Insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1-Rezeptor

Der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-1- Rezeptor ( IGF-1 -Rezeptor ) ist ein Protein auf der Oberfläche menschlicher Zellen . Es handelt sich um einen Transmembranrezeptor , der durch das Hormon IGF - 1 und das verwandte Hormon IGF-2 aktiviert wird . Er gehört zur großen Klasse der Tyrosinkinase- Rezeptoren. Dieser Rezeptor vermittelt die Wirkung von IGF-1, einem Polypeptidhormon, das in seiner Molekularstruktur Insulin ähnelt. IGF-1 spielt eine wichtige Rolle im Wachstum und hat auch im Erwachsenenalter noch anabole Wirkungen – es kann also die Hypertrophie der Skelettmuskulatur und anderer Zielgewebe induzieren. Mäuse, denen der IGF-1-Rezeptor fehlt, sterben in einem späten Entwicklungsstadium und weisen eine drastische Reduktion der Körpermasse auf. Dies belegt die starke wachstumsfördernde Wirkung dieses Rezeptors.

Der IGF-1-Rezeptor besteht aus zwei Alpha- und zwei Beta-Untereinheiten. Beide Untereinheiten werden aus einer einzigen mRNA-Vorstufe synthetisiert. Diese Vorstufe wird glykosyliert, proteolytisch gespalten und durch Cysteinbindungen zu einer funktionellen Transmembran-αβ-Kette vernetzt. ^{[ 5 ]} Die α-Ketten befinden sich extrazellulär, während die β-Untereinheit die Membran durchspannt und nach Ligandenstimulation für die intrazelluläre Signaltransduktion verantwortlich ist . Der reife IGF-1R hat ein Molekulargewicht von etwa 320 kDa. ^{[ ]} Der Rezeptor gehört zu einer Familie, die neben dem Insulinrezeptor und dem IGF-2R (sowie deren jeweiligen Liganden IGF-1 und IGF-2) auch mehrere IGF-bindende Proteine ​​umfasst.

Sowohl der IGF-1R als auch der Insulinrezeptor besitzen eine Bindungsstelle für ATP , das zur Bereitstellung der Phosphate für die Autophosphorylierung dient . Zwischen dem IGF-1R und dem Insulinrezeptor besteht eine 60%ige Homologie. Die Strukturen der Autophosphorylierungskomplexe der Tyrosinreste 1165 und 1166 wurden in Kristallen der IGF1R-Kinasedomäne identifiziert. ^{[ 6 ]}

Als Reaktion auf die Ligandenbindung induzieren die α-Ketten die Tyrosin-Autophosphorylierung der β-Ketten. Dieses Ereignis löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus, die zwar zelltypspezifisch ist, aber häufig das Zellüberleben und die Zellproliferation fördert. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Tyrosinkinase-Rezeptoren, darunter der IGF-1-Rezeptor, vermitteln ihre Aktivität durch die Anlagerung von Phosphatgruppen an bestimmte Tyrosine bestimmter Proteine ​​innerhalb einer Zelle. Diese Phosphatierung induziert sogenannte Zellsignalkaskaden. Die Aktivierung des IGF-1-Rezeptors führt üblicherweise zum Überleben und zur Proliferation mitosefähiger Zellen sowie zum Wachstum (Hypertrophie) in Geweben wie Skelett- und Herzmuskulatur .

Während der Embryonalentwicklung ist der IGF-1R-Signalweg an der Entwicklung der Gliedmaßenknospen beteiligt.

Der IGFR-Signalweg ist für die normale Entwicklung des Brustdrüsengewebes während Schwangerschaft und Stillzeit von entscheidender Bedeutung . Während der Schwangerschaft kommt es zu einer intensiven Proliferation der Epithelzellen , aus denen sich die Milchgänge und das Drüsengewebe bilden. Nach dem Abstillen unterliegen die Zellen der Apoptose , und das gesamte Gewebe wird abgebaut. Verschiedene Wachstumsfaktoren und Hormone sind an diesem Prozess beteiligt, und IGF-1R spielt vermutlich eine Rolle bei der Zelldifferenzierung und ist maßgeblich an der Hemmung der Apoptose bis zum vollständigen Abstillen beteiligt.

