Rezeptor (Biochemie)

In der Biochemie und Pharmakologie sind Rezeptoren Proteine , die Signale empfangen und weiterleiten , welche in biologische Systeme integriert werden können. ^{[ 1 ]} Diese Signale sind typischerweise chemische Botenstoffe ^{[ Anm. 1 ]} , die an einen Rezeptor binden und physiologische Reaktionen auslösen , wie beispielsweise eine Veränderung der elektrischen Aktivität einer Zelle . So hemmt beispielsweise GABA , ein inhibitorischer Neurotransmitter , die elektrische Aktivität von Neuronen durch Bindung an GABA_{_A}-Rezeptoren . ^{[ 2 ]} Die Wirkung des Rezeptors lässt sich im Wesentlichen in drei Kategorien einteilen: Signalweiterleitung, Signalverstärkung und Signalintegration. ^{[ 3 ]} Bei der Signalweiterleitung wird das Signal weitergeleitet, die Signalverstärkung erhöht die Wirkung eines einzelnen Liganden , und die Signalintegration ermöglicht die Einbindung des Signals in einen anderen biochemischen Signalweg. ^{[ 3 ]}

Rezeptorproteine ​​lassen sich nach ihrer Lokalisation klassifizieren. Zelloberflächenrezeptoren , auch Transmembranrezeptoren genannt, umfassen ligandengesteuerte Ionenkanäle , G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Enzym-gekoppelte Hormonrezeptoren . ^{[ 1 ]} Intrazelluläre Rezeptoren befinden sich im Zellinneren und umfassen zytoplasmatische und nukleäre Rezeptoren . ^{[ 1 ]} Ein Molekül, das an einen Rezeptor bindet, wird als Ligand bezeichnet und kann ein Protein, ein Peptid (kurzes Protein) oder ein anderes kleines Molekül sein , wie beispielsweise ein Neurotransmitter , ein Hormon , ein Arzneimittel, ein Toxin, ein Calciumion oder Bestandteile der Zellmembran eines Virus oder Mikroorganismus. Eine endogen produzierte Substanz, die an einen bestimmten Rezeptor bindet, wird als dessen endogener Ligand bezeichnet. Beispielsweise ist der endogene Ligand für den nikotinischen Acetylcholinrezeptor Acetylcholin , dieser kann aber auch durch Nikotin aktiviert ^{[ 4 ] [ 5 ]} und durch Curare blockiert werden . ^{[ 6 ]} Rezeptoren eines bestimmten Typs sind mit spezifischen zellulären biochemischen Signalwegen verknüpft, die dem jeweiligen Signal entsprechen. Obwohl in den meisten Zellen zahlreiche Rezeptoren vorkommen, bindet jeder Rezeptor nur an Liganden einer bestimmten Struktur. Dies lässt sich mit Schlössern vergleichen, die nur bestimmte Schlüssel akzeptieren . Bindet ein Ligand an einen entsprechenden Rezeptor, aktiviert oder hemmt er den zugehörigen biochemischen Signalweg, der ebenfalls hochspezialisiert sein kann.

Rezeptorproteine ​​lassen sich auch anhand der Eigenschaften ihrer Liganden klassifizieren. Zu diesen Klassifikationen gehören Chemorezeptoren , Mechanorezeptoren , gravitropische Rezeptoren , Photorezeptoren , Magnetorezeptoren und Gasorezeptoren.

Die Strukturen von Rezeptoren sind sehr vielfältig und umfassen unter anderem folgende Hauptkategorien:

