Die chronische lymphatische Leukämie ( CLL ) ist eine Krebsart , die Blut und Knochenmark betrifft . [ 8 ] [ 9 ] Bei CLL produziert das Knochenmark zu viele Lymphozyten , eine Unterart der weißen Blutkörperchen . [ 8 ] [ 9 ] B-Zell -Lymphozyten können sich im Blut , in der Milz , in den Lymphknoten und im Knochenmark ansammeln ; [ 10 ] [ 4 ] diese Zellen funktionieren nicht richtig und verdrängen gesunde Blutzellen . [ 2 ] Man unterscheidet zwischen langsam fortschreitender (indolenter) und schnell fortschreitender CLL. [ 11 ]

Die meisten Menschen mit CLL zeigen bei der Erstdiagnose keine Symptome. [ 8 ] [ 2 ] Etwa fünf bis zehn Prozent der Patienten können Fieber , Müdigkeit , unerklärlichen Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit , schmerzlose Lymphknotenschwellungen, eine Vergrößerung der Milz und/oder Anämie entwickeln . [ 10 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 12 ] Diese Symptome verschlimmern sich häufig im Laufe der Zeit. [ 8 ] [ 2 ] Patienten mit CLL haben zudem ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen. [ 13 ] Die genaue Ursache der CLL ist unbekannt. Zu den Risikofaktoren zählen eine familiäre Vorbelastung mit CLL, Tabakkonsum sowie die Exposition gegenüber Agent Orange , ionisierender Strahlung und bestimmten Insektiziden . [ 10 ] [ 4 ] Die Diagnose erfolgt typischerweise durch die Untersuchung des Blutes auf eine erhöhte Anzahl reifer Lymphozyten und sogenannter „Smudge Cells“. [ 5 ]

Eine typische „Schmierzelle“ im peripheren Blutausstrich, ein häufiger Befund bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

Asymptomatische CLL-Patienten werden häufig durch abwartendes Beobachten und Überwachung auf Infektionen behandelt. Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Intervention den Krankheitsverlauf beeinflussen kann. [ 13 ] Patienten mit ausgeprägten Symptomen werden je nach Alter, Allgemeinzustand und Vorliegen der del(17p) - oder TP53 -Mutation mit Chemotherapie , Immuntherapie oder einer Kombination aus beidem behandelt . [ 4 ] [ 14 ]

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform in der westlichen Welt . Sie betrifft vorwiegend Menschen über 65 Jahre aufgrund der Anhäufung genetischer Mutationen im Laufe der Zeit. [ 3 ] [ 15 ] Bei Menschen unter 40 Jahren tritt CLL selten auf. [ 16 ] Männer sind häufiger betroffen als Frauen, obwohl das durchschnittliche Lebenszeitrisiko für beide Geschlechter ähnlich ist (etwa 0,5–1 %). [ 16 ] [ 17 ] Zwischen 1980 und 2015 war CLL für weniger als 1 % der Krebstodesfälle verantwortlich. [ 7 ]

Anzeichen und Symptome

Die meisten Menschen erhalten die Diagnose CLL aufgrund eines routinemäßigen Bluttests, der eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen , insbesondere einen starken Anstieg der zirkulierenden Lymphozyten , zeigt . [ 12 ] Meistens treten anfangs keine Symptome auf. [ 12 ] In seltenen Fällen können bei CLL-Patienten vergrößerte Lymphknoten auftreten , vor allem im Halsbereich, in den Achselhöhlen oder in der Leistengegend. [ 12 ] In seltenen Fällen wird die Erkrankung erst erkannt, wenn die Krebszellen das Knochenmark befallen haben, was zu einem Mangel an roten Blutkörperchen, Neutrophilen oder Blutplättchen führt. [ 12 ] Dies kann dann Symptome wie Fieber, erhöhte Blutungsneigung/Neigung zu Blutergüssen, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und verstärkte Müdigkeit verursachen. [ 12 ] In manchen Fällen können sich die Krebszellen in der Milz ansammeln und zu einer Milzvergrößerung führen. [ 10 ]

Komplikationen

Etwa 25 % der Patienten mit CLL weisen bei Diagnosestellung sehr niedrige Antikörperspiegel im Blut auf ( Hypogammaglobulinämie ), wobei sich dies bei weiteren Patienten im Krankheitsverlauf entwickelt. [ 18 ] Dieser Antikörpermangel erhöht das Risiko für wiederkehrende Infektionen und andere Autoimmunerkrankungen wie autoimmunhämolytische Anämie und Immunthrombozytopenie . [ 18 ] Autoimmunhämolytische Anämie tritt bei etwa 5–10 % der CLL-Patienten auf; dabei greift das körpereigene Immunsystem die eigenen roten Blutkörperchen an. [ 18 ]

