Rotamer

In der Chemie sind Rotamere chemische Spezies, die sich hauptsächlich durch Rotationen um eine Einfachbindung unterscheiden . Verschiedene Anordnungen von Atomen in einem Molekül , die sich durch Rotation um Einfachbindungen unterscheiden, werden auch als Konformationen bezeichnet . Konformationen, die lokale Minima auf der Potentialenergiefläche darstellen , werden Konformere genannt . ^{[ 1 ]} Konformere können sich durch Rotation um Mehrfachbindungen unterscheiden; Rotamere sind eine Untergruppe der Konformere. ^{[ 2 ]} Konformere/Rotamere unterscheiden sich in der Regel nur geringfügig in ihren Energien, sodass sie praktisch nie trennbar sind. Rotationen um Einfachbindungen unterliegen geringen Energiebarrieren. ^{[ 3 ]} Wenn die Zeitskala für die Umwandlung lang genug ist, um einzelne Rotamere zu isolieren (üblicherweise willkürlich als Halbwertszeit der Umwandlung von 1000 Sekunden oder länger definiert), werden die Spezies als Atropisomere bezeichnet . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Die Ringumklappung substituierter Cyclohexane stellt eine häufige Konformerenform dar. ^{[ 7 ]}

Die Untersuchung der Energetik von Bindungsrotationen wird als Konformationsanalyse bezeichnet . ^{[ 8 ]} In einigen Fällen kann die Konformationsanalyse zur Vorhersage und Erklärung der Produktselektivität, der Reaktionsmechanismen und der Reaktionsgeschwindigkeiten eingesetzt werden. ^{[ 9 ]} Sie spielt auch eine wichtige Rolle im rationalen, strukturorientierten Wirkstoffdesign .

Durch Drehung ihrer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen weisen die Moleküle Ethan und Propan drei lokale Energieminima auf. Diese sind strukturell und energetisch äquivalent und werden als gestaffelte Konformere bezeichnet . Bei jedem Molekül sind die drei Substituenten jeder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gestaffelt angeordnet, wobei jeder H–C–C–H- Diederwinkel (und im Fall von Propan der H–C–C–CH₃ _- Diederwinkel) 60° beträgt (bzw. im Fall von Propan annähernd 60°). Die drei ekliptischen Konformationen, in denen die Diederwinkel null sind, stellen Übergangszustände (Energiemaxima) dar, die jeweils zwei äquivalente Energieminima, die gestaffelten Konformere, miteinander verbinden.

Das Butanmolekül ist das einfachste Molekül, bei dem durch Drehungen einer einzelnen Bindung zwei Arten von nichtäquivalenten Strukturen entstehen, die als anti- und gauche- Konformere bezeichnet werden (siehe Abbildung).

Butan besitzt beispielsweise drei Konformere, die mit seinen zwei Methylgruppen (CH₃) zusammenhängen _: zwei gauche- Konformere, bei denen die Methylgruppen ±60° voneinander entfernt sind und die enantiomer sind , und ein anti- Konformer, bei dem die vier Kohlenstoffzentren koplanar sind und die Substituenten einen Winkel von 180° bilden (siehe Freie-Energie-Diagramm von Butan). Die Energiedifferenz zwischen gauche- und anti-Konformer beträgt 0,9 kcal/mol und ist auf die Ringspannung des gauche-Konformers zurückzuführen. Das anti-Konformer ist daher das stabilste (≈ 0 kcal/mol). Die drei ekliptischen Konformationen mit Diederwinkeln von 0°, 120° und 240° stellen Übergangszustände zwischen den Konformeren dar. ^{[ 8 ]} Es ist zu beachten, dass die beiden ekliptischen Konformationen unterschiedliche Energien aufweisen: Bei 0° sind die beiden Methylgruppen ekliptisch angeordnet, was zu einer höheren Energie (≈ 5 kcal/mol) führt als bei 120°, wo die Methylgruppen mit Wasserstoffatomen ekliptisch angeordnet sind (≈ 3,5 kcal/mol). ^{[ 12 ]}

