LXRβ (nukleärer Rezeptor, Unterfamilie 1, Gruppe H, Mitglied 2)
Kennungen
SymbolNR1H2
AlternativsymboleUNR
NCBI-Gen7376
HGNC7965
OMIM600380
RefSeqNM_007121
UniProtP55055
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StrukturenSchweizer Modell
DomänenInterPro

Der Leber-X-Rezeptor ( LXR ) gehört zur Familie der nukleären Rezeptoren und ist eng mit anderen nukleären Rezeptoren wie den PPARs , FXR und RXR verwandt . LXRs sind wichtige Regulatoren des Cholesterin- , Fettsäure- und Glukosestoffwechsels . Ursprünglich galten LXRs als Orphan -Rezeptoren, wurden jedoch nach der Entdeckung endogener Oxysterole als Liganden als solche anerkannt.

Es wurden zwei Isoformen des LXR identifiziert, die als LXRα und LXRβ bezeichnet werden . Die Leber-X-Rezeptoren gehören zur Unterfamilie 1 ( Schilddrüsenhormonrezeptor -ähnlich) der Kernrezeptor- Superfamilie und tragen die Nomenklatursymbole NR1H3 (LXRα) bzw. NR1H2 (LXRβ).

LXRα und LXRβ wurden unabhängig voneinander zwischen 1994 und 1995 entdeckt. Die LXRα-Isoform wurde unabhängig von zwei Gruppen identifiziert und zunächst als RLD-1 [ 1 ] und LXR [ 2 ] bezeichnet , während vier Gruppen die LXRβ-Isoform identifizierten und sie UR [ 3 ] , NER [ 4 ] , OR-1 [ 5 ] und RIP-15 [ 6 ] nannten. Das humane LXRα -Gen befindet sich auf Chromosom 11p11.2 , das LXRβ- Gen auf Chromosom 19q13.3 .

Ausdruck

Obwohl sich die Expression von LXRα und LXRβ in verschiedenen Geweben überschneidet, unterscheiden sich die Gewebeverteilungsmuster dieser beiden Isoformen erheblich. LXRα wird hauptsächlich in Leber , Niere , Darm , Fettgewebe , Makrophagen , Lunge und Milz exprimiert und ist in der Leber am stärksten vertreten , daher der Name Leber-X-Rezeptor α (LXRα). LXRβ wird in nahezu allen Geweben und Organen exprimiert , daher die frühere Bezeichnung UR (ubiquitärer Rezeptor). [ 7 ] Das unterschiedliche Expressionsmuster deutet darauf hin, dass LXRα und LXRβ unterschiedliche Funktionen bei der Regulation physiologischer Prozesse erfüllen.

Struktur

Die Kristallstruktur des humanen Leber-X-Rezeptors β (LXRβ) bildet mit seinem Partner, dem Retinoid-X-Rezeptor α (RXRα), ein Heterodimer an seinem spezifischen Element, einer durch vier Nukleotide getrennten AGGTCA-Sequenz. Diese zeigt eine gestreckte X-förmige Anordnung mit gekreuzten DNA- und Ligandenbindungsdomänen. Im Gegensatz dazu binden die parallel angeordneten Domänen anderer Kernrezeptoren (NRs) an eine durch ein Nukleotid getrennte AGGTCA-Sequenz. Der LXRβ-Kern bindet DNA über kanonische Kontakte und zusätzliche DNA-Kontakte, welche die Affinität zum Antwortelement erhöhen. [ 8 ]

LXRα-RXRβ aktives Zentrum mit gebundenem T-0901317 (PDB 1UHL).

Die Kristallstruktur des humanen Leber-X-Rezeptors α (LXRα) bildet mit seinem Partner, dem Retinoid-X-Rezeptor β (RXRβ), ein Heterodimer. Dieses LXRα-RXRβ-Heterodimer (PDB 1UHL) bindet den synthetischen LXR-Oxysterol-Agonisten T-0901317. Die Ligandenbindungsstelle besteht überwiegend aus hydrophoben Resten. Zu den wichtigsten Resten für die Bindungsstelle gehören E267, R305, H421 und W443. Die Bindungsstelle kann Oxysterole mit einem Molekülvolumen von bis zu 400 ų aufnehmen, und T-0901317 mit einem Molekülvolumen von 304 ų positioniert sich problemlos darin . H421 bildet eine Wasserstoffbrücke mit der Hydroxylgruppe von T-0901317, wodurch der pKa-Wert der Imidazol-Seitenkette von H421 gesenkt wird. Infolgedessen interagiert die Imidazol-Seitenkette elektrostatisch mit den π-Elektronen der Indol-Seitenkette von W443, um die aktive Konformation der Helices zu stabilisieren. [ 9 ]

