drugs . 80 (8): 835–840 . doi : 10.1007/ s40265-020-01318-8 . PMID 32382949. S2CID 218531327 .  
  22. ^ „Die FDA hat eine Therapie zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Mantelzelllymphom genehmigt. Die Ergebnisse klinischer Studien belegen eine hohe Ansprechrate mit Tumorverkleinerung . “ US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) (Pressemitteilung). 14. November 2019. Archiviert vom Original am 15. November 2019. Abgerufen am 15. November 2019 .
  23. BeiGene gibt den Beginn einer Kombinationsstudie des BTK-Inhibitors BGB-3111 mit dem PD-1-Antikörper BGB-A317 bekannt. Juni 2016
  24. ^ „FDA genehmigt Zanubrutinib für chronische lymphatische Leukämie oder kleinzelliges lymphatisches Lymphom“ . US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA). 19. Januar 2023. Abgerufen am 26. Januar 2023 .
  25. Alu A, Lei H, Han X, Wei Y, Wei X (Oktober 2022). „BTK-Inhibitoren in der Behandlung hämatologischer Malignome und entzündlicher Erkrankungen: Mechanismen und klinische Studien“ . Journal of Hematology & Oncology . 15 (1) 138. doi : 10.1186/s13045-022-01353-w . PMC 9526392. PMID 36183125 .  
  26. ^ Montalban X, Arnold DL, Weber MS, Staikov I, Piasecka-Stryczynska K, Willmer J, et al. (Juni 2019). „Placebokontrollierte Studie eines oralen BTK-Inhibitors bei Multipler Sklerose“ . The New England Journal of Medicine . 380 (25): 2406–2417 . doi : 10.1056/NEJMoa1901981 . PMID 31075187 . 
  27. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT02975349 für „Eine Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von M2951 bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose“ ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02975349 zu finden.
  28. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT04032171 für „Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, doppel-dummy-kontrollierte Phase-III-Studie mit parallelen Gruppen zur Untersuchung von Evobrutinib im Vergleich zu Interferon Beta-1a (Avonex®) bei Patienten mit RMS zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit“ ist auf ClinicalTrials.gov einsehbar.
  29. ^ „Genentech: Unsere Pipeline“ . www.gene.com . Abgerufen am 5. Juni 2023 .
  30. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT04544449 für „Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, doppel-dummy-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase III zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fenebrutinib im Vergleich zu Ocrelizumab bei erwachsenen Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose“ ist auf ClinicalTrials.gov einsehbar.
  31. ^ Dolgin E (Januar 2021). „BTK-Blocker machen Fortschritte bei Multipler Sklerose“ . Nature Biotechnology . 39 (1): 3–5 . doi : 10.1038/s41587-020-00790-7 . PMID 33432223 . 
  32. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT04742400 für „Eine klinische Phase-2-Studie mit Tolebrutinib, einem hirngängigen Bruton-S-Tyrosinkinase-Inhibitor, zur Modulation chronisch entzündeter Läsionen der weißen Substanz bei Multipler Sklerose“ ist auf ClinicalTrials.gov einsehbar.
  33. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT03978520 für „Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von ABBV-105 und Upadacitinib als Monotherapie oder in Kombination bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem systemischem Lupus erythematodes – Volltextansicht – ClinicalTrials.gov“ ist auf ClinicalTrials.gov verfügbar .
  34. ^ „Genentech: Unsere Pipeline“ . www.gene.com . Abgerufen am 10. Oktober 2020 .
  35. ^ Garde D (19. März 2015). „Lilly schließt einen 690-Millionen-Dollar-Deal ab, um sich ein Medikament gegen Autoimmunerkrankungen zu sichern“ . FierceBiotech .
  36. ^ Rice WG, Howell SB, Zhang H, Rastgoo N, Local A, Kurtz SE, et al. (Juli 2022). „Luxeptinib (CG-806) zielt auf FLT3 und Cluster von Kinasen ab, die bei akuter myeloischer Leukämie aktiv sind“ . Molecular Cancer Therapeutics . 21 (7): 1125–1135 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-21-0832 . PMC 9256809. PMID 35499387 .  
  37. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT01351935 für „Eskalationsstudie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie und Waldenströms Makroglobulinämie“ ist auf ClinicalTrials.gov zu finden.
  38. ^ Die klinische Studie mit der Nummer NCT01659255 für „ONO-4059 Phase I Dosis-Eskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von ONO-4059 als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom und/oder chronischer lymphatischer Leukämie“ ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT01659255 zu finden.
  39. ^ „Neue BTK- und PI3K-Inhibitoren am Horizont für rezidivierte CLL. März 2016“ . Archiviert vom Original am 5. April 2016. Abgerufen am 22. März 2016 .
  40. ^ Bruton OC (Juni 1952). „Agammaglobulinämie“. Pediatrics . 9 (6): 722–728 . doi : 10.1542/peds.9.6.722 . PMID 14929630 . 
  41. ^ Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F, et al. (Januar 1993). „Das an der X-chromosomalen Agammaglobulinämie beteiligte Gen gehört zur Src-Familie der Proteintyrosinkinasen“. Nature . 361 (6409): 226–233 . Bibcode : 1993Natur.361..226V . doi : 10.1038/361226a0 . PMID 8380905 . 
  42. ^ Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, Parolini O, Allen RC, Klisak I, et al. (Januar 1993). „Defiziente Expression einer B-Zell-zytoplasmatischen Tyrosinkinase bei humaner X-chromosomaler Agammaglobulinämie“. Cell . 72 (2): 279–290 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90667-F . PMID 8425221 . 