Eine grobe Näherungsfunktion kann die Hauptmerkmale der Konformationsanalyse für unverzweigte, lineare Alkane mit Rotation um eine zentrale C–C-Bindung (C1–C2 in Ethan, C2–C3 in Butan, C3–C4 in Hexan usw.) veranschaulichen. ^{[ 13 ]} Die Glieder dieser Reihe haben die allgemeine Formel _{C₂ₙH₄ₙ₊₂} mit dem Index n = 1, 2, 3 usw. Da die Bindungswinkel alle nahe am tetraedrischen Ideal liegen _, kann angenommen werden, dass die Winkelspannung in Alkanen vernachlässigbar ist. Das Energieprofil ist daher periodisch mit einer Periodizität von (120°) aufgrund der dreifachen Symmetrie der sp³ ^- hybridisierten Kohlenstoffatome. Dies legt eine sinusförmige Potentialenergiefunktion nahe , die typischerweise mithilfe einer auf die dominanten Terme abgebrochenen Fourierreihe modelliert wird: ^{[ 14 ]}${\displaystyle 2\pi /3}$${\displaystyle V(\theta ,k)}$

${\displaystyle V(\theta ,k)=\sum _{k=0}^{\infty }{\frac {V_{k}(n)}{2}}[1-\cos(k\theta )]}$

Hier:

• ${\displaystyle \theta }$ist der Diederwinkel in Grad,
• ${\displaystyle V_{k}(n)}$sind Koeffizienten, die die Amplitude der -ten Harmonischen darstellen und verschiedenen Energiebarrieren aufgrund von Torsionseinflüssen und Asymmetrie bei sterischen Wechselwirkungen entsprechen .${\displaystyle n}$
• Der Faktor und die Form gewährleisten Energieminima bei gestaffelten Konformationen und Energiemaxima bei ekliptischen Konformationen.${\displaystyle {\tfrac {1}{2}}}$${\displaystyle [1-\cos(k\theta )]}$

Bei Alkanen ist der dominierende Term üblicherweise , was die dreizählige Rotationssymmetrie widerspiegelt. Höhere Terme können zur präziseren Berechnung bei variierenden sterischen Effekten berücksichtigt werden. Der Hauptbeitrag stammt von der Torsionsspannung aufgrund der ekliptischen Alkylgruppen und wird durch den Term erfasst . Sterische Wechselwirkungen nehmen mit der Größe der Substituenten zu (H– für Ethan, CH₃– _für Butan, _C₂H₅– für Hexan usw.) und werden durch den Term berücksichtigt . _Die Anzahl der Kohlenstoffatome beeinflusst deutlich die Größe der Substituenten an der zentralen C–C-Bindung. Im Allgemeinen weisen unverzweigte, lineare Alkane mit gerader Kettenlänge zwei Cₙ₋₁H₂ₙ₋₁ _{- Gruppen} als Substituenten auf. ${\displaystyle k=3}$${\displaystyle \cos(3\theta )}$${\displaystyle \cos(\theta )}$${\displaystyle (k=1)}$

Eine Parametrisierung unter Verwendung von Energiewerten, die aus Rotationsspektroskopiedaten und theoretischen Berechnungen abgeleitet wurden ^{[ 15 ],} ergibt die folgende vereinfachte Gleichung:

${\displaystyle V(\theta ,n)=0.25(n-1)[1-\cos(\theta )]+[1.45+0.05(n-1)][1-\cos(3\theta )]}$

Hier wird in kcal/mol angegeben . Diese Funktion vernachlässigt weitgehend Winkelspannungen und Fernwechselwirkungen für die Mitglieder der Reihe. ${\displaystyle V(\theta ,n)}$${\displaystyle k=1,3}$${\displaystyle n}$

While simple molecules can be described by these types of conformations, more complex molecules require the use of the Klyne–Prelog system to describe the conformers.^[8]

More specific examples of conformations are detailed elsewhere:

• Ring conformation
  • Cyclohexane conformations, including with chair and boat conformations among others.
  • Cycloalkane conformations, including medium rings and macrocycles
  • Carbohydrate conformation, which includes cyclohexane conformations as well as other details.
• Allylic strain – energetics related to rotation about the single bond between an sp² carbon and an sp³ carbon.
• Atropisomerism – due to restricted rotation about a bond.
• Folding, including the secondary and tertiary structure of biopolymers (nucleic acids and proteins).^[16]
• Akamptisomerism – due to restricted inversion of a bond angle.