Die Phenylgruppe von T-0901317 ragt zur β-Faltblattseite der Bindungstasche und besetzt diese teilweise. Der unbesetzte Bereich enthält die hydrophilen, polaren Reste E267 und R305. H421 und W443 verankern die 22-, 24- oder 27-Hydroxylgruppe eines Oxysterols über Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatische Wechselwirkungen in der Bindungstasche. Die Konformationsflexibilität von R305 ermöglicht die Bindung der 3-Hydroxylgruppe und die Stabilisierung eines Oxysterols. [ 9 ]

Aktivierung/Liganden

LXRα und LXRβ bilden Heterodimere mit dem obligaten Partner Retinoid-X-Rezeptor ( RXR ), der durch 9-cis-13,14-Dihydroretinsäure aktiviert wird. [ 10 ] Der LXR/RXR-Heterodimer kann entweder durch einen LXR- Agonisten (Oxysterole) oder einen RXR- Agonisten (9-cis-13,14-Dihydroretinsäure) aktiviert werden. Oxysterole, die oxygenierten Derivate von Cholesterin , wie z. B. 22(R)-Hydroxycholesterol , 24(S)-Hydroxycholesterol , 27-Hydroxycholesterol und Cholestenonsäure , sind die natürlichen Liganden für LXR. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Nach der Aktivierung bindet LXR an das LXR-Antwortelement (LXRE), üblicherweise eine Variante der idealisierten Sequenz AGGTCAN4AGGTCA, in den Promotoren der LXR-Zielgene . Es wurden einige synthetische LXR- Agonisten entwickelt, darunter die nicht- steroidalen LXR-Agonisten T0901317 [ 15 ] und GW3965.

Die aus einem Streptomyces sp. gewonnenen hexacyclischen aromatischen Ketone Anthrabenzoxocinon und Bischloroanthrabenzoxocinon weisen eine mikromolare Affinität zu LXR-α auf. [ 16 ]

Zielgene

LXR-RXR-Kernrezeptor-Heterodimere fungieren als Transkriptionsregulatoren für Gene, die am Lipidstoffwechsel, der Lipidhomöostase und Entzündungsprozessen beteiligt sind. [ 9 ] Zielgene von LXRs sind an der Regulation des Cholesterin- und Lipidstoffwechsels beteiligt , [ 17 ] darunter:

  • ABC – A TP B inding C assette transporter isoforms A1 , G1 , G5 , and G8
  • ApoE – Apo- Lipoprotein E
  • CETP – Cholesterinester - Transferprotein​​​​​
  • FAS – Fettsäure - Synthase​​​
  • CYP7A1 – Cytochrom P450 Isoform 7A1 – Cholesterin-7α-Hydroxylase
  • LPL – Lipo - Protein - Lipase​
  • LXR-α – Leber - X -Rezeptor - α (ein etwas ungewöhnliches Beispiel für einen Rezeptor, der seine eigene Expression hochreguliert)
  • SREBP - 1c – Sterol - regulierendes Element - bindendes Protein 1c​
  • ChREBP – Kohlenhydrat - Regulatorisches Element - Bindungsprotein​​​​

Rolle im Stoffwechsel

Die Bedeutung von LXRs im physiologischen Lipid- und Cholesterinstoffwechsel legt nahe, dass sie die Entwicklung von Stoffwechselstörungen wie Hyperlipidämie und Atherosklerose beeinflussen könnten. Jüngste Studien, die die LXR-Aktivität mit der Pathogenese der Atherosklerose in Verbindung brachten , stützen diese Annahme. LXRα- Knockout-Mäuse sind bei cholesterinarmer Ernährung gesund . Bei cholesterinreicher Ernährung entwickeln sie jedoch eine vergrößerte Fettleber , Leberzelldegeneration , erhöhte Cholesterinwerte in der Leber und eine eingeschränkte Leberfunktion . [ 18 ] LXRβ- Knockout-Mäuse zeigen keine Auswirkungen einer cholesterinreichen Ernährung , was darauf hindeutet , dass LXRα und LXRβ unterschiedliche Funktionen haben. LXRs regulieren die Fettsäuresynthese durch Modulation der Expression des Sterol-regulatorischen Element-bindenden Proteins-1c (SREBP-1c). [ 19 ] [ 20 ] LXRs regulieren zudem die Lipidhomöostase im Gehirn . Doppelt -Knockout-Mäuse mit LXRα und LXRβ entwickeln neurodegenerative Veränderungen im Hirngewebe . [ 21 ] Bei männlichen Mäusen führt der Knockout von LXRβ zu einer im Erwachsenenalter einsetzenden Degeneration der Motoneuronen . [ 22 ]

