Arzneimittelentwicklung

Die Arzneimittelentwicklung ist der Prozess, ein neues Arzneimittel auf den Markt zu bringen, sobald im Rahmen der Wirkstoffforschung ein Leitwirkstoff identifiziert wurde . Sie umfasst präklinische Forschung an Mikroorganismen und Tieren, die Beantragung des Zulassungsstatus, beispielsweise bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für ein Prüfpräparat zur Einleitung klinischer Studien am Menschen, und gegebenenfalls die Erlangung der Zulassung als neues Arzneimittel . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Der gesamte Prozess – von der Konzeption über präklinische Tests im Labor bis hin zur Entwicklung klinischer Studien, einschließlich der Phasen I–III – bis zur Zulassung eines Impfstoffs oder Arzneimittels dauert in der Regel mehr als ein Jahrzehnt. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]}

Im Allgemeinen lässt sich der Prozess der Arzneimittelentwicklung in präklinische und klinische Arbeiten unterteilen.

Neue chemische Substanzen (NCEs, auch bekannt als neue molekulare Substanzen oder NMEs) sind Verbindungen, die im Rahmen der Arzneimittelforschung entstehen . Sie weisen vielversprechende Aktivität gegen ein bestimmtes biologisches Ziel auf, das für die jeweilige Erkrankung von Bedeutung ist. Allerdings ist wenig über die Sicherheit, Toxizität , Pharmakokinetik und den Metabolismus dieser NCEs im menschlichen Körper bekannt. Die Aufgabe der Arzneimittelentwicklung besteht darin, all diese Parameter vor klinischen Studien am Menschen zu bewerten. Ein weiteres wichtiges Ziel der Arzneimittelentwicklung ist die Empfehlung der Dosis und des Dosierungsschemas für die erstmalige Anwendung in einer klinischen Studie am Menschen („ First-in-Human “ [FIH] oder First Human Dose [FHD], früher auch als „First-in-Man“ [FIM] bezeichnet).

Darüber hinaus muss die Arzneimittelentwicklung die physikochemischen Eigenschaften des neuen chemischen Wirkstoffs (NCE) bestimmen: seine chemische Zusammensetzung, Stabilität und Löslichkeit. Hersteller müssen den Herstellungsprozess optimieren, um die Produktion von Milligramm-Mengen auf Kilogramm- und Tonnenmengen zu skalieren . Sie prüfen außerdem, ob das Produkt für die Verabreichung als Kapseln , Tabletten , Aerosol, intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Lösung geeignet ist . Diese Prozesse werden in der präklinischen und klinischen Entwicklung zusammenfassend als Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) bezeichnet.

Viele Aspekte der Arzneimittelentwicklung konzentrieren sich auf die Erfüllung der regulatorischen Anforderungen für einen Zulassungsantrag . Diese umfassen in der Regel eine Reihe von Tests, die die wichtigsten toxischen Wirkungen einer neuen Substanz vor der ersten Anwendung am Menschen bestimmen sollen. Es ist gesetzlich vorgeschrieben, die Toxizität gegenüber den wichtigsten Organen (Herz und Lunge, Gehirn, Nieren, Leber und Verdauungssystem) sowie die Wirkungen auf andere Körperteile, die durch das Arzneimittel beeinträchtigt werden könnten (z. B. die Haut, wenn das neue Arzneimittel auf oder durch die Haut verabreicht werden soll), zu bewerten. Solche Vorversuche werden mit In-vitro- Methoden (z. B. mit isolierten Zellen) durchgeführt, doch viele Tests können nur mit Versuchstieren durchgeführt werden, um das komplexe Zusammenspiel von Metabolismus und Arzneimittelexposition hinsichtlich der Toxizität zu untersuchen. ^{[ 6 ]}

Neben den regulatorischen Anforderungen gibt es jedoch eine Vielzahl weiterer Faktoren, wie beispielsweise die Bedürfnisse der Patienten, die bei der Entwicklung und Erprobung berücksichtigt werden. ^{[ 7 ]}

Die in dieser präklinischen Prüfung gewonnenen Informationen sowie Daten zur CMC wurden den Zulassungsbehörden (in den USA der FDA ) im Rahmen eines Antrags auf Zulassung eines neuen Prüfpräparats ( Investigational New Drug , IND) vorgelegt. Wird der IND-Antrag genehmigt, geht die Entwicklung in die klinische Phase über.

