Lutetium ( 177 Lu) Oxodotreotid

Lutetium( ^177Lu )-oxodotreotid ( INN ) oder ^177Lu -dotatat , Handelsname Lutathera , ist ein Chelatkomplex des Radioisotops Lutetium mit Dotatat und wird in der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie eingesetzt . Es dient insbesondere der Behandlung von Tumoren , die Somatostatinrezeptoren exprimieren . ^{[ 5 ]} Es handelt sich um ein radioaktiv markiertes Somatostatin-Analogon. ^{[ 3 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Alternativen zu ^177Lu -Dotatat sind Yttrium-90- Dotatat oder DOTATOC . Die größere Reichweite der von ^90Y emittierten Betateilchen , die die therapeutische Wirkung erzielen, macht es möglicherweise besser geeignet für große Tumoren, während ^177Lu für kleinere Volumina reserviert bleibt ^{[ 8 ] [ 9 ].}

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA betrachtet ^177Lu -Dotatat als ein Medikament der ersten Generation . ^{[ 10 ]}

In den USA ist ^177Lu -Dotatat zur Behandlung von Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) bei Erwachsenen, einschließlich neuroendokriner Tumoren des Vorder-, Mittel- und Enddarms, zugelassen . ^{[ 3 ] [ 6 ] [ 7 ]}

In der EU ist Lutetium ( ¹⁷⁷ Lu)-Oxodotreotid zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2), Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) bei Erwachsenen indiziert. ^{[ 4 ]}

Die therapeutische Wirkung von ^177Lu beruht auf der von ihm emittierten ionisierenden Betastrahlung . Diese kann jedoch auch gesundes Gewebe und Organe schädigen. Besonders gefährdet sind die Nieren , da sie zur Ausscheidung von ^177Lu -Dotatat aus dem Körper beitragen. ^{[ 11 ]} Um sie zu schützen, wird eine Aminosäurelösung ( Arginin/Lysin ) als langsame Infusion verabreicht , beginnend vor der Radioaktivitätsgabe und in der Regel über mehrere Stunden danach. ^{[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Die Europäische Kommission genehmigte im September 2017 Lutetium ( ¹⁷⁷ Lu)-oxodotreotid (Handelsname Lutathera ) „zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2), Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) bei Erwachsenen“. ^{[ 14 ] [ 4 ]}

^177Lu -Dotatat wurde im Januar 2018 in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von SSTR-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs), einschließlich neuroendokriner Tumoren des Vorder-, Mittel- und Enddarms bei Erwachsenen, zugelassen. ^{[ 3 ] [ 6 ] [ 7 ]} Dies war das erste Mal, dass ein Radiopharmakon zur Behandlung von GEP-NETs in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde. ^{[ 6 ]}

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA genehmigte ^177Lu -Dotatat hauptsächlich auf Grundlage der Ergebnisse einer klinischen Studie, NETTER-1, mit 229 Teilnehmern mit Somatostatin-Rezeptor-positiven GEP-NETs des Mitteldarms. ^{[ 15 ]} Die eingeschlossenen Teilnehmer hatten Tumoren, die nicht operativ entfernt werden konnten und sich unter der Behandlung mit Octreotid verschlechterten. ^{[ 15 ]}

Die Teilnehmer wurden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt: entweder erhielten sie ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat in Kombination mit langwirksamem Octreotid oder nur langwirksames Octreotid in höherer Dosis. ^{[ 15 ] ¹⁷⁷} Lu-Dotatat wurde intravenös, langwirksames Octreotid intramuskulär injiziert. ^{[ 15 ]} Sowohl die Teilnehmer als auch das medizinische Fachpersonal wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. ^{[ 15 ]} Der Nutzen von ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat wurde anhand der Zeit ohne Tumorwachstum nach der Behandlung im Vergleich zur Kontrollgruppe (progressionsfreies Überleben) beurteilt. ^{[ 15 ]}

Die FDA berücksichtigte zusätzliche Daten aus einer zweiten Studie mit 1.214 Teilnehmern mit Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, darunter GEP-NETs, ​​die in einem einzigen Studienzentrum in den Niederlanden ( Erasmus MC) mit ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat behandelt wurden . ^{[ 6 ] [ 15 ]} Alle Teilnehmer erhielten ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat zusammen mit Octreotid. ^{[ 15 ]} Weder die Teilnehmer noch die behandelnden Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. ^{[ 15 ]} Der Nutzen von ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat wurde anhand der Veränderung der Tumorgröße während der Behandlung (Gesamtansprechrate) bewertet. ^{[ 15 ]} Bei 16 Prozent einer Untergruppe von 360 Teilnehmern mit GEP-NETs, ​​deren Ansprechen von der FDA beurteilt wurde, wurde eine vollständige oder teilweise Tumorverkleinerung festgestellt. ^{[ 6 ]} Die ursprünglich in die Studie aufgenommenen Teilnehmer erhielten ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat im Rahmen eines erweiterten Zugangsprogramms. ^{[ 6 ]}

Die FDA gewährte dem Antrag auf beschleunigte Prüfung und Orphan-Drug- Status für ^177Lu -Dotatat . ^{[ 6 ]} Die FDA erteilte die Zulassung für Lutathera im Rahmen des Programms „Advanced Accelerator Applications“ . ^{[ 6 ]}

Im April 2024 erteilte die FDA die Zulassung für ^¹⁷⁷ Lu-Dotatat zur Behandlung von Kindern ab 12 Jahren mit Somatostatinrezeptor-positiven (SSTR-positiven) gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs), einschließlich neuroendokriner Tumoren des Vorder-, Mittel- und Enddarms. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Die Zulassung für Erwachsene erfolgte bereits 2018. ^{[ 16 ]} Dies ist die erste FDA-Zulassung eines radioaktiven Arzneimittels (Radiopharmakons) für Kinder ab zwölf Jahren mit SSTR-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren. ^{[ 16 ]}

Die Zulassung für Kinder ab 12 Jahren basierte auf pharmakokinetischen, dosimetrischen und Sicherheitsdaten aus der NETTER-P-Studie (NCT04711135), einer laufenden, internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen Studie mit Lutetium-177-Dotatat bei Jugendlichen mit lokal fortgeschrittenen/inoperablen oder metastasierten SSTR-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren oder Phäochromozytom/Paragangliom. ^{[ 16 ]} Die Zulassung basierte außerdem auf der Extrapolation der in der NETTER-1-Studie (NCT01578239) beobachteten Wirksamkeitsergebnisse, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie mit 229 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenen/inoperablen oder metastasierten SSTR-positiven Karzinoidtumoren des Mitteldarms. Diese Ergebnisse stützten die ursprüngliche Zulassung von Lutetium-177-Dotatat für Erwachsene. ^{[ 16 ]}

Die Sicherheit wurde in der NETTER-P-Studie an neun pädiatrischen Teilnehmern untersucht, darunter vier Teilnehmer mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren. ^{[ 16 ]} Die wichtigsten Endpunkte waren die absorbierte Strahlendosis in den Zielorganen und die Inzidenz von Nebenwirkungen nach dem ersten Behandlungszyklus. ^{[ 16 ]} Zu den weiteren Endpunkten zählten kurzfristige Nebenwirkungen nach der Behandlung mit Lutetium-177-Dotatat. ^{[ 16 ]} Das in der NETTER-P-Studie beobachtete Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. ^{[ 16 ]}