• Typ 1: Ligandengesteuerte Ionenkanäle (ionotrope Rezeptoren) – Diese Rezeptoren sind typischerweise Zielstrukturen schneller Neurotransmitter wie Acetylcholin (nikotinisch) und GABA . Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu Veränderungen des Ionentransports durch die Membran. Sie besitzen eine heteromere Struktur, wobei jede Untereinheit aus der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne und einer Transmembrandomäne mit vier α-Helices besteht . Die Ligandenbindungstaschen befinden sich an der Grenzfläche zwischen den Untereinheiten.
• Typ 2: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (metabotrope Rezeptoren) – Dies ist die größte Rezeptorfamilie und umfasst die Rezeptoren für verschiedene Hormone und langsam wirkende Neurotransmitter wie Dopamin und metabotropes Glutamat. Sie bestehen aus sieben Transmembran-Alpha-Helices. Die Schleifen, die die Alpha-Helices verbinden, bilden extrazelluläre und intrazelluläre Domänen. Die Bindungsstelle für größere Peptidliganden befindet sich üblicherweise in der extrazellulären Domäne, während die Bindungsstelle für kleinere Nicht-Peptidliganden häufig zwischen den sieben Alpha-Helices und einer extrazellulären Schleife liegt. ^{[ 7 ]} Die genannten Rezeptoren sind über G-Proteine ​​an verschiedene intrazelluläre Effektorsysteme gekoppelt . ^{[ 8 ]} G-Proteine ​​sind Heterotrimere, die aus drei Untereinheiten bestehen: α (Alpha), β (Beta) und γ (Gamma). Im inaktiven Zustand assoziieren die drei Untereinheiten miteinander, und die α-Untereinheit bindet GDP. ^{[ 9 ]} Die Aktivierung von G-Proteinen bewirkt eine Konformationsänderung, die zum Austausch von GDP gegen GTP führt. Die Bindung von GTP an die α-Untereinheit führt zur Dissoziation der β- und γ-Untereinheiten. ^{[ 10 ]} Darüber hinaus lassen sich die drei Untereinheiten α, β und γ anhand ihrer Primärsequenz in vier weitere Hauptklassen einteilen: G_{_s} , G_{_i} , G _{_q} und G _₁₂ . ^{[ 11 ]}
• Typ 3: Kinase-gekoppelte und verwandte Rezeptoren (siehe „ Rezeptor-Tyrosinkinase “ und „ Enzym-gekoppelter Rezeptor “) – Sie bestehen aus einer extrazellulären Domäne mit der Ligandenbindungsstelle und einer intrazellulären Domäne, die häufig enzymatische Funktion besitzt und durch eine einzelne Transmembran-Alpha-Helix verbunden ist. Der Insulinrezeptor ist ein Beispiel dafür.
• Typ 4: Kernrezeptoren – Obwohl sie als Kernrezeptoren bezeichnet werden, befinden sich viele von ihnen tatsächlich im Zytoplasma und wandern nach Bindung ihrer Liganden in den Zellkern . Sie bestehen aus einer C-terminalen Ligandenbindungsregion, einer DNA-Bindungsdomäne (DBD) und einer N-terminalen Domäne, die die AF1 -Region (Aktivierungsfunktion 1) enthält . Die DBD besitzt zwei Zinkfinger, die für die Erkennung der rezeptorspezifischen DNA-Sequenzen verantwortlich sind. Der N-Terminus interagiert ligandenunabhängig mit anderen zellulären Transkriptionsfaktoren und kann, abhängig von diesen Interaktionen, die Bindung bzw. Aktivität des Rezeptors modulieren. Steroid- und Schilddrüsenhormonrezeptoren sind Beispiele für solche Rezeptoren. ^{[ 12 ]}

Membranrezeptoren können durch komplexe Extraktionsverfahren unter Verwendung von Lösungsmitteln , Detergenzien und/oder Affinitätsreinigung aus Zellmembranen isoliert werden .

Die Strukturen und Wirkungsweisen von Rezeptoren lassen sich mithilfe biophysikalischer Methoden wie Röntgenkristallographie , NMR , Zirkulardichroismus und Dualpolarisationsinterferometrie untersuchen . Computersimulationen des dynamischen Verhaltens von Rezeptoren dienen dem Verständnis ihrer Wirkungsmechanismen.

Die Ligandenbindung ist ein Gleichgewichtsprozess . Liganden binden an Rezeptoren und dissoziieren von ihnen gemäß dem Massenwirkungsgesetz , wie in der folgenden Gleichung für einen Liganden L und einen Rezeptor R dargestellt. Die Klammern um die chemischen Spezies bezeichnen deren Konzentrationen.

${\displaystyle {[{\ce {L}}]+[{\ce {R}}]{\ce {<=>[{K_{d}}]}}[{\text{LR}}]}}$

Ein Maß für die Passung eines Moleküls an einen Rezeptor ist seine Bindungsaffinität, die umgekehrt proportional zur Dissoziationskonstante K_{_d} ist . Eine gute Passung korrespondiert mit hoher Affinität und niedrigem K _{_d-Wert} . Die finale biologische Reaktion (z. B. Signaltransduktionskaskade , Muskelkontraktion) wird erst nach Aktivierung einer signifikanten Anzahl von Rezeptoren erreicht.

Die Affinität ist ein Maß für die Tendenz eines Liganden, an seinen Rezeptor zu binden. Die Wirksamkeit ist ein Maß dafür, wie gut der gebundene Ligand seinen Rezeptor aktiviert.