IGF-1 bindet an mindestens zwei Zelloberflächenrezeptoren: den IGF1-Rezeptor (IGFR) und den Insulinrezeptor . Der IGF-1-Rezeptor scheint der „physiologische“ Rezeptor zu sein – er bindet IGF-1 mit deutlich höherer Affinität als Insulin. ^{[ 9 ]} Wie der Insulinrezeptor ist auch der IGF-1-Rezeptor eine Rezeptor-Tyrosinkinase – das heißt, er signalisiert durch die Anlagerung eines Phosphatmoleküls an bestimmte Tyrosine. IGF-1 aktiviert den Insulinrezeptor mit etwa 10 % der Potenz von Insulin. Ein Teil dieser Signalübertragung erfolgt möglicherweise über IGF1R/Insulinrezeptor-Heterodimere (die Verwirrung rührt daher, dass Bindungsstudien zeigen, dass IGF-1 100-mal schwächer an den Insulinrezeptor bindet als Insulin, dies aber nicht mit der tatsächlichen Potenz von IGF-1 in vivo bei der Induktion der Phosphorylierung des Insulinrezeptors und der Hypoglykämie korreliert).

Studien an weiblichen Mäusen haben gezeigt, dass sowohl der Nucleus supraopticus (SON) als auch der Nucleus paraventricularis (PVN) im Zuge des normalen Alterungsprozesses etwa ein Drittel der IGF-1R-immunreaktiven Zellen verlieren. Auch ältere, kalorienreduziert gefütterte (CR) Mäuse verloren im Vergleich zu älteren, normal gefütterten Mäusen (Al-Mäusen) eine höhere Anzahl an IGF-1R-nicht-immunreaktiven Zellen, während die Anzahl der IGF-1R-immunreaktiven Zellen ähnlich blieb. Folglich weisen ältere CR-Mäuse einen höheren Anteil an IGF-1R-immunreaktiven Zellen auf, was auf eine erhöhte hypothalamische Sensitivität gegenüber IGF-1 im Vergleich zu normal gealterten Mäusen hindeutet. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Mutationen im IGF1R-Gen wurden mit Kraniosynostose in Verbindung gebracht . ^{[ 12 ]}

Es wurde gezeigt, dass IGF-1R einen signifikanten Einfluss auf die Körpergröße kleiner Hunderassen hat. ^{[ 13 ]} Ein „nicht-synonymer SNP an Chromosom 3:44.706.389, der ein hochkonserviertes Arginin an Aminosäureposition 204 in Histidin verändert“, ist mit besonders geringer Körpergröße assoziiert. „Diese Mutation verhindert vermutlich die Bildung mehrerer Wasserstoffbrückenbindungen innerhalb der cysteinreichen Domäne der Liganden-bindenden extrazellulären Untereinheit des Rezeptors. Neun von 13 kleinen Hunderassen tragen diese Mutation, und viele Hunde sind homozygot dafür.“ Auch kleinere Individuen verschiedener kleiner und mittelgroßer Rassen tragen diese Mutation.

Mäuse, die nur eine funktionelle Kopie des IGF-1R-Gens tragen, sind normal, weisen aber eine um etwa 15 % verringerte Körpermasse auf. Es wurde auch gezeigt, dass IGF-1R die Körpergröße bei Hunden reguliert. Eine mutierte Version dieses Gens findet sich in einer Reihe kleiner Hunderassen. ^{[ 13 ]}

Die Deletion des IGF-1-Rezeptorgens bei Mäusen führt zum Tod während der frühen Embryonalentwicklung . Aus diesem Grund wird im Gegensatz zur Wachstumshormon- (GH-)Insensitivität ( Laron-Syndrom ) beim Menschen keine IGF-1-Insensitivität beobachtet. ^{[ 14 ]}