Eine schwerwiegendere Komplikation, die sogenannte Richter-Transformation (RT), tritt bei 2–10 % der Patienten mit CLL auf. [ 19 ] Dabei wandeln sich die ursprünglichen CLL-Zellen in eine deutlich aggressivere Erkrankung um, die die Biologie und Histopathologie eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms oder, seltener, eines Hodgkin-Lymphoms aufweist . [ 20 ] [ 19 ] Diese Patienten zeigen typischerweise eine plötzliche klinische Verschlechterung, die durch unerklärliches Fieber oder Gewichtsverlust, asymmetrisches und rasches Wachstum der Lymphknoten und/oder einen signifikanten Abfall der Anzahl weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen oder Blutplättchen gekennzeichnet sein kann. [ 19 ] Die Behandlung der RT besteht in der Regel aus verschiedenen Chemotherapie-/Chemoimmuntherapie-Protokollen. [ 19 ]

Es wurde auch über die Umwandlung von CLL in andere, aggressivere Erkrankungen berichtet, wie z. B. lymphoblastisches Lymphom , Haarzellleukämie , hochmaligne T-Zell-Lymphome [ 21 ] , akute myeloische Leukämie [ 22 ] , Lungenkrebs, Hirntumoren, Melanome des Auges oder der Haut [ 23 , 24 ] , Speicheldrüsentumoren und Kaposi-Sarkome [ 25 ] . Während einige dieser Umwandlungen als Rezidiv-Transformationen (RT) bezeichnet wurden, definieren die Weltgesundheitsorganisation [ 26 ] und die meisten Übersichtsarbeiten [ 20 ] eine RT als die Umwandlung von CLL/SLL in eine Erkrankung mit DLBCL- oder HL-Histopathologie [ 27 ] .

Eine Beteiligung des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakt) kann in seltenen Fällen auch bei chronischer lymphatischer Leukämie auftreten. [ 18 ] Zu den beschriebenen Manifestationen zählen Invagination , bakterielle Dünndarminfektion, Kolitis und Blutungen. [ 18 ] GI-Komplikationen bei CLL treten üblicherweise nach einer Richter-Transformation auf . Bislang wurden zwei Fälle von GI-Beteiligung bei chronischer lymphatischer Leukämie ohne Richter-Transformation beschrieben. [ 28 ]

Ursachen

Die genaue Ursache der CLL ist unbekannt. Eine familiäre Vorbelastung korreliert jedoch stark mit der Krankheitsentwicklung. [ 10 ] Auch Umweltfaktoren könnten bei der Entstehung der CLL eine Rolle spielen. [ 10 ] So erhöht beispielsweise die Exposition gegenüber Agent Orange das Risiko für eine CLL, und auch eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus kann das Risiko erhöhen. [ 29 ] Zwischen der Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und dem Risiko, an CLL zu erkranken, besteht kein eindeutiger Zusammenhang. [ 29 ] Bluttransfusionen wurden als Risikofaktor ausgeschlossen. [ 4 ]

Mechanismus

Ein Diagramm, das die von CLL betroffenen Zellen zeigt.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) entsteht durch ein ungewöhnliches Wachstum und eine unkontrollierte Vermehrung weißer Blutkörperchen. Diese Manifestation beginnt typischerweise mit einer einzelnen hämatopoetischen Stammzelle , die im Laufe der Zeit bestimmte Mutationen erwirbt , welche ihr ein beschleunigtes Wachstum ermöglichen. [ 30 ] Jeder CLL-Patient kann von unterschiedlichen Mutationen betroffen sein, was die gezielte Behandlung dieser Zellen mitunter erschwert. Zu den häufigsten Mutationen in CLL-betroffenen Zellen gehören die Gene NOTCH1 , TP53 , ATM und SF3B1 . [ 30 ]

CLL kann auch durch verschiedene epigenetische Veränderungen verursacht werden . Diese Anpassungen fügen spezifischen DNA-Sequenzen eine Markierung hinzu, anstatt die Sequenz selbst zu verändern. Bei CLL lassen sich diese Veränderungen in drei verschiedene Methylierungs-Subgruppen einteilen (naive B-Zell-ähnlich, Memory-B-Zell-ähnlich und intermediär), welche die Transkription der jeweiligen DNA-Sequenz beeinflussen. [ 31 ] [ 32 ] Einige relevante genetische Mutationen können vererbt werden. Da keine einzelne Mutation in allen Fällen mit CLL assoziiert ist, kann die Anfälligkeit eines Individuums erhöht sein, wenn mehrere Mutationen, die mit einem erhöhten CLL-Risiko verbunden sind, gemeinsam vererbt werden. [ 33 ] Bis 2020 wurden 45 Suszeptibilitätsloci identifiziert. 93 % dieser Loci sind mit der Veränderung der Expression von 30 Genen verknüpft, die an Immunantworten, Zellüberleben oder Wnt-Signalwegen beteiligt sind. [ 30 ]

Mit zunehmender Anzahl von CLL-Zellen fördern diese durch die Freisetzung chemischer Signale Entzündungen und ein immunsuppressives Milieu. [ 30 ]

Der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) geht häufig ein präkanzeröses Stadium voraus, die sogenannte monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL). [ 30 ] Diese tritt auf, wenn die Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen erhöht ist, jedoch unter 5 Milliarden Zellen pro Liter Blut (5 Milliarden/L) bleibt. [ 30 ] Dieser Subtyp, die chronische lymphatische Leukämie vom Typ MBL (CLL-Typ MBL), ist eine asymptomatische, indolente und chronische Erkrankung, bei der die Anzahl zirkulierender B-Zell -Lymphozyten leicht erhöht ist. Diese B-Zellen sind monoklonal , d. h. sie stammen von einer einzigen Vorläuferzelle ab. Sie weisen einige der gleichen Zellmarkerproteine, Chromosomenaberrationen und Genmutationen auf wie die CLL. [ 34 ] [ 35 ]

MBL vom CLL-Typ kann in zwei Gruppen unterteilt werden:

  1. Bei der MBL mit niedriger Zellzahl liegt die Anzahl monoklonaler B-Zellen im Blut unter 0,5 Milliarden Zellen/ Liter (d. h. 0,5 Milliarden/L).
  2. Bei MBL mit hoher Anzahl monoklonaler B-Zellen im Blut liegt die Anzahl der monoklonalen B-Zellen bei ≥0,5 Milliarden/L, aber <5 Milliarden/L. [ 36 ]

Niedrige MBL-Zellzahlen entwickeln sich selten bis nie zu einer CLL, während hohe MBL-Zellzahlen bei CLL/SLL mit einer Rate von etwa 1 % pro Jahr dazu führen. [ 30 ] Daher kann eine CLL bei Personen mit einer langen Vorgeschichte hoher MBL-Zellzahlen auftreten. Für diese Personen gibt es keine etablierte Therapie außer der Überwachung der Entwicklung verschiedener Komplikationen der Erkrankung (siehe Behandlung von MBL-Komplikationen ) und deren Progression zu einer CLL. [ 37 ] [ 38 ]

Diagnose

Mikroskopische Aufnahme eines von B-CLL befallenen Lymphknotens mit einem charakteristischen Proliferationszentrum (rechts im Bild), bestehend aus größeren, heller gefärbten Zellen ( H&E-Färbung).

Die Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) basiert auf dem Nachweis einer abnormen Population von B-Lymphozyten im Blut, Knochenmark oder Gewebe, die ein ungewöhnliches, aber charakteristisches Muster von Zelloberflächenmolekülen aufweisen. Der Verdacht auf eine CLL entsteht meist durch die Diagnose einer Lymphozytose , einer Erhöhung einer bestimmten Art weißer Blutkörperchen, im Rahmen eines Blutbildes . Dies ist häufig ein Zufallsbefund bei einer Routineuntersuchung. Meist liegt die Lymphozytenzahl über 5000 Zellen pro Mikroliter (µL) Blut, kann aber auch deutlich höher sein. [ 38 ] Das Vorliegen einer Lymphozytose bei älteren Menschen sollte den Verdacht auf eine CLL verstärken, und eine bestätigende Diagnostik, insbesondere eine Durchflusszytometrie , sollte durchgeführt werden, sofern diese klinisch nicht indiziert ist. [ 39 ]

Einstufung

Für die Diagnose einer CLL muss die Anzahl der weißen Blutkörperchen über 5 Milliarden Zellen pro Liter (L) (5 Milliarden/L) liegen. Finden sich CLL-Zellen hauptsächlich in den Lymphknoten oder im lymphatischen Gewebe (z. B. der Milz), wird die Diagnose eines kleinzelligen lymphozytären Lymphoms (SLL) gestellt. [ 40 ] Treten diese Krebszellen überwiegend im Blut auf, wird die Erkrankung als CLL klassifiziert. [ 40 ] [ 41 ]

Klinische Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung, die zur Bestimmung des Krankheitsausmaßes beiträgt, erfolgt anhand eines von zwei Systemen: dem Rai-Stadiensystem (am häufigsten in den Vereinigten Staaten verwendet) [ 42 ] oder der Binet-Klassifikation (am häufigsten in Europa verwendet). [ 42 ] [ 2 ] [ 43 ] Diese Systeme sind einfach und erfordern lediglich eine körperliche Untersuchung und Blutuntersuchungsergebnisse. [ 43 ]

Rai-Bühnensystem

Quelle: [ 43 ]

  • Niedrigrisiko-Erkrankung (früher Stadium 0) : gekennzeichnet durch Lymphozytose mit Krebszellen im Blut und/oder Knochenmark ohne Lymphadenopathie , Vergrößerung von Leber und Milz , Anämie oder Thrombozytopenie
  • Erkrankung mit mittlerem Risiko (früher Stadium I/II) : gekennzeichnet durch Lymphozytose, geschwollene Lymphknoten (können tastbar sein oder nicht), Milzvergrößerung und/oder Lebervergrößerung
  • Hochrisikoerkrankung (früher Stadium III/IV) : gekennzeichnet durch Lymphozytose mit begleitender Anämie (Hämoglobin <11 g/dL) ODER Thrombozytopenie (<100.000/mm³ ) mit oder ohne Lymphadenopathie, Hepatomegalie (Lebervergrößerung), Splenomegalie (Milzvergrößerung) oder Anämie.