Nicht jeder Ligand, der an einen Rezeptor bindet, aktiviert diesen Rezeptor auch. Es gibt folgende Ligandenklassen:

• (Voll-) Agonisten können den Rezeptor aktivieren und eine starke biologische Reaktion auslösen. Der natürliche endogene Ligand mit der höchsten Wirksamkeit für einen bestimmten Rezeptor ist definitionsgemäß ein Vollagonist (100% Wirksamkeit).
• Partielle Agonisten aktivieren die Rezeptoren selbst bei maximaler Bindung nicht mit maximaler Wirksamkeit, was zu partiellen Reaktionen im Vergleich zu denen vollständiger Agonisten führt (Wirksamkeit zwischen 0 und 100 %).
• Antagonisten binden an Rezeptoren, aktivieren diese aber nicht. Dies führt zu einer Rezeptorblockade und hemmt die Bindung von Agonisten und inversen Agonisten. Rezeptorantagonisten können kompetitiv (oder reversibel) wirken und mit dem Agonisten um den Rezeptor konkurrieren. Alternativ können sie irreversibel sein und kovalente Bindungen (oder nicht-kovalente Bindungen mit extrem hoher Affinität) mit dem Rezeptor eingehen und diesen vollständig blockieren. Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol ist ein Beispiel für einen irreversiblen Antagonisten. Die Wirkung eines irreversiblen Antagonismus kann nur durch die Synthese neuer Rezeptoren aufgehoben werden.
• Inverse Agonisten verringern die Aktivität von Rezeptoren, indem sie deren konstitutive Aktivität hemmen (negative Wirksamkeit).
• Allosterische Modulatoren : Sie binden nicht an die Agonistenbindungsstelle des Rezeptors, sondern an spezifische allosterische Bindungsstellen, wodurch sie die Wirkung des Agonisten modulieren. Benzodiazepine (BZDs) binden beispielsweise an die BZD-Bindungsstelle des GABA_{_A} -Rezeptors und verstärken die Wirkung von endogenem GABA.

Es ist zu beachten, dass sich die Begriffe Rezeptoragonismus und -antagonismus nur auf die Wechselwirkung zwischen Rezeptoren und Liganden beziehen und nicht auf deren biologische Wirkungen.

Ein Rezeptor, der auch ohne gebundenen Liganden eine biologische Reaktion auslösen kann, weist eine „konstitutive Aktivität“ auf. ^{[ 13 ]} Diese konstitutive Aktivität kann durch einen inversen Agonisten blockiert werden . Die Antiadipositas-Medikamente Rimonabant und Taranabant sind inverse Agonisten am Cannabinoid- CB1-Rezeptor. Obwohl sie einen signifikanten Gewichtsverlust bewirkten, wurden beide aufgrund einer hohen Inzidenz von Depressionen und Angstzuständen vom Markt genommen. Diese Nebenwirkungen werden mit der Hemmung der konstitutiven Aktivität des Cannabinoid-Rezeptors in Zusammenhang gebracht.

Der GABA _{_A} -Rezeptor besitzt eine konstitutive Aktivität und leitet auch ohne Agonisten einen gewissen Basalstrom. Dadurch kann β-Carbolin als inverser Agonist wirken und den Strom unter den Basalwert senken.

Mutationen in Rezeptoren, die zu einer erhöhten konstitutiven Aktivität führen, sind die Ursache einiger Erbkrankheiten, wie z. B. der Pubertas praecox (aufgrund von Mutationen in den Rezeptoren für das luteinisierende Hormon) und der Hyperthyreose (aufgrund von Mutationen in den Rezeptoren für das Schilddrüsen-stimulierende Hormon).

Frühe Versionen der Rezeptortheorie in der Pharmakologie besagten, dass die Wirkung eines Arzneimittels direkt proportional zur Anzahl der besetzten Rezeptoren ist. ^{[ 14 ]} Darüber hinaus endet die Wirkung eines Arzneimittels mit der Dissoziation des Arzneimittel-Rezeptor-Komplexes.

Ariëns und Stephenson führten die Begriffe „Affinität“ und „Wirksamkeit“ ein, um die Wirkung von an Rezeptoren gebundenen Liganden zu beschreiben. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

• Affinität : Die Fähigkeit eines Wirkstoffs, sich mit einem Rezeptor zu verbinden und einen Wirkstoff-Rezeptor-Komplex zu bilden.
• Wirksamkeit : Die Fähigkeit eines Arzneimittels, nach der Bildung eines Arzneimittel-Rezeptor-Komplexes eine Reaktion auszulösen.