Conformers generally exist in a dynamic equilibrium^[17]

Three isotherms are given in the diagram depicting the equilibrium distribution of two conformers at various temperatures. At a free energy difference of 0 kcal/mol, this analysis gives an equilibrium constant of 1, meaning that two conformers exist in a 1:1 ratio. The two have equal free energy; neither is more stable, so neither predominates compared to the other. A negative difference in free energy means that a conformer interconverts to a thermodynamically more stable conformation, thus the equilibrium constant will always be greater than 1. For example, the ΔG° for the transformation of butane from the gauche conformer to the anti conformer is −0.47 kcal/mol at 298 K.^[18] This gives an equilibrium constant is about 2.2 in favor of the anti conformer, or a 31:69 mixture of gauche:anti conformers at equilibrium. Conversely, a positive difference in free energy means the conformer already is the more stable one, so the interconversion is an unfavorable equilibrium (K < 1).

Die fraktionelle Populationsverteilung verschiedener Konformere folgt einer Boltzmann-Verteilung : ^{[ 19 ]}

${\displaystyle {\frac {N_{i}}{N_{\text{total}}}}={\frac {e^{-E_{i}/RT}}{\sum _{k=1}^{M}e^{-E_{k}/RT}}}.}$

Die linke Seite der Gleichung gibt den Anteil des Konformers i in einem thermodynamischen Gleichgewichtsgemisch von M Konformeren an. Auf der rechten Seite ist E _{_k} ( k = 1, 2, ..., M ) die Energie des Konformers k , R die molare ideale Gaskonstante (ungefähr 8,314 J/(mol·K) bzw. 1,987 cal/(mol·K)) und T die absolute Temperatur . Der Nenner der rechten Seite ist die Zustandssumme.

Die Effekte elektrostatischer und sterischer Wechselwirkungen der Substituenten sowie orbitaler Wechselwirkungen wie Hyperkonjugation sind für die relative Stabilität von Konformeren und ihren Übergangszuständen verantwortlich. Die Beiträge dieser Faktoren variieren je nach Art der Substituenten und können die Energiebarriere positiv oder negativ beeinflussen. Computergestützte Studien an kleinen Molekülen wie Ethan legen nahe, dass elektrostatische Effekte den größten Beitrag zur Energiebarriere leisten; die Barriere wird jedoch traditionell primär sterischen Wechselwirkungen zugeschrieben. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

Bei cyclischen Systemen lassen sich der sterische Effekt und der Beitrag zur freien Energie näherungsweise durch A-Werte beschreiben . Diese Werte messen die Energiedifferenz zwischen einem Substituenten in axialer und einem in äquatorialer Position am Cyclohexanring. In großen Ringen (>14 Atome) existieren zahlreiche zugängliche, energiearme Konformationen, die dem spannungsfreien Diamantgitter entsprechen. ^{[ 22 ]}

Die kurze Zeitspanne der Umwandlung verhindert in den meisten Fällen die Trennung der Konformere. Atropisomere sind Konformationsisomere, die aufgrund eingeschränkter Rotation getrennt werden können. ^{[ 23 ]} Das Gleichgewicht zwischen Konformationsisomeren kann mit verschiedenen spektroskopischen Techniken beobachtet werden . ^{[ 24 ]}

Die Proteinfaltung erzeugt auch Konformere, die beobachtet werden können. Die Karplus-Gleichung beschreibt den Zusammenhang zwischen dem Diederwinkel benachbarter Protonen und ihren J- Kopplungskonstanten, gemessen mittels NMR. Die Gleichung trägt zur Aufklärung der Proteinfaltung sowie der Konformationen anderer starrer aliphatischer Moleküle bei. ^{[ 25 ]} Proteinseitenketten bilden Rotamere, deren Verteilung durch ihre sterische Wechselwirkung mit verschiedenen Konformationen des Proteinrückgrats bestimmt wird. Dieser Effekt wird durch statistische Analysen der Konformationen von Proteinseitenketten in der rückgratabhängigen Rotamerbibliothek deutlich . ^{[ 26 ]}