Binet-Klassifizierung

Quelle: [ 44 ]

Dieses Klassifizierungssystem basiert auf der Anzahl der betroffenen Körperregionen und dem Vorliegen einer Anämie oder Thrombozytopenie. [ 43 ] Zu den betroffenen Regionen gehören (1) Kopf und Hals (als eine Region betrachtet), (2) eine oder beide Achselhöhlen, (3) die Leiste, (4) die Milz und (5) die Leber. [ 43 ] Eine Region gilt als betroffen, wenn ein Lymphknoten mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm vorhanden ist und/oder die Milz oder die Leber tastbar ist. [ 43 ]

  • Klinisches Stadium A : gekennzeichnet durch das Fehlen einer Anämie (Hb > 10 g/dL) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten > 100 Milliarden/L) und nicht mehr als zwei Bereichen mit lymphatischer Beteiligung (wie oben beschrieben).
  • Klinisches Stadium B : gekennzeichnet durch das Fehlen einer Anämie (Hb > 10 g/dl) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten > 100 Milliarden/l) bei Beteiligung von drei oder mehr lymphatischen Arealen
  • Klinisches Stadium C : gekennzeichnet durch Anämie (Hb < 10 g/dL) und/oder Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100 Milliarden/L) unabhängig von der Anzahl der Lymphknoten- oder Organvergrößerungen

Array-basierte Karyotypisierung

Die Array-basierte Karyotypisierung ist eine kostengünstige Alternative zur FISH-Analyse zum Nachweis von Chromosomenaberrationen bei CLL. Mehrere klinische Validierungsstudien haben eine Übereinstimmung von >95 % mit dem Standard-FISH-Panel für CLL gezeigt. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Molekularbiologische Untersuchung von peripherem Blut und Durchflusszytometrie

Zur Diagnose einer CLL ist die Kombination aus mikroskopischer Untersuchung des peripheren Blutes und durchflusszytometrischer Analyse der Lymphozyten erforderlich, um Klonität und molekulare Expression zu bestätigen. [ 50 ] Beides lässt sich problemlos mit einer kleinen Blutprobe durchführen.

Ein Durchflusszytometer kann die Expression von Molekülen auf einzelnen Zellen untersuchen. Dazu werden spezifische Antikörper gegen Zelloberflächenmoleküle benötigt, die mit Fluoreszenzmarkern versehen sind, welche vom Gerät erkannt werden. [ 51 ] Bei der CLL sind die Lymphozyten genetisch identisch, da sie von derselben B-Zelllinie abstammen. CLL-Zellen können die typischen B-Zellmarker wie CD19 und CD20 sowie abnorme Oberflächenmarker wie CD5 und CD23 exprimieren. [ 29 ]

Im peripheren Blutausstrich ähneln CLL-Zellen normalen Lymphozyten, sind aber etwas kleiner. Sie sind zudem sehr fragil und zerbrechen leicht beim Ausstreichen auf einem Objektträger, wodurch sogenannte „Schmierzellen“ entstehen, die ein charakteristisches Merkmal der Erkrankung darstellen. [ 50 ] [ 52 ] Schmierzellen entstehen, weil CLL-Zellen Vimentin fehlt , ein Zytoskelettprotein , das als Strukturkomponente der Zelle deren innere Form und mechanische Stabilität aufrechterhält. [ 53 ] : 1899 [ 54 ]

Smudge-Zellen im peripheren Blut

Oberflächenmarkierungen

Das atypische molekulare Muster auf der Zelloberfläche umfasst die gleichzeitige Expression der Zelloberflächenmarker CD5 und CD23 . Darüber hinaus sind alle CLL-Zellen eines Individuums klonal , d. h. genetisch identisch. In der Praxis wird dies durch den Nachweis nur einer der sich gegenseitig ausschließenden Antikörper-Leichtketten , Kappa oder Lambda, auf der gesamten Population der abnormalen B-Zellen abgeleitet. Normale B-Lymphozyten bestehen aus einer Mischung verschiedener antikörperproduzierender Zellen, was zu einer Mischung aus Kappa- und Lambda-exprimierenden Zellen führt. Das Fehlen der normalen Verteilung dieser B-Zellen ist eine Grundlage für den Nachweis der Klonalität , dem Schlüsselelement für die Diagnose jeder B-Zell-Malignität (B-Zell- Non-Hodgkin-Lymphom ). [ 55 ] Der Matutes-CLL-Score ermöglicht die Identifizierung einer homogenen Subgruppe der klassischen CLL, die sich von der atypischen/gemischten CLL durch die Expression der fünf Marker (CD5, CD23, FMC7 , CD22 und Immunglobulin-Leichtkette) unterscheidet. Das Matutes-CLL-Scoring-System ist sehr hilfreich für die Differenzialdiagnose zwischen klassischer CLL und anderen chronischen lymphoproliferativen Erkrankungen der B-Zellen, jedoch nicht für die immunologische Unterscheidung zwischen gemischter/atypischer CLL und Mantelzelllymphom (MCL, maligne B-Zellen). [ 56 ] Die Unterscheidung zwischen CLL und MCL kann durch die Hinzunahme nicht-routinemäßiger Marker wie CD54 [ 57 ] und CD200 [ 58 ] verbessert werden. Unter den routinemäßigen Markern ist das mittlere Fluoreszenzintensitätsverhältnis von CD20 zu CD23 das diskriminierendste Merkmal. Die FMC7-Expression kann in Grenzfällen irreführend sein. [ 59 ]