Im Gegensatz zur etablierten Besetzungstheorie besagt die Ratentheorie, dass die Aktivierung von Rezeptoren direkt proportional zur Gesamtzahl der Wechselwirkungen eines Wirkstoffs mit seinen Rezeptoren pro Zeiteinheit ist. Die pharmakologische Aktivität ist direkt proportional zur Dissoziations- und Assoziationsrate, nicht zur Anzahl der besetzten Rezeptoren: ^{[ 17 ]}

• Agonist: Ein Wirkstoff mit schneller Assoziation und schneller Dissoziation.
• Partialagonist: Ein Arzneimittel mit intermediärer Assoziation und intermediärer Dissoziation.
• Antagonist: Ein Medikament mit schneller Assoziation und langsamer Dissoziation

Wenn sich ein Wirkstoff einem Rezeptor nähert, verändert der Rezeptor die Konformation seiner Bindungsstelle, um einen Wirkstoff-Rezeptor-Komplex zu bilden.

In einigen Rezeptorsystemen (z. B. Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte der glatten Muskulatur) können Agonisten bereits bei sehr geringer Rezeptorbelegung (<1 %) eine maximale Reaktion auslösen. Dieses System verfügt somit über Reserverezeptoren. Diese Anordnung ermöglicht eine effiziente Produktion und Freisetzung von Neurotransmittern. ^{[ 12 ]}

Zellen können die Anzahl der Rezeptoren für ein bestimmtes Hormon oder einen Neurotransmitter erhöhen ( hochregulieren ) oder verringern ( herunterregulieren ) , um ihre Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Molekülen zu verändern. Dies ist ein lokal wirkender Rückkopplungsmechanismus .

• Eine Veränderung der Rezeptorkonformation, die dazu führt, dass die Bindung des Agonisten den Rezeptor nicht aktiviert. Dies ist bei Ionenkanalrezeptoren zu beobachten.
• Eine Entkopplung der Rezeptor- Effektormoleküle ist bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu beobachten.
• Rezeptorsequestrierung (Internalisierung), [ ^{18 ] z.B.} im Fall von Hormonrezeptoren.

Die Liganden für Rezeptoren sind ebenso vielfältig wie ihre Rezeptoren selbst. GPCRs (7TMs) bilden eine besonders große Familie mit mindestens 810 Mitgliedern. Darüber hinaus existieren LGICs für mindestens ein Dutzend endogener Liganden, und durch unterschiedliche Untereinheitenzusammensetzungen sind viele weitere Rezeptoren möglich. Einige gängige Beispiele für Liganden und Rezeptoren sind: ^{[ 19 ]}

Einige Beispiele für ionotrope (LGIC) und metabotrope (insbesondere GPCRs) Rezeptoren sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die wichtigsten Neurotransmitter sind Glutamat und GABA; andere Neurotransmitter wirken neuromodulatorisch . Diese Liste ist keinesfalls vollständig.

Zu den enzymgekoppelten Rezeptoren gehören Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), Serin/Threonin-spezifische Proteinkinasen (z. B. beim Knochenmorphogenetischen Protein) und Guanylatzyklasen (z. B. beim Rezeptor für den atrialen natriuretischen Faktor). Von den RTKs wurden 20 Klassen mit insgesamt 58 verschiedenen Mitgliedern identifiziert. Einige Beispiele sind unten aufgeführt:

Rezeptoren können anhand ihres Wirkmechanismus oder ihrer Position in der Zelle klassifiziert werden. Vier Beispiele für intrazelluläre LGICs sind unten aufgeführt:

Viele genetische Erkrankungen beruhen auf erblichen Defekten in Rezeptorgenen. Oft lässt sich schwer feststellen, ob der Rezeptor funktionsunfähig ist oder das Hormon nur in geringer Menge produziert wird. Dies führt zur Gruppe der „Pseudo-Hypo- Hormonerkrankungen “ , bei denen ein scheinbar verminderter Hormonspiegel vorliegt, obwohl in Wirklichkeit der Rezeptor nicht ausreichend auf das Hormon reagiert.

Die wichtigsten Rezeptoren des Immunsystems sind Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), Toll-like-Rezeptoren (TLRs), Killer-aktivierte und Killer-Inhibitor-Rezeptoren (KARs und KIRs), Komplementrezeptoren , Fc-Rezeptoren , B-Zell-Rezeptoren und T-Zell-Rezeptoren . ^{[ 20 ]}

• Ki _- Datenbank
• Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren
• Neuropsychopharmakologie
• Schild-Regression für die Liganden-Rezeptor-Hemmung
• Signalübertragung
• Stammzellmarker
• Liste der MeSH-Codes (D12.776)
• Rezeptortheorie

• IUPHAR GPCR-Datenbank und Ionenkanal-Kompendium, archiviert am 23.03.2019 im Internetarchiv (Wayback Machine) .
• Rezeptom der menschlichen Plasmamembran ( Archiviert am 15.09.2019 im Internet Archive)
• Zelloberflächenrezeptoren in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine