Die Entwicklung des Nervensystems zählt zu den komplexesten Prozessen der Embryologie. Die Entwicklung des Nervensystems , auch neuronale Entwicklung genannt , umfasst die Prozesse, die das Nervensystem von Tieren von den frühesten Stadien der Embryonalentwicklung bis zum Erwachsenenalter erzeugen, formen und umgestalten. Bei Wirbeltieren beginnt sie mit der Bildung des Neuralrohrs aus dem Ektoderm durch Neurulation. Dieses Röhrensystem differenziert sich anschließend durch Regionalisierung und Musterbildung mittels Morphogengradienten in Gehirn und Rückenmark. Zu den darauffolgenden Stadien gehören die Neurogenese (die Entstehung von Neuronen), die neuronale Migration, die Axonführung, die Synaptogenese und die umfassende, aktivitätsabhängige Verfeinerung zur Bildung funktioneller neuronaler Schaltkreise . Dieses Forschungsgebiet der neuronalen Entwicklung nutzt Erkenntnisse aus den Neurowissenschaften und der Entwicklungsbiologie, um die zellulären und molekularen Mechanismen der Entwicklung komplexer Nervensysteme – von Nematoden und Fruchtfliegen bis hin zu Säugetieren – zu beschreiben und zu verstehen .

Jüngste Fortschritte in der Genomik und Bildgebungstechnologie, wie Einzelzellsequenzierung und Lebendzellmikroskopie, haben unser Verständnis der neuronalen Entwicklung auf molekularer und zellulärer Ebene verfeinert . Techniken wie die Einzelzell-RNA-Sequenzierung ermöglichen es Forschern, die Genexpression in einzelnen neuronalen Vorläuferzellen und Neuronen zu analysieren und so bisher unbekannte zelluläre Diversität während der Entwicklung aufzudecken. Defekte in der neuronalen Entwicklung können zu Fehlbildungen wie Holoprosenzephalie und einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen führen, darunter Lähmungen und Paresen der Gliedmaßen , Gleichgewichts- und Sehstörungen sowie Krampfanfälle [ 1 ] und beim Menschen zu weiteren Erkrankungen wie dem Rett-Syndrom , dem Down-Syndrom und geistiger Behinderung [ 2 ] .

Entwicklung des Wirbeltiergehirns

Diagramm des Nervensystems der Wirbeltiere

Das zentrale Nervensystem (ZNS) der Wirbeltiere entsteht aus dem Ektoderm – dem äußersten Keimblatt des Embryos. Ein Teil des dorsalen Ektoderms differenziert sich zum neuralen Ektoderm – dem Neuroektoderm , das die Neuralplatte entlang der dorsalen Seite des Embryos bildet. [ 3 ] [ 4 ] Beim Menschen ist der Verschluss des Neuralrohrs in der Regel bis zum Ende der vierten Schwangerschaftswoche abgeschlossen. Ein unvollständiger Verschluss kann zu Neuralrohrdefekten wie Spina bifida oder Anenzephalie führen. Dies ist Teil der frühen Musterbildung des Embryos (einschließlich des Wirbellosenembryos), die auch die antero-posteriore Achse festlegt. [ 5 ] [ 6 ] Die Neuralplatte ist der Ursprung der meisten Neuronen und Gliazellen des ZNS. Entlang der Längsachse der Neuralplatte bildet sich die Neuralrinne, und die Neuralplatte faltet sich zum Neuralrohr . [ 7 ] Dieser Prozess wird als Neurulation bezeichnet . [ 8 ] Wenn das Neuralrohr an beiden Enden verschlossen ist, füllt es sich mit embryonaler Zerebrospinalflüssigkeit. [ 9 ] Während der Embryonalentwicklung dehnt sich der vordere Teil des Neuralrohrs aus und bildet drei primäre Hirnbläschen , aus denen Vorderhirn ( Prosencephalon ), Mittelhirn ( Mesencephalon ) und Hinterhirn ( Rhombencephalon ) entstehen. Diese einfachen, frühen Bläschen vergrößern sich und differenzieren sich weiter in Telencephalon (zukünftige Großhirnrinde und Basalganglien ), Diencephalon (zukünftiger Thalamus und Hypothalamus ), Mesencephalon (zukünftige Colliculi ), Metencephalon (zukünftige Pons und Kleinhirn ) und Myelencephalon (zukünftige Medulla oblongata ). [ 10 ] Die mit Zerebrospinalflüssigkeit gefüllte zentrale Kammer ist vom Telencephalon bis zum Zentralkanal des Rückenmarks durchgehend und bildet das sich entwickelnde Ventrikelsystem des ZNS. Embryonale ZerebrospinalflüssigkeitSie unterscheidet sich von der in späteren Entwicklungsstadien gebildeten und von der Zerebrospinalflüssigkeit Erwachsener; sie beeinflusst das Verhalten neuronaler Vorläuferzellen. [ 9 ] Da aus dem Neuralrohr Gehirn und Rückenmark entstehen, können Mutationen in diesem Entwicklungsstadium zu fatalen Fehlbildungen wie Anenzephalie oder lebenslangen Behinderungen wie Spina bifida führen . Während dieser Zeit enthalten die Wände des Neuralrohrs neuronale Stammzellen , die durch ihre vielfache Teilung das Gehirnwachstum antreiben. Nach und nach stellen einige Zellen ihre Teilung ein und differenzieren sich zu Neuronen und Gliazellen , den Hauptbestandteilen des zentralen Nervensystems (ZNS). [ 4 ] Die neu gebildeten Neuronen wandern in verschiedene Bereiche des sich entwickelnden Gehirns und organisieren sich dort zu unterschiedlichen Hirnstrukturen. Sobald die Neuronen ihre jeweiligen Positionen erreicht haben, bilden sie Axone und Dendriten aus , die ihnen die Kommunikation mit anderen Neuronen über Synapsen ermöglichen . Die synaptische Kommunikation zwischen Neuronen führt zur Ausbildung funktioneller neuronaler Schaltkreise , die sensorische und motorische Prozesse vermitteln und dem Verhalten zugrunde liegen. [ 11 ]