  43. ^ Smith CI, Baskin B, Humire-Greiff P, Zhou JN, Olsson PG, Maniar HS, et al. (Januar 1994). „Die Expression des Bruton-Agammaglobulinämie-Tyrosinkinase-Gens (BTK) ist in T-Lymphozyten und Plasmazellen selektiv herunterreguliert“. Journal of Immunology . 152 (2): 557–565 . doi : 10.4049/jimmunol.152.2.557 . PMID 8283037 . 
  44. ^ Nixon JC, Rajaiya JB, Ayers N, Evetts S, Webb CF (März 2004). „Der Transkriptionsfaktor Bright wird nicht in allen Subpopulationen menschlicher B-Lymphozyten exprimiert“. Cellular Immunology . 228 (1): 42–53 . doi : 10.1016/j.cellimm.2004.03.004 . PMID 15203319 . 
  45. ^ a b Yasuda T, Tezuka T, Maeda A, Inazu T, Yamanashi Y, Gu H, et al. (Juli 2002). „Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-gamma2 in B cells“ . The Journal of Experimental Medicine . 196 (1): 51–63 . doi : 10.1084/jem.20020068 . PMC 2194016. PMID 12093870 .  
  46. Hashimoto S, Iwamatsu A, Ishiai M, Okawa K, Yamadori T, Matsushita M et al. (Oktober 1999). „Identifizierung des SH2-Domänen-bindenden Proteins der Bruton-Tyrosinkinase als BLNK – funktionelle Bedeutung der Btk-SH2-Domäne in der B-Zell-Antigenrezeptor-gekoppelten Kalziumsignalübertragung“. Blood . 94 ( 7): 2357–2364 . doi : 10.1182/blood.V94.7.2357.419k40_2357_2364 . PMID 10498607. S2CID 21014231 .  
  47. ^ Vargas L, Nore BF, Berglof A, Heinonen JE, Mattsson PT, Smith CI, et al. (März 2002). „Funktionelle Interaktion von Caveolin-1 mit Bruton-Tyrosinkinase und Bmx“ . The Journal of Biological Chemistry . 277 (11): 9351–9357 . doi : 10.1074/jbc.M108537200 . PMID 11751885 . 
  48. ^ Ma YC, Huang XY (Oktober 1998). „Identifizierung der Bindungsstelle für Gqα auf seinem Effektor Bruton-Tyrosinkinase“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (21): 12197–12201 . Bibcode : 1998PNAS...9512197M . doi : 10.1073 / pnas.95.21.12197 . PMC 22808. PMID 9770463 .  
  49. ^ Sacristán C, Tussié-Luna MI, Logan SM, Roy AL (Februar 2004). „Mechanismus der Bruton-Tyrosinkinase-vermittelten Rekrutierung und Regulation von TFII-I“ . The Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 7147–7158 . doi : 10.1074/jbc.M303724200 . PMID 14623887 . 
  50. ^ Novina CD, Kumar S, Bajpai U, Cheriyath V, Zhang K, Pillai S, et al. (Juli 1999). „Regulation der nukleären Lokalisierung und der Transkriptionsaktivität von TFII-I durch Brutons Tyrosinkinase“ . Molecular and Cellular Biology . 19 (7): 5014–5024 . doi : 10.1128 / mcb.19.7.5014 . PMC 84330. PMID 10373551 .  
  51. Yang W, Desiderio S (Januar 1997). „BAP-135, ein Zielmolekül der Bruton-Tyrosinkinase in Reaktion auf die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (2): 604–609 . Bibcode : 1997PNAS...94..604Y . doi : 10.1073/pnas.94.2.604 . PMC 19560. PMID 9012831 .  
  52. ^ Guo B, Kato RM, Garcia-Lloret M, Wahl MI, Rawlings DJ (August 2000). „Die Bindung des humanen Prä-B-Zell-Rezeptors erzeugt einen Lipid-Raft-abhängigen Kalziumsignalkomplex“ . Immunity . 13 (2): 243–253 . doi : 10.1016/s1074-7613(00)00024-8 . PMID 10981967 . 
  53. Johannes FJ, Hausser A, Storz P, Truckenmüller L, Link G, Kawakami T, et al. (November 1999). „Brutons Tyrosinkinase (Btk) assoziiert mit Proteinkinase C mu“. FEBS Letters . 461 ( 1–2 ): 68–72 . Bibcode : 1999FEBSL.461...68J . doi : 10.1016 / S0014-5793(99)01424-6 . PMID 10561498. S2CID 86153017 .  
  54. ^ Matsushita M, Yamadori T, Kato S, Takemoto Y, Inazawa J, Baba Y, et al. (April 1998). „Identifizierung und Charakterisierung eines neuen SH3-Domänen-bindenden Proteins, Sab, das bevorzugt mit Brutons Tyrosinkinase (BtK) assoziiert“. Biochemical and Biophysical Research Communications . 245 (2): 337–343 . Bibcode : 1998BBRC..245..337M . doi : 10.1006/bbrc.1998.8420 . PMID 9571151 . 
  55. ^ Yamadori T, Baba Y, Matsushita M, Hashimoto S, Kurosaki M, Kurosaki T, et al. (Mai 1999). „Die Tyrosinkinaseaktivität von Bruton wird durch Sab, das Btk-SH3-Domänen-bindende Protein, negativ reguliert“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 96 (11): 6341–6346 . Bibcode : 1999PNAS...96.6341Y . doi : 10.1073 / pnas.96.11.6341 . PMC 26883. PMID 10339589 .  

Weiterführende Literatur