Die Konformationsdynamik lässt sich mittels temperaturabhängiger NMR- Spektroskopie untersuchen. Die Technik ist auf Barrieren von 8–14 kcal/mol anwendbar, und Spezies mit einer solchen Dynamik werden oft als „ fluxional “ bezeichnet. Beispielsweise wandeln sich in Cyclohexanderivaten die beiden Sesselkonformere bei Raumtemperatur rasch ineinander um. Der Ringflip erfolgt mit einer Geschwindigkeit von etwa 10⁵ ^Ringflips  /s und einer Gesamtenergiebarriere von 10 kcal/mol (42 kJ/mol). Diese Barriere verhindert eine Trennung bei Raumtemperatur. ^{[ 27 ]} Bei tiefen Temperaturen unterhalb des Koaleszenzpunktes lässt sich das Gleichgewicht jedoch direkt mittels NMR-Spektroskopie und die Barrierenüberwindung mittels dynamischer, temperaturabhängiger NMR-Spektroskopie verfolgen. ^{[ 28 ]}

Neben der NMR-Spektroskopie wird auch die IR-Spektroskopie zur Messung von Konformerenverhältnissen eingesetzt. Für das axiale und das äquatoriale Konformer von Bromcyclohexan unterscheidet sich ν_{_CBr} um fast 50 cm ^⁻¹. ^{[ 27 ]}

Reaktionsgeschwindigkeiten hängen stark von der Konformation der Reaktanten ab. In vielen Fällen entsteht das Hauptprodukt durch die Reaktion des weniger häufigen Konformers gemäß dem Curtin-Hammett-Prinzip . Dies ist typisch für Situationen, in denen die Konformationsäquilibrierung deutlich schneller verläuft als die Produktbildung selbst. Die Abhängigkeit einer Reaktion von der stereochemischen Orientierung wird daher üblicherweise erst in der Konfigurationsanalyse sichtbar , in der eine bestimmte Konformation durch Substituenten fixiert wird. Die Vorhersage der Geschwindigkeiten vieler Reaktionen, die den Übergang zwischen sp²- und sp³-Zuständen beinhalten, wie beispielsweise die Ketonreduktion, die Alkoholoxidation oder die nukleophile Substitution, ist möglich, wenn alle Konformere und ihre relative, durch die Ringspannung bestimmte Stabilität berücksichtigt werden. ^{[ 29 ]}

Ein Beispiel, bei dem die Rotamere eine wichtige Rolle spielen, sind Eliminierungsreaktionen , bei denen unter dem Einfluss einer Base gleichzeitig ein Proton und eine Abgangsgruppe aus vicinalen oder antiperiplanaren Positionen abgespalten werden.

Der Mechanismus erfordert, dass die abspaltenden Atome oder Gruppen antiparallele Bahnen beschreiben. Bei offenkettigen Substraten ist diese geometrische Voraussetzung von mindestens einem der drei gestaffelten Konformere erfüllt. Bei einigen cyclischen Substraten wie Cyclohexan ist eine antiparallele Anordnung jedoch möglicherweise nicht erreichbar, da die Substituenten eine Konformationsfixierung bewirken können. ^{[ 30 ]} Benachbarte Substituenten an einem Cyclohexanring können nur dann eine antiperiplanare Anordnung erreichen, wenn sie trans- diaxiale Positionen einnehmen (d. h. beide befinden sich in axialer Position, einer zeigt nach oben und einer nach unten).

Eine Konsequenz dieser Analyse ist, dass trans -4- tert -Butylcyclohexylchlorid nicht ohne Weiteres eliminieren kann, sondern stattdessen eine Substitution eingeht (siehe Abbildung unten). Dies liegt daran, dass die stabilste Konformation die sperrige t -Bu-Gruppe in äquatorialer Position aufweist. Daher ist die Chloridgruppe nicht antiperiplanar zu einem vicinalen Wasserstoffatom (sie steht zu allen vier in gauche-Position). Die thermodynamisch ungünstigste Konformation besitzt die t -Bu-Gruppe in axialer Position, die energetisch um mehr als 5 kcal/mol höher liegt (siehe A-Wert ). ^{[ 31 ]} Folglich „fixiert“ die t -Bu-Gruppe den Ring in der Konformation mit ihrer äquatorialen Position, und es kann eine Substitutionsreaktion beobachtet werden. Im Gegensatz dazu unterliegt cis -4- tert -Butylcyclohexylchlorid einer Eliminierung, da die antiperiplanare Anordnung von Cl und H erreicht werden kann, wenn sich die t -Bu-Gruppe in der günstigen äquatorialen Position befindet.