Klinische Studien umfassen vier Schritte: ^{[ 8 ]}

• In Phase-I-Studien, die in der Regel an gesunden Freiwilligen durchgeführt werden, werden Sicherheit und Dosierung ermittelt.
• Phase-II-Studien dienen dazu, erste Erkenntnisse über die Wirksamkeit zu gewinnen und die Sicherheit bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit der durch den neuen chemischen Wirkstoff (NCE) anvisierten Krankheit weiter zu untersuchen.
• Phase-III-Studien sind große, entscheidende Studien zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit an einer ausreichend großen Anzahl von Patienten mit der Zielerkrankung. Wenn Sicherheit und Wirksamkeit ausreichend nachgewiesen sind, kann die klinische Prüfung an diesem Punkt beendet werden und der neue Wirkstoff (NCE) geht in die Phase der Zulassungsbeantragung (NDA) über.
• Phase-IV-Studien sind Studien nach der Zulassung, die manchmal als Bedingung von der FDA festgelegt werden und auch als Studien zur Marktüberwachung bezeichnet werden.

Die Charakterisierung eines Arzneimittels ist nicht abgeschlossen, sobald ein neuer chemischer Wirkstoff (NCE) in die klinische Prüfung am Menschen überführt wird. Zusätzlich zu den Tests, die für die erstmalige klinische Anwendung eines neuen Impfstoffs oder antiviralen Medikaments erforderlich sind, müssen die Hersteller sicherstellen, dass alle Langzeit- und chronischen Toxizitäten, einschließlich Auswirkungen auf bisher nicht untersuchte Systeme (z. B. Fruchtbarkeit, Fortpflanzung, Immunsystem), genau definiert sind. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Wenn sich in diesen Tests ein Impfstoffkandidat oder eine antivirale Substanz mit einem akzeptablen Toxizitäts- und Sicherheitsprofil herausstellt und der Hersteller in klinischen Studien die gewünschte Wirkung nachweisen kann, kann das Portfolio der Evidenz für den neuen Wirkstoff (NCE) zur Marktzulassung in den verschiedenen Ländern eingereicht werden, in denen der Hersteller ihn vertreiben möchte. ^{[ 4 ]} In den Vereinigten Staaten wird dieses Verfahren als „ New Drug Application “ (NDA) bezeichnet . ^{[ 4 ] [ 9 ]}

Die meisten neuen Wirkstoffkandidaten scheitern in der Arzneimittelentwicklung, entweder aufgrund inakzeptabler Toxizität oder weil sie in klinischen Studien der Phase II/III keine Wirksamkeit gegen die Zielerkrankung nachweisen können. ^{[ 4 ] [ 9 ]} Kritische Analysen von Arzneimittelentwicklungsprogrammen zeigen, dass klinische Studien der Phase II/III hauptsächlich aufgrund unbekannter toxischer Nebenwirkungen (50 % Misserfolgsrate in Phase-II- Studien im Bereich Kardiologie ) sowie aufgrund unzureichender Finanzierung, Schwächen im Studiendesign oder mangelhafter Studiendurchführung scheitern. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Eine Studie zur klinischen Forschung in den 1980er- und 1990er-Jahren ergab, dass nur 21,5 % der Arzneimittelkandidaten, die in Phase-I-Studien aufgenommen wurden, letztendlich die Marktzulassung erhielten. ^{[ 13 ]} Im Zeitraum von 2006 bis 2015 lag die Erfolgsquote für die Zulassung von Phase-I- zu erfolgreichen Phase-III-Studien im Durchschnitt unter 10 % und speziell bei Impfstoffen bei 16 %. ^{[ 14 ]} Die hohen Misserfolgsraten in der Arzneimittelentwicklung werden als „Abbruchrate“ bezeichnet. Sie erfordern Entscheidungen in frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung, um Projekte frühzeitig abzubrechen und so kostspielige Fehlschläge zu vermeiden. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Es wurden mehrere Studien zur Ermittlung der Forschungs- und Entwicklungskosten durchgeführt. Insbesondere neuere Studien von DiMasi ^{[ 16 ]} und Wouters ^{[ 17 ]} schätzen die vor der Zulassung angesetzten Kapitalisierungskosten auf 2,6 Milliarden bzw. 1,1 Milliarden US-Dollar. Die Zahlen variieren je nach Methodik, Stichprobenziehung und Untersuchungszeitraum erheblich. Weitere Studien, die spezifische Therapiegebiete oder Krankheitsarten untersuchen, gehen von Kosten ab 291 Millionen US-Dollar ^{[ 18 ]} für Orphan-Arzneimittel, 648 Millionen US-Dollar ^{[ 19 ]} für Krebsmedikamente oder bis zu 1,8 Milliarden US-Dollar für Zell- und Gentherapien aus. ^{[ 20 ]}

