Die elektrophile Aminierung ist ein chemischer Prozess, bei dem durch die Reaktion eines nukleophilen Carbanions mit einer elektrophilen Stickstoffquelle eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebildet wird. [ 1 ]

Einführung

Elektrophile Aminierungsreaktionen lassen sich in Additions- und Substitutionsreaktionen unterteilen. Obwohl das resultierende Produkt nicht immer ein Amin ist, haben diese Reaktionen die Bildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung und die Verwendung eines elektrophilen Aminierungsreagenz gemeinsam. Eine Vielzahl von Elektrophilen wurde bereits eingesetzt; bei Substitutionen handelt es sich meist um Amine mit elektronenziehenden Gruppen, beispielsweise Chloramine , Hydroxylamine , Hydrazine und Oxaziridine . Für Additionsreaktionen wurden unter anderem Imine , Oxime , Azide und Azoverbindungen verwendet .

Mechanismus und Stereochemie

Vorherrschende Mechanismen

Ein Stickstoffatom, das sowohl an eine gute Elektrofuge als auch an eine gute Nukleofuge gebunden ist, wird als Nitrenoid (aufgrund seiner Ähnlichkeit mit einem Nitren ) bezeichnet. [ 2 ] Nitrene besitzen kein vollständiges Elektronenoktett und sind daher stark elektrophil; Nitrenoide zeigen ein analoges Verhalten und sind oft gute Substrate für elektrophile Aminierungsreaktionen. Nitrenoide können durch Deprotonierung von O -Alkylhydroxylaminen mit einer N-H-Bindung oder durch nukleophile Addition von O -Alkyloximen erzeugt werden. Diese Zwischenprodukte reagieren mit Carbanionen zu substituierten Aminen. Andere elektronenarme, sp³ - hybridisierte Aminierungsreagenzien reagieren nach ähnlichen Mechanismen zu Substitutionsprodukten. [ 3 ]

Bei Aminierungen mit Oxaziridinen erfolgt der nukleophile Angriff am Stickstoffatom des Dreirings. Bei einigen Substraten (z. B. α-Cyanoketonen) reagiert das entstehende Alkoxid weiter und liefert unerwartete Produkte. Eine direkte β-Eliminierung des Alkoxids führt zur Bildung eines Amins. [ 4 ]

Additionen an π-Bindungen verlaufen in den meisten Fällen über typische nukleophile Additionsmechanismen . Alkyl-, Aryl- und Heteroaryllithium-Reagenzien addieren sich an Azide und bilden Triazensalze. [ 5 ] Die Reduktion dieser Salze führt zu Aminen, die jedoch auch durch saure Aufarbeitung unter Abspaltung von Sulfinsäure in Azide überführt werden können.

Enantioselektive Varianten

Die synthetisch nützlichsten Aminierungen von Enolat-Anionen verwenden N -Acyloxazolidinon-Substrate. [ 6 ] Die chiralen Hilfsgruppen dieser Verbindungen lassen sich nach Hydrazinbildung (mit Azoverbindungen) oder Azidierung (mit Trisylazid ) leicht entfernen. Die Azidierung mit dem letztgenannten Reagenz ist effizienter als die Bromierung mit anschließender nukleophiler Substitution durch das Azid-Anion. [ 7 ] Palladium reduziert in Gegenwart von Kohlenstoff und Wasserstoffgas sowohl Azid- als auch Hydrazidprodukte (letzteres jedoch erst nach Umwandlung in das Hydrazin).

Umfang und Grenzen

Aminierungsreagenzien

Elektrophile Aminierungsreagenzien basieren auf dem Vorhandensein einer elektronenziehenden funktionellen Gruppe am Stickstoffatom. Verschiedene Hydroxylaminderivate wurden zu diesem Zweck eingesetzt. Sulfonylhydroxylamine sind in der Lage, eine breite Palette von Carbanionen zu aminieren. [ 8 ]

Azoverbindungen liefern nach Addition an die N=N-Bindung Hydrazine. Diese Additionen wurden durch den Einsatz chiraler Hilfsstoffe (siehe oben) und chiraler Katalysatoren enantioselektiv gestaltet. [ 9 ] Obwohl die Enantioselektivität des Prolin-katalysierten Verfahrens gut ist, sind die Ausbeuten gering und die Reaktionszeiten lang.

Bei der Behandlung mit Sulfonylaziden können verschiedene Grignard-Reagenzien oder Enolate in Azide oder Amine umgewandelt werden. [ 10 ] Eine wichtige Nebenreaktion unter diesen Bedingungen ist die Diazotransferreaktion: Anstatt in ein Azid und Sulfinsäure zu zerfallen, kann das intermediäre Triazensalz zu einer Diazoverbindung und einem Sulfonamid zerfallen. Die Wahl der Aufarbeitungsbedingungen kann die Bildung des einen Produkts gegenüber dem anderen begünstigen. Im Allgemeinen fördert Trifluoressigsäure bei Reaktionen von mit Evans-Oxazolidinonen substituierten Enolaten den Diazotransfer, während Essigsäure die Azidierung begünstigt (die Gründe hierfür sind unklar). [ 11 ] Auch das Lösungsmittel und das Enolat-Gegenion beeinflussen das beobachtete Verhältnis von Diazo- zu Azidprodukten. [ 12 ]