Früher wurden Fälle mit ähnlichem mikroskopischem Erscheinungsbild im Blut, aber mit einem T-Zell-Phänotyp, als T-Zell-CLL bezeichnet. Diese gelten heute jedoch als eigenständige Krankheitsgruppe und werden aktuell als T-Zell-Prolymphozytenleukämien (T-PLL) klassifiziert. [ 60 ] [ 61 ] Eine genaue Diagnose der T-PLL ist wichtig, da es sich um eine seltene und aggressive Erkrankung handelt. [ 62 ]

CLL sollte nicht mit akuter lymphatischer Leukämie verwechselt werden , einer hochaggressiven Leukämie, die am häufigsten bei Kindern diagnostiziert wird und im pädiatrischen Bereich sehr gut behandelbar ist.

Differenzialdiagnose

Lymphoide Erkrankungen, die sich als chronische Leukämie manifestieren können und mit der typischen chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie verwechselt werden können [ 63 ].
Follikuläres Lymphom
Splenisches Marginalzonenlymphom
Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
Mantelzelllymphom
Haarzellleukämie
Prolymphozytäre Leukämie (B-Zelle oder T-Zelle)
Lymphoplasmozytisches Lymphom
Sézary-Syndrom
Schwelende adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom

Zu den hämatologischen Erkrankungen, die in ihrer klinischen Präsentation, ihrem Verhalten und ihrem mikroskopischen Erscheinungsbild der CLL ähneln können, gehören das Mantelzelllymphom, das Marginalzonenlymphom, die B-Zell-Prolymphozytenleukämie und das lymphoplasmozytäre Lymphom.

  • Die B-Zell-Prolymphozytenleukämie , eine verwandte, aber aggressivere Erkrankung, weist Zellen mit einem ähnlichen Phänotyp auf, die jedoch deutlich größer als normale Lymphozyten sind und einen prominenten Nukleolus besitzen. Diese Unterscheidung ist wichtig, da sich Prognose und Therapie von der CLL unterscheiden. [ 64 ]
  • Die Haarzellleukämie ist ebenfalls eine Neoplasie der B-Lymphozyten, aber die neoplastischen Zellen weisen unter dem Mikroskop eine charakteristische Morphologie auf (Haarzellleukämiezellen besitzen feine, haarähnliche Ausstülpungen auf ihrer Oberfläche) und eine einzigartige Expression von Markermolekülen. [ 65 ]

Alle B-Zell-Malignome des Blutes und des Knochenmarks lassen sich anhand der Kombination aus zellulärer mikroskopischer Morphologie, Expression von Markermolekülen und spezifischen tumorassoziierten Gendefekten voneinander unterscheiden. Dies gelingt am besten durch die Untersuchung von Blut-, Knochenmark- und gegebenenfalls Lymphknotenzellen des Patienten durch einen auf Blutkrankheiten spezialisierten Pathologen . Für die Analyse der Zellmarker ist ein Durchflusszytometer erforderlich, und der Nachweis genetischer Probleme in den Zellen kann die Visualisierung der DNA-Veränderungen mittels Fluoreszenzsonden durch FISH erfordern . [ 66 ]

Behandlung

Die Behandlung der CLL konzentriert sich auf die Kontrolle und Begrenzung des Krankheitsverlaufs und der Symptome, da sie auch 2017 noch nicht heilbar war. Bei Patienten mit wenigen oder keinen Symptomen ist ein abwartendes Vorgehen mit engmaschiger Überwachung im Allgemeinen angemessen. [ 2 ]

Eine Behandlung wird empfohlen, wenn Patienten Symptome entwickeln oder eines der folgenden Symptome aufweisen:

  • Gefährliche Abfälle der roten Blutkörperchen oder der Blutplättchenzahl
  • Eine Verdopplung ihrer weißen Blutkörperchen in 6 Monaten oder weniger
  • Signifikante Splenomegalie
  • Starke Schwellung der Lymphknoten und/oder
  • Richter-Transformation [ 67 ]