Die durchschnittlichen Kosten (in US-Dollar von 2013) für jede Phase der klinischen Forschung betrugen 25 Millionen US-Dollar für eine Phase-I-Sicherheitsstudie, 59 Millionen US-Dollar für eine randomisierte, kontrollierte Phase-II-Wirksamkeitsstudie und 255 Millionen US-Dollar für eine zulassungsrelevante Phase-III-Studie zum Nachweis der Gleichwertigkeit oder Überlegenheit gegenüber einem bereits zugelassenen Arzneimittel ^{[ 21 ]} , wobei die Kosten möglicherweise bis zu 345 Millionen US-Dollar betragen konnten. ^{[ 22 ]} Die durchschnittlichen Kosten für die Durchführung einer zulassungsrelevanten Phase-III-Studie im Zeitraum 2015–2016 für einen Wirkstoffkandidaten gegen Infektionskrankheiten beliefen sich auf 22 Millionen US-Dollar. ^{[ 22 ]}

Die Gesamtkosten für die Markteinführung eines neuen Arzneimittels (d. h. einer neuen chemischen Substanz ) – von der Entdeckung über die klinischen Studien bis zur Zulassung – sind komplex und umstritten. ^{[ 9 ] [ 23 ] [ 22 ] [ 24 ]} Eine 2016 veröffentlichte Studie, die 106 in klinischen Studien bewertete Arzneimittelkandidaten untersuchte, ergab Gesamtinvestitionen von 2,6 Milliarden US-Dollar (Stand 2013) für einen Hersteller, dessen Arzneimittel die Phase-III-Studien erfolgreich abgeschlossen hatte. Dieser Betrag stieg jährlich um 8,5 %. ^{[ 21 ]} Für Unternehmen, die zwischen 2003 und 2013 8 bis 13 Arzneimittel zuließen, konnten die Kosten pro Arzneimittel auf bis zu 5,5 Milliarden US-Dollar steigen. Dies ist hauptsächlich auf die internationale Expansion im Marketing und die laufenden Kosten für Phase-IV-Studien zur kontinuierlichen Sicherheitsüberwachung zurückzuführen . ^{[ 25 ]}

Alternativen zur konventionellen Arzneimittelentwicklung zielen darauf ab, dass Universitäten, Regierungen und die pharmazeutische Industrie zusammenarbeiten und Ressourcen optimal nutzen. ^{[ 26 ]} Ein Beispiel für eine solche kollaborative Arzneimittelentwicklungsinitiative ist COVID Moonshot , ein internationales Open-Science- Projekt, das im März 2020 mit dem Ziel gestartet wurde, ein nicht patentiertes orales antivirales Medikament zur Behandlung von SARS-CoV-2 zu entwickeln . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Die Entwicklung von Arzneimitteln ist durch hohe Abbruchraten , hohe Investitionskosten und lange Laufzeiten gekennzeichnet. Dies macht die Bewertung solcher Projekte und Unternehmen zu einer anspruchsvollen Aufgabe. Nicht alle Bewertungsmethoden sind für diese Besonderheiten geeignet. Die gängigsten Methoden sind der risikoadjustierte Nettobarwert (rNPV), Entscheidungsbäume , Realoptionen oder Vergleichsanalysen .