Thermodynamisch ungünstige Konformation von trans -4- tert -Butylcyclohexylchlorid, bei der sich die t -Bu-Gruppe in axialer Position befindet und 7-Atom-Wechselwirkungen ausübt.

Das trans- Isomer kann die antiperiplanare Position nur über die ungünstige axiale Konformation erreichen; daher scheidet es nicht aus. Das cis- Isomer befindet sich bereits in der korrekten Geometrie in seiner stabilsten Konformation; daher scheidet es leicht aus.

Die Abstoßung zwischen einer axialen tert- Butylgruppe und Wasserstoffatomen in 1,3-diaxialer Position ist so stark, dass der Cyclohexanring in eine verdrillte Bootkonformation zurückkehrt . Die Ringspannung in cyclischen Strukturen äußert sich üblicherweise in Abweichungen von idealen Bindungswinkeln ( Baeyer-Spannung ), idealen Torsionswinkeln ( Pitzer-Spannung ) oder transannularen Wechselwirkungen (Prelog-Wechselwirkungen).

Alkankonformere entstehen durch Rotation um sp³ ^- hybridisierte Kohlenstoff-Kohlenstoff- Sigma-Bindungen . Das kleinste Alkan mit einer solchen chemischen Bindung, Ethan , existiert in unendlich vielen Konformationen bezüglich der Rotation um die C-C-Bindung. Zwei davon werden als Energieminimum ( gestaffelte Konformation ) und Energiemaximum ( ekliptische Konformation ) bezeichnet. Die Existenz spezifischer Konformationen beruht auf der eingeschränkten Rotation um die Sigma-Bindungen, wobei eine konkurrierende Theorie auch die Rolle der Hyperkonjugation postuliert.

Die Bedeutung von Energieminima und Energiemaxima zeigt sich in der Anwendung dieser Konzepte auf komplexere Moleküle, für die stabile Konformationen als energieärmste Formen vorhergesagt werden können. Die Bestimmung stabiler Konformationen spielte auch eine wichtige Rolle bei der Etablierung des Konzepts der asymmetrischen Induktion und der Vorhersage der Stereochemie sterisch kontrollierter Reaktionen.

Im Beispiel von gestaffeltem Ethan in Newman-Projektion weist ein Wasserstoffatom an einem Kohlenstoffatom einen Torsionswinkel von 60° ^{[ 32 ]} zum nächstgelegenen Wasserstoffatom am anderen Kohlenstoffatom auf, wodurch die sterische Hinderung minimiert wird. Die gestaffelte Konformation ist um 12,5 kJ / mol stabiler als die ekliptische Konformation, die das Energiemaximum für Ethan darstellt. In der ekliptischen Konformation ist der Torsionswinkel minimal .

In Butan sind die beiden gestaffelten Konformationen nicht mehr gleichwertig und stellen zwei verschiedene Konformere dar: die anti-Konformation (ganz links unten) und die gauche-Konformation (ganz rechts unten).

Beide Konformationen sind frei von Torsionsspannungen, jedoch liegen die beiden Methylgruppen in der gauche-Konformation näher beieinander als die Summe ihrer Van-der-Waals-Radien. Die Wechselwirkung zwischen den beiden Methylgruppen ist abstoßend ( Van-der-Waals-Spannung ), wodurch eine Energiebarriere entsteht.

Ein Maß für die in Butankonformeren gespeicherte potenzielle Energie, die eine größere sterische Hinderung als der Grundzustand des 'anti'-Konformers aufweisen, wird durch diese Werte gegeben: ^{[ 33 ]}

• Gauche, Konformer – 3,8 kJ/mol
• Ekliptische H- und CH- _Gruppen – 16 kJ/mol
• Eclipsed CH ₃ und CH ₃ – 19 kJ/mol.

Die ekliptischen Methylgruppen üben aufgrund ihrer größeren Elektronendichte im Vergleich zu einzelnen Wasserstoffatomen eine größere sterische Spannung aus .