Adiponektin induziert den ABCA1 -vermittelten reversen Cholesterintransport durch Aktivierung von PPAR-γ und LXRα/β. [ 23 ]

Mögliche therapeutische Anwendungen von LXR-Agonisten

LXR- Agonisten sind wirksam bei der Behandlung von Atherosklerose , Diabetes , Entzündungen , Alzheimer und Krebs in Mausmodellen.

Herz-Kreislauf-System

Die Behandlung mit LXR- Agonisten (Hypocholamid, T0901317, GW3965 oder N,N-Dimethyl-3β-hydroxycholenamid (DMHCA)) senkt den Cholesterinspiegel in Serum und Leber und hemmt die Entwicklung von Atherosklerose in Mausmodellen. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Der synthetische LXR- Agonist GW3965 verbessert die Glukosetoleranz in einem Mausmodell für ernährungsbedingte Adipositas und Insulinresistenz durch die Regulation von Genen, die am Glukosestoffwechsel in Leber und Fettgewebe beteiligt sind . [ 28 ] GW3965 hemmt die Expression von Entzündungsmediatoren in kultivierten Makrophagen und die Entzündung in Mäusen. [ 29 ]

Eine aberrante LXR-Signalübertragung in Makrophagen aufgrund des oxidierten Cholesterins 7-Ketocholesterol fördert die Entzündung, die zur Atherosklerose führt . [ 30 ] Aus diesem Grund stellt 7-Ketocholesterol ein therapeutisches Ziel für die Prävention und Behandlung von Atherosklerose dar. [ 30 ]

Wird die Lipogenese durch pharmakologische Aktivierung des Leber-X-Rezeptors (LXR) gesteigert, erhöht sich die hepatische VLDL-Produktion um das 2,5-Fache, und die Leber produziert große, triglyceridreiche VLDL-Partikel. Glukose induziert die Expression von LXR-Zielgenen, die an der Cholesterinhomöostase beteiligt sind, wie beispielsweise ABCA1, das bei der Tangier-Krankheit defekt ist . Viele Stoffwechselwege werden durch Retinoid-X-Rezeptor (RXR)-Heterodimere reguliert. LXR bildet Heterodimere mit RXR. Der RXR-Rezeptor bildet zudem Heterodimere mit PPAR-Mitgliedern. PPAR-α spielt eine zentrale Rolle im Fettsäurekatabolismus der Leber, indem es die Expression zahlreicher Gene hochreguliert, die an der mitochondrialen Fettsäureoxidation beteiligt sind. Somit ist RXR ein gemeinsamer Partner zweier Kernrezeptoren, die im Hinblick auf den Fettsäurestoffwechsel in entgegengesetzte Richtungen wirken. LXR und PPAR-α konkurrieren daher um den begrenzten RXR-Pool, und dieses dynamische Gleichgewicht bestimmt die Richtung des Lipidstoffwechsels. [ 31 ]

Die Entwicklung neuer, potenter und wirksamer LXR- Agonisten ohne unerwünschte Nebenwirkungen könnte für die klinische Anwendung von Vorteil sein. [ 32 ] In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass DMHCA die Atherosklerose bei Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen reduzierte, ohne Hypertriglyceridämie und Leberverfettung auszulösen. [ 27 ]

Alzheimer-Krankheit

Die Behandlung mit T0901317 verringert die Produktion von Amyloid-Beta in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit . [ 33 ] Allerdings wurde berichtet, dass sowohl T0901317 als auch GW3965 in einigen Mausmodellen die Triglyceridwerte in Plasma und Leber erhöhen , was darauf hindeutet, dass T0901317 und GW3965 möglicherweise keine geeigneten Kandidaten für ein Therapeutikum sind.

Krebs

Es wurde außerdem gezeigt, dass LXR-Agonisten (T0901317, 22(R)-Hydroxycholesterol und 24(S)-Hydroxycholesterol) die Proliferation von Prostatakrebs- und Brustkrebszellen unterdrücken [ 34 ] und das Fortschreiten von Prostatakrebs vom androgenabhängigen zum androgenunabhängigen Zustand verzögern . [ 35 ]

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