Die wichtigsten Werttreiber sind die Kapitalkosten bzw. der verwendete Diskontsatz, Phasenmerkmale wie Dauer, Erfolgsquoten und Kosten sowie die prognostizierten Umsätze einschließlich Warenkosten und Marketing- und Vertriebskosten. Weniger objektive Aspekte wie die Qualität des Managements oder der Neuheitsgrad der Technologie sollten in die Cashflow- Schätzung einfließen. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

Theoretisch könnten 5.000 bis 10.000 chemische Verbindungen als Kandidaten für ein neues Medikament zur Behandlung einer Krankheit infrage kommen. Im Durchschnitt zeigen etwa 250 davon ausreichendes Potenzial für weitere Untersuchungen in Labortests, an Mäusen und anderen Versuchstieren. Typischerweise qualifizieren sich etwa zehn davon für Tests am Menschen. ^{[ 31 ]} Eine Studie des Tufts Center for the Study of Drug Development aus den 1980er und 1990er Jahren ergab, dass nur 21,5 Prozent der Medikamente, die die Phase-I-Studien begannen, letztendlich zugelassen wurden. ^{[ 32 ]} Im Zeitraum von 2006 bis 2015 lag die Erfolgsquote bei 9,6 %. ^{[ 33 ]} Die hohen Misserfolgsraten in der Arzneimittelentwicklung werden als „Abbruchrate“ bezeichnet. Sorgfältige Entscheidungen während der Arzneimittelentwicklung sind unerlässlich, um kostspielige Fehlschläge zu vermeiden. ^{[ 34 ]} In vielen Fällen können intelligente Programm- und Studiendesigns falsch-negative Ergebnisse verhindern. Gut konzipierte Dosisfindungsstudien und Vergleiche sowohl mit einem Placebo als auch mit einer Standardbehandlung spielen eine wichtige Rolle bei der Gewinnung verlässlicher Daten. ^{[ 35 ]}

Zu den neuartigen Initiativen gehören Partnerschaften zwischen staatlichen Organisationen und der Industrie, wie beispielsweise die Europäische Initiative für innovative Arzneimittel (IMI) . ^{[ 36 ]} Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA rief die „Critical Path Initiative“ ins Leben , um Innovationen in der Arzneimittelentwicklung zu fördern, ^{[ 37 ]} und vergab die Bezeichnung „Breakthrough Therapy“ , um die Entwicklung und die Zulassungsprüfung von Arzneimittelkandidaten zu beschleunigen, bei denen vorläufige klinische Daten darauf hindeuten, dass der Arzneimittelkandidat die Therapie einer schweren Erkrankung wesentlich verbessern kann. ^{[ 38 ]}

Im März 2020 bündelten das US-Energieministerium , die National Science Foundation , die NASA , Vertreter der Industrie und neun Universitäten ihre Ressourcen, um für die Wirkstoffforschung auf Supercomputer von IBM sowie Cloud-Computing-Ressourcen von Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft und Google zuzugreifen. ^{[ 39 ] [ 40 ]} Das COVID-19 High Performance Computing Consortium hat sich zum Ziel gesetzt, die Ausbreitung der Krankheit vorherzusagen, mögliche Impfstoffe zu modellieren und Tausende von chemischen Verbindungen zu screenen, um einen COVID-19-Impfstoff oder eine Therapie zu entwickeln. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} Im Mai 2020 wurde die OpenPandemics – COVID-19-Partnerschaft zwischen Scripps Research und IBMs World Community Grid ins Leben gerufen. Dieses Projekt für verteiltes Rechnen führt automatisch ein simuliertes Experiment im Hintergrund [verbundener Heim-PCs] durch, um die Wirksamkeit einer bestimmten chemischen Verbindung als mögliche Behandlung für COVID-19 vorherzusagen. ^{[ 42 ]}

• Wirkstoffdesign
• Arzneimittel-Repositionierung
• Pharmazeutische Technik
• Pharmazeutische Herstellung
• Generikum
• Internationale Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen für die Registrierung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch , ein Konsens zwischen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), der EU und Japan .
• Listen von Prüfpräparaten
• Liste der Pharmaunternehmen

• Internationale Union für Grundlagen- und Klinische Pharmakologie