Der IGF-1R ist an verschiedenen Krebsarten beteiligt ^{[ 15 ] [ 16 ]} , darunter Brust-, Prostata- und Lungenkrebs. In einigen Fällen ermöglichen seine antiapoptotischen Eigenschaften Krebszellen, den zytotoxischen Wirkungen von Chemotherapeutika oder Strahlentherapie zu widerstehen. Bei Brustkrebs, wo EGFR- Inhibitoren wie Erlotinib zur Hemmung des EGFR-Signalwegs eingesetzt werden, vermittelt der IGF-1R Resistenz, indem er eine Hälfte eines Heterodimers bildet (siehe die Beschreibung der EGFR-Signaltransduktion auf der Erlotinib- Seite). Dadurch kann die EGFR-Signalübertragung in Gegenwart eines geeigneten Inhibitors wiederhergestellt werden. Dieser Prozess wird als Crosstalk zwischen EGFR und IGF-1R bezeichnet. Darüber hinaus trägt er bei Brustkrebs zur Erhöhung des Metastasierungspotenzials des ursprünglichen Tumors bei, indem er die Fähigkeit zur Förderung der Vaskularisierung verleiht.

Erhöhte IGF-IR-Spiegel finden sich in den meisten primären und metastasierten Tumoren von Prostatakrebspatienten. ^{[ 17 ]} Es gibt Hinweise darauf, dass die IGF-IR-Signalübertragung für das Überleben und Wachstum von Prostatakrebszellen erforderlich ist, wenn diese androgenunabhängig werden. ^{[ 18 ]} Darüber hinaus führt die Behandlung von immortalisierten Prostatakrebszellen, die ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium simulieren, mit dem IGF-1R-Liganden IGF-1 zu einer erhöhten Motilität. ^{[ 19 ]} Mitglieder der IGF-Rezeptorfamilie und ihre Liganden scheinen auch an der Karzinogenese von Mammakarzinomen bei Hunden beteiligt zu sein. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Analysen von TCGA-Daten zeigen, dass IGF1R in verschiedenen Krebsarten amplifiziert ist, und Genamplifikation könnte ein Mechanismus für die Überexpression von IGF1R in Krebszellen sein. ^{[ 22 ]}

Mit Glukokortikoiden stimulierte Lungenkrebszellen wurden in einen reversiblen Ruhezustand versetzt, der vom IGF-1R und den damit verbundenen Überlebenssignalwegen abhängig war. ^{[ 23 ]}

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von IGF-1R und Insulinrezeptor (IR), insbesondere in den Bereichen der ATP-Bindungsstelle und der Tyrosinkinase-Regionen, ist die Synthese selektiver Inhibitoren von IGF-1R schwierig. In der aktuellen Forschung stehen drei Hauptklassen von Inhibitoren im Fokus:

1. Tyrphostine wie AG538 ^{[ 24 ]} und AG1024 befinden sich in frühen präklinischen Testphasen. Sie gelten nicht als ATP-kompetitiv, obwohl sie, wie in QSAR-Studien beschrieben, bei Verwendung am EGFR kompetitiv wirken. Sie zeigen eine gewisse Selektivität gegenüber dem IGF-1R im Vergleich zum IR.
2. Pyrrolo(2,3-d)-pyrimidin-Derivate wie NVP-AEW541, entwickelt von Novartis, zeigen eine weitaus höhere (100-fache) Selektivität gegenüber IGF-1R im Vergleich zu IR. ^{[ 25 ]}
3. Monoklonale Antikörper sind wahrscheinlich die spezifischsten und vielversprechendsten therapeutischen Wirkstoffe. Teprotumumab ist eine neuartige Therapie, die einen signifikanten Nutzen bei endokriner Orbitopathie zeigt .

Es wurde gezeigt, dass der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-1-Rezeptor mit Folgendem interagiert :

Es gibt Hinweise darauf, dass IGF1R durch die microRNA miR-7 negativ reguliert wird . ^{[ 42 ]}

• Hypothalamus-Hypophysen-Somatosensorische Achse
• Insulinrezeptor
• Linsitinib , ein Inhibitor des IGF-1R, befindet sich in klinischen Studien zur Krebsbehandlung.

• IGF-1+Rezeptor in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : P08069 (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-1-Rezeptor) in der PDBe-KB .