Seit 2024 besteht die Erstlinientherapie der CLL in der gezielten biologischen Therapie . [ 67 ] Weitere Behandlungsoptionen sind: Chemotherapie , Strahlentherapie , Knochenmarktransplantation und supportive bzw. palliative Versorgung. [ 67 ]

Eine Strahlentherapie wird üblicherweise nur bei Patienten mit SLL durchgeführt, die eine symptomatische, lokalisierte Erkrankung, wie z. B. vergrößerte Lymphknoten, aufweisen. [ 68 ] In bestimmten Fällen kann es zu einer massiven Splenomegalie kommen, die zur Zerstörung von roten und weißen Blutkörperchen sowie Blutplättchen führen kann. [ 68 ] In diesen Fällen kann der Patient mit Steroiden oder intravenösen Immunglobulinen (IVIG) behandelt werden; spricht der Patient jedoch nicht auf diese Behandlungen an, kann eine Splenektomie (Entfernung der Milz) erforderlich sein. [ 68 ]

Die Behandlungsschemata für CLL variieren je nach Alter, Allgemeinzustand und Krankheitsverlauf des Patienten. Zur Behandlung von CLL können verschiedene Wirkstoffe eingesetzt werden. [ 2 ]

Die Behandlungsansätze für SLL und CLL sind in der Regel gleich. [ 69 ]

Entscheidung zur Behandlung

Obwohl die chronische lymphatische Leukämie (CLL) im Allgemeinen als unheilbar gilt, verläuft sie in den meisten Fällen langsam. Viele Menschen mit CLL führen über viele Jahre – in manchen Fällen sogar Jahrzehnte – ein normales und aktives Leben. Aufgrund des schleichenden Beginns wird die asymptomatische CLL im Frühstadium (Rai 0, Binet A) in der Regel nicht behandelt, da man davon ausgeht, dass eine Intervention im Frühstadium weder die Überlebenszeit noch die Lebensqualität verbessert. Stattdessen wird der Krankheitsverlauf regelmäßig überwacht, um Veränderungen frühzeitig zu erkennen. [ 2 ] [ 70 ] [ 71 ]

Es gibt zwei weit verbreitete Stadieneinteilungssysteme bei CLL, die zur Festlegung des Behandlungszeitpunkts und der Behandlungsmethode verwendet werden: das Rai-System in den USA und das Binet-System in Europa. Beide Systeme versuchen, die Erkrankung anhand der Tumormasse und des Knochenmarkversagens zu charakterisieren. [ 2 ] [ 42 ] Bei den meisten CLL-Patienten wird eine abwartende Beobachtung („Watchful Waiting“) durchgeführt. [ 42 ] Der Internationale Workshop für CLL (iwCLL) hat Leitlinien mit spezifischen Markern herausgegeben, die für den Behandlungsbeginn erfüllt sein sollten. Diese basieren im Allgemeinen auf dem Nachweis einer fortschreitenden symptomatischen Erkrankung (zusammengefasst als „aktive Erkrankung“). [ 71 ]

Gezielte biologische Therapie

Die zielgerichtete Therapie greift Krebszellen an einem spezifischen Ziel an, um gesunde Zellen zu schonen. Bei Patienten mit CLL scheint die B-Zell-Rezeptor(BCR)-Signalgebung eine entscheidende Rolle für das Wachstum und Überleben von CLL-Zellen zu spielen. [ 43 ] Die BCR-Signalgebung wird durch verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie BTK, PI3K usw.) unterstützt, die alle gezielt eingesetzt werden können, um das Wachstum dieser CLL-Zellen zu hemmen. [ 43 ] Ein weiterer Mechanismus, mit dem CLL-Zellen der Zerstörung entgehen, ist die Verwendung von Proteinen der B-Zell-Lymphom(Bcl-2)-Familie. [ 43 ] Durch die Blockierung der Funktion dieser Bcl-2-Proteine ​​können zielgerichtete Medikamente das Fortschreiten von CLL-bedingten Tumoren verhindern. [ 43 ]

Zu den am häufigsten zur Behandlung von CLL eingesetzten Biologika gehören:

Monoklonale Antikörper

Anti-CD20-Antikörper

CD20 ist ein Protein, das sich auf der Oberfläche von B-Zellen befindet und daher ein wichtiges Zielmolekül bei der Behandlung vieler B-Zell-Malignome, einschließlich CLL, darstellt. [ 43 ] Zu den CD20-Antikörpern, die zur Behandlung von CLL eingesetzt wurden, gehören: [ 43 ]

Diese Wirkstoffe werden üblicherweise bei refraktärer/rezidivierender Erkrankung oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Chlorambucil (CLB), Fludarabin oder Venetoclax eingesetzt. [ 2 ] [ 72 ] [ 43 ]