Zu den weiteren elektrophilen Aminierungsreagenzien gehören Oxaziridine, [ 13 ] Diazoverbindungen , [ 14 ] und in seltenen Fällen Imine . [ 15 ]

Organometallische Substrate

Das Spektrum der metallorganischen Reagenzien, die elektrophil aminiert werden können, ist breit. Alkyl-Grignard-Reagenzien [ 16 ] , Alkyllithiumverbindungen [ 17 ] , Alkylzinkverbindungen [ 18 ] und Alkylcuprate [ 19 ] wurden erfolgreich mit elektrophilen Reagenzien aminiert. Unter den sp² - zentrierten Carbanionen reagieren Vinyllithiumverbindungen [ 8 ] , Vinylcuprate [ 20 ] und Vinyl-Grignard-Reagenzien [ 21 ] mit elektrophilen Aminierungsreagenzien zu Enaminen.

Aryl- und Heteroaryl-Organolithium-Reagenzien unterliegen unter Kupfer(I)-katalysierten Bedingungen einer effizienten elektrophilen Aminierung, vermittelt durch rückgewinnbare Siliciumreagenzien, sogenannte Siloxan-Transferreagenzien. [ 22 ]

Der Anwendungsbereich von sp-zentrierten Carbanionen beschränkt sich auf Alkinylcuprate. [ 23 ] Enolate und Silylenolether, die am häufigsten verwendete Klasse von Kohlenstoff-Nukleophilen in elektrophilen Aminierungsreaktionen, nehmen an Aminierungs-, [ 24 ] Adisierungs- [ 25 ] und Hydrazinierungsreaktionen [ 7 ] teil .

Die Hauptanwendung von Alkylmetallreagenzien in elektrophilen Aminierungsreaktionen ist die Synthese sterisch gehinderter Amine, von denen viele durch nukleophile Substitution mit einem Alkylhalogenid (nukleophile Aminierung) nur schwer zugänglich sind. Beispielsweise reagieren sperrige Organozinkreagenzien in Gegenwart eines Kupfer(II)-Katalysators mit O -Acylhydroxylaminen zu sterisch gehinderten Aminen.

Allylische Metallverbindungen können zur Herstellung von Allylaminen durch elektrophile Aminierung verwendet werden. Obwohl Allylamine üblicherweise durch nukleophile Aminierung von Allylhalogeniden hergestellt werden, sind einige Beispiele für die elektrophile Aminierung von Allylsubstraten bekannt. Im folgenden Beispiel wird ein durch Hydrozirkonierung erhaltenes allylisches Zirkoniumreagenz mit einem O -Alkylhydroxylamin abgefangen. [ 26 ]

Die elektrophile Aminierung von Enolaten liefert α-Aminocarbonylverbindungen. Bei Verwendung chiraler Oxazolidinone in Kombination mit Azoverbindungen wird Enantioselektivität beobachtet (siehe oben). BINAP kann auch für diesen Zweck bei der Aminierung von Silyl- Enolethern eingesetzt werden .

Aryl- und Heteroaryl-Organometallreagenzien unterliegen vielen der gleichen Umwandlungen wie ihre aliphatischen Analoga. Die Bildung von Aminen, Hydrazinen und Aziden ist durch die Verwendung verschiedener elektrophiler Aminierungsreagenzien möglich. Ein Beispiel unter Verwendung eines Nitrenoidreagenz ist unten dargestellt. [ 27 ]

Eine intramolekulare Aminierung ist möglich und wurde zur Synthese kleiner und mittelgroßer Ringe eingesetzt. Im folgenden Beispiel führte die Deprotonierung einer aktivierten Methylenverbindung mit einem O -Phosphinoylhydroxylamin zum abgebildeten cyclischen Amin. [ 28 ]

Vergleich mit anderen Methoden

Es stehen verschiedene weitere Methoden zur elektrophilen Bildung von CN-Bindungen zur Verfügung. Nitrite und Nitrate können zur Bildung von Oximen bzw. Nitroverbindungen eingesetzt werden. Organoborane können als Nukleophile dienen und liefern oft höhere Ausbeuten bei weniger Komplikationen als analoge Carbanionen. Die Neber-Umlagerung stellt über ein Azirin- Zwischenprodukt eine Alternative zur elektrophilen Aminierung dar .

Typische Bedingungen

Die große Vielfalt an elektrophilen Aminierungsreagenzien schließt eine Verallgemeinerung der Reaktionsbedingungen aus. Elektrophile Stickstoffquellen sind jedoch im Allgemeinen entweder toxisch oder explosiv. Beim Umgang mit diesen Reagenzien ist daher größte Vorsicht geboten. Viele elektrophile Stickstoffquellen liefern Amine nicht unmittelbar, es existieren jedoch verschiedene Methoden zur Erzeugung der entsprechenden Amine.

  • Tosylamine: Tributylzinnhydrid
  • Azoverbindungen: H₂ / Pd
  • Triazene: Natriumborhydrid
  • Azide: H₂ / Pd, H₂ / Pt, Lithiumaluminiumhydrid, Triphenylphosphin

Eine Umwandlung in andere stickstoffhaltige Funktionalitäten, einschließlich Enamine , [ 29 ] Imine , [ 30 ] und Amide , [ 31 ] ist ebenfalls möglich.

Referenzen

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