Ablaufdiagramm der menschlichen Gehirnentwicklung

Induktion

Während der frühen Embryonalentwicklung der Wirbeltiere differenziert sich das dorsale Ektoderm zur Epidermis und zum Nervensystem; ein Teil des dorsalen Ektoderms differenziert sich zum Neuralektoderm und bildet die Neuralplatte , aus der das Nervensystem hervorgeht. [ 3 ] [ 12 ] Die Umwandlung von undifferenziertem Ektoderm in Neuroektoderm erfordert Signale aus dem Mesoderm . Zu Beginn der Gastrulation wandern präsumptive Mesodermzellen durch die dorsale Blastoporuslippe und bilden eine Mesodermschicht zwischen Endoderm und Ektoderm. Mesodermzellen wandern entlang der dorsalen Mittellinie und bilden die Chorda dorsalis , aus der die Wirbelsäule entsteht . Das über der Chorda dorsalis liegende Neuroektoderm entwickelt sich zur Neuralplatte als Reaktion auf ein von der Chorda dorsalis produziertes, diffundierendes Signal. Der verbleibende Teil des Ektoderms bildet die Epidermis. Die Fähigkeit des Mesoderms, das darüber liegende Ektoderm in Nervengewebe umzuwandeln, wird als neuronale Induktion bezeichnet .

Im frühen Embryo faltet sich die Neuralplatte nach außen und bildet die Neuralrinne . Beginnend im Bereich des zukünftigen Halses schließen sich die Neuralfalten dieser Rinne und bilden das Neuralrohr . Die Entstehung des Neuralrohrs aus dem Ektoderm wird als Neurulation bezeichnet . Der ventrale Teil des Neuralrohrs heißt Basalplatte , der dorsale Teil Flügelplatte . Der Hohlraum im Inneren wird Neuralkanal genannt , und die offenen Enden des Neuralrohrs, die Neuroporen, verschließen sich. [ 13 ]

Eine transplantierte Blastoporuslippe kann Ektoderm in Nervengewebe umwandeln und besitzt somit eine induktive Wirkung. Neuronale Induktoren sind Moleküle, die die Expression neuronaler Gene in Ektoderm- Explantaten induzieren können , ohne gleichzeitig mesodermale Gene zu induzieren. Die neuronale Induktion wird häufig an Xenopus -Embryonen untersucht, da diese einen einfachen Körperbau aufweisen und gute Marker zur Unterscheidung zwischen neuronalem und nicht-neuronalem Gewebe vorhanden sind. Beispiele für neuronale Induktoren sind die Moleküle Noggin und Chordin .

Werden embryonale ektodermale Zellen in geringer Zelldichte ohne mesodermale Zellen kultiviert, differenzieren sie sich neuronal (sie exprimieren neuronale Gene), was darauf hindeutet, dass die neuronale Differenzierung das Standardschicksal ektodermaler Zellen ist. In Explantatkulturen (die direkte Zell-Zell-Interaktionen ermöglichen) differenzieren sich dieselben Zellen zu Epidermiszellen. Dies ist auf die Wirkung von BMP4 (einem Protein der TGF-β- Familie) zurückzuführen, das die Differenzierung ektodermaler Kulturen zu Epidermiszellen induziert. Während der neuronalen Induktion werden Noggin und Chordin vom dorsalen Mesoderm (Chorda dorsalis) produziert und diffundieren in das darüberliegende Ektoderm, um die Aktivität von BMP4 zu hemmen. Diese Hemmung von BMP4 führt zur Differenzierung der Zellen zu neuronalen Zellen. Die Hemmung der