Andere monoklonale Antikörper

  • Alemtuzumab zielt auf den CD52-Rezeptor ab, der sich normalerweise auf der Oberfläche vieler Immunzellen befindet. Dieser Wirkstoff wird vorwiegend bei refraktären Erkrankungen eingesetzt. [ 43 ]

Chemotherapie

Die Monotherapie mit Alkylanzien (z. B. Chlorambucil und Bendamustin) diente viele Jahre als Erstlinientherapie bei CLL. [ 43 ] Chlorambucil (CLB) galt sogar jahrzehntelang als Goldstandard in der CLL-Therapie. [ 43 ] Allerdings stellten Forscher fest, dass es nicht sehr effektiv darin war, Patienten zum Erreichen einer Remission zu verhelfen; daher wird es in der Praxis heute möglicherweise nicht mehr so ​​häufig eingesetzt. [ 43 ]

Kombinationschemotherapien können sowohl bei neu diagnostizierter als auch bei rezidivierter CLL wirksam sein. Kombinationen von Fludarabin mit alkylierenden Substanzen (Cyclophosphamid) erzielen höhere Ansprechraten und ein längeres progressionsfreies Überleben als Monotherapien.

Obwohl das Purinanalogon Fludarabin in der Primärtherapie höhere Ansprechraten als Chlorambucil (CLB) zeigte , konnte durch den frühen Einsatz von Fludarabin keine Verbesserung des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden, und einige Kliniker ziehen es vor, Fludarabin für rezidivierende Erkrankungen aufzubewahren. [ 76 ] [ 77 ]

In einer großen randomisierten Studie an CLL-Patienten mit guter körperlicher Fitness konnte gezeigt werden, dass die Chemoimmuntherapie mit FCR die Ansprechraten, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert. [ 78 ]

Stammzelltransplantation

Die autologe Stammzelltransplantation mit körpereigenen Zellen des Empfängers ist nicht kurativ. [ 79 ] Jüngere Patienten mit hohem Sterberisiko durch CLL können eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) in Betracht ziehen. Myeloablative (knochenmarkzerstörende) Formen der allogenen Stammzelltransplantation , eine risikoreiche Behandlung mit Blutzellen eines gesunden Spenders, können kurativ sein, weisen jedoch erhebliche behandlungsbedingte Toxizität auf. [ 79 ] Eine intermediäre Konditionierungsstufe, die sogenannte allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität, wird von älteren oder gebrechlichen Patienten möglicherweise besser vertragen. [ 80 ] [ 81 ]

Refraktäre CLL

Als „refraktäre“ CLL bezeichnet man eine Erkrankung, die innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Krebstherapie nicht mehr auf die Behandlung anspricht. [ 71 ] In diesem Fall wurde ein erhöhtes Überleben durch aggressivere zielgerichtete Therapien, wie z. B. BCR- oder BCL2-Signalweginhibitoren, erreicht. [ 82 ]

Prognose

Die Prognose kann durch die Art der genetischen Mutation bei CLL-Patienten beeinflusst werden. [ 83 ] Beispiele für genetische Mutationen und ihre Prognosen sind: Mutationen in der IGHV- Region sind mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von mehr als 20–25 Jahren assoziiert, während das Fehlen von Mutationen in dieser Region mit einem medianen OS von 8–10 Jahren einhergeht; eine Deletion von Chromosom 13q ist mit einem medianen OS von 17 Jahren assoziiert; und eine Trisomie von Chromosom 12 sowie eine Deletion von Chromosom 11q sind mit einem medianen OS von 9–11 Jahren assoziiert. [ 2 ] Obwohl die Prognose sehr variabel ist und von verschiedenen Faktoren, einschließlich dieser Mutationen, abhängt, lag die durchschnittliche relative 5-Jahres-Überlebensrate in den USA im Jahr 2021 bei 89,3 %. [ 84 ] Die Telomerlänge gilt als wertvoller prognostischer Indikator für das Überleben. [ 85 ] Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Geschlecht einer Person einen Einfluss auf die Prognose und die Wirksamkeit der Behandlung von CLL hat. Genauer gesagt wurde festgestellt, dass Frauen bei der Behandlung mit bestimmten Medikamenten länger überleben (ohne Fortschreiten der Erkrankung) als Männer. [ 86 ]

Der am häufigsten verwendete Prognosescore ist seit 2022 der CLL International Prognostic Index (CLL-IPI). [ 43 ] Dieses System berücksichtigt die folgenden Faktoren: [ 43 ]

  1. TP53- Gen-Deletion und/oder -Mutation
  2. Mutierte variable schwere Kette des Immunglobulins ( IGHV )
  3. Serum-B2 - Mikroglobulin-Spiegel
  4. Klinisches Stadium (siehe die oben genannten Rai- und Binet-Stadieneinteilungssysteme)
  5. Alter