Die gängige Erklärung für das Energiemaximum der ekliptischen Konformation in Ethan ist sterische Hinderung . Da die CC- Bindungslänge jedoch 154 pm und der Van-der-Waals-Radius für Wasserstoff 120 pm beträgt, behindern sich die Wasserstoffatome in Ethan nie gegenseitig. Die Frage, ob sterische Hinderung für das Energiemaximum der ekliptischen Konformation verantwortlich ist, wird bis heute diskutiert. Eine alternative Erklärung basiert auf Hyperkonjugation , wie sie im Rahmen der Theorie natürlicher Bindungsorbitale (NBO) analysiert wird. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} In der gestaffelten Konformation spendet ein σ- Bindungsorbital der CH-Bindung Elektronendichte an das antibindende Orbital der anderen CH-Bindung. Die energetische Stabilisierung dieses Effekts ist maximal, wenn die beiden Orbitale maximale Überlappung aufweisen, was in der gestaffelten Konformation der Fall ist. Es gibt keine Überlappung in der ekliptischen Konformation, was zu einem ungünstigen Energiemaximum führt. Andererseits zeigt eine Analyse im Rahmen der quantitativen Molekülorbitaltheorie, dass die sterischen Abstoßungen zwischen zwei Orbitalen und vier Elektronen die Hyperkonjugation dominieren. ^{[ 37 ]} Eine Studie auf Basis der Valenzbindungstheorie unterstreicht ebenfalls die Bedeutung sterischer Effekte. ^{[ 38 ]}

Die Benennung von Alkanen gemäß den im IUPAC Gold Book aufgeführten Standards erfolgt nach dem Klyne-Prelog-System zur Angabe von Winkeln (die entweder als Torsions- oder Diederwinkel bezeichnet werden ) zwischen Substituenten um eine Einfachbindung: ^{[ 32 ]}

• Ein Torsionswinkel zwischen 0° und ±90° wird als syn (s) bezeichnet.
• Ein Torsionswinkel zwischen ±90° und 180° wird als Anti-Torsionswinkel (a) bezeichnet.
• Ein Torsionswinkel zwischen 30° und 150° oder zwischen −30° und −150° wird als klinal (c) bezeichnet.
• Ein Torsionswinkel zwischen 0° und ±30° oder ±150° und 180° wird als periplanar (p) bezeichnet.
• Ein Torsionswinkel zwischen 0° und ±30° wird als synperiplanar (sp) bezeichnet, auch als syn- oder cis- Konformation.
• Ein Torsionswinkel zwischen 30° und 90° und −30° und −90° wird als synklinal (sc) bezeichnet, auch gauche oder skew genannt ^{[ 39 ].}
• Ein Torsionswinkel zwischen 90° und 150° oder −90° und −150° wird als antiklinal (ac) bezeichnet.
• Ein Torsionswinkel zwischen ±150° und 180° wird als antiperiplanar (ap) bezeichnet, auch als anti- oder trans- Konformation.

Torsionsspannung oder „Pitzer-Spannung“ bezeichnet den Widerstand gegen Verdrehung um eine Bindung.

In n -Pentan erfahren die endständigen Methylgruppen zusätzliche Pentaninterferenzen . ^{[ 40 ]}

Der Austausch von Wasserstoff durch Fluor in Polytetrafluorethylen verändert die Stereochemie von einer Zickzack-Geometrie zu einer Helixstruktur aufgrund der elektrostatischen Abstoßung der Fluoratome in den Positionen 1,3. Hinweise auf die Helixstruktur im kristallinen Zustand wurden mittels Röntgenkristallographie sowie NMR-Spektroskopie und Circulardichroismus in Lösung gewonnen. ^{[ 41 ]}

• Anomerer Effekt
• Backbone-abhängige Rotamerbibliothek
• Cycloalkan
• Cyclohexan
  • Cyclohexan-Konformationen
• Gauche-Effekt
• Klyne–Prelog-System
• Makrozyklische Stereokontrolle
• Molekülkonfiguration
• Molekülmodellierung
• Molekulare Symmetrie § Molekulare Nichtstarrheit
• Sterische Effekte
• Stamm (Chemie)