Epidemiologie

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist in der westlichen Welt die häufigste Leukämieform, im Vergleich zu nicht-westlichen Regionen wie Asien, Lateinamerika und Afrika. [ 87 ] Weltweit erkranken Männer doppelt so häufig an CLL wie Frauen. [ 87 ] CLL ist vorwiegend eine Erkrankung älterer Erwachsener; neun von zehn Fällen treten nach dem 50. Lebensjahr auf. [ 88 ] Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 70 Jahren. [ 88 ] Bei jungen Menschen wird CLL doppelt so häufig bei Männern wie bei Frauen neu diagnostiziert. [ 89 ] Bei älteren Menschen ist dieser Unterschied jedoch weniger ausgeprägt: Ab dem 80. Lebensjahr werden neue CLL-Fälle bei Männern und Frauen gleich häufig diagnostiziert. [ 89 ]

Laut der American Cancer Society wird es in den USA im Jahr 2025 schätzungsweise 23.690 Neuerkrankungen an CLL und etwa 4.460 Todesfälle durch CLL geben. [ 16 ] Die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach der Diagnose lag in den USA im Jahr 2021 bei etwa 89 %. [ 84 ] Dies entspricht weniger als 1 % aller Krebstodesfälle. [ 7 ]

Aufgrund der verlängerten Überlebenszeit, die in den vergangenen Jahrzehnten typischerweise etwa 10 Jahre betrug, sich aber auf eine normale Lebenserwartung ausdehnen kann, ist die Prävalenz (Anzahl der Menschen mit der Erkrankung) deutlich höher als die Inzidenz (Neudiagnosen). [ 2 ] CLL ist die häufigste Leukämieform in Großbritannien und macht 38 % aller Leukämiefälle aus. Im Jahr 2011 wurde bei etwa 3.200 Menschen die Krankheit diagnostiziert. [ 90 ]

In westlichen Bevölkerungsgruppen lässt sich eine subklinische Erkrankung bei 3,5 % der gesunden Erwachsenen [ 91 ] und bei bis zu 8 % der über 70-Jährigen [ 92 ] nachweisen . Das heißt, kleine Klone von B-Zellen mit dem charakteristischen CLL-Phänotyp können bei vielen gesunden älteren Menschen identifiziert werden. Die klinische Bedeutung dieser Zellen ist unbekannt.

CLL scheint in asiatischen Ländern wie Japan, China und Korea seltener aufzutreten und macht dort weniger als 10 % aller Leukämiefälle aus. [ 79 ] : 1432 [ 93 ] Eine geringe Inzidenz findet sich bei japanischen Einwanderern in den USA sowie bei afrikanischen und asiatischen Einwanderern in Israel. [ 79 ]

Von allen Krebserkrankungen, die dieselbe Klasse von Blutzellen betreffen , waren im Jahr 2001 7 % der Fälle CLL/SLL. [ 94 ]

Menschen, die in der Nähe von Gebieten mit erheblicher industrieller Verschmutzung leben, haben ein erhöhtes Risiko, an Leukämie, insbesondere an CLL, zu erkranken. [ 95 ]

Forschungsrichtungen

Angesichts neuerer zielgerichteter Therapien wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren und Anti-CD20-monoklonalen Antikörpern ist die Notwendigkeit einer Knochenmarktransplantation bei Patienten mit CLL selten geworden. [ 96 ] [ 97 ] Eine Knochenmarktransplantation wird nur in bestimmten Fällen empfohlen, wenn die Erstlinientherapie versagt hat und/oder der Patient weiterhin Rezidive erleidet. [ 98 ] [ 43 ]

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit CLL erzielt. [ 99 ] Obwohl diese Erkrankung weiterhin unheilbar ist, ermöglichen Therapien wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren ( darunter Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib ), BCL-2-Inhibitoren ( darunter Venetoclax ) und Phosphatidylinositol-3-Kinase-Inhibitoren ( darunter Idelalisib und Duvelisib ) den Patienten heute ein längeres Leben. [ 99 ]

Trotz der bisherigen großen Erfolge dieser neuen zielgerichteten Biologika ist weitere Forschung erforderlich, um klarere Richtlinien für die optimale Kombination und Abfolge dieser Wirkstoffe auf Grundlage des spezifischen klinischen Bildes des Patienten zu entwickeln. [ 99 ] [ 43 ] Darüber hinaus sind die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die nicht auf diese Wirkstoffe ansprechen, begrenzt. [ 43 ] Daher sollte sich die weitere Forschung auf die Entwicklung von Therapien konzentrieren, die auf andere wichtige Stoffwechselwege abzielen. [ 43 ]

Besondere Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Leukämie tritt selten im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft auf und betrifft nur etwa eine von 10.000 Schwangeren. [ 100 ] Die Behandlung chronischer lymphatischer Leukämien kann oft bis nach der Schwangerschaft verschoben werden. Ist eine Behandlung notwendig, führt eine Chemotherapie im zweiten oder dritten Trimester seltener zu Fehlgeburten oder Geburtsfehlern als eine Behandlung im ersten Trimester . [ 100 ]

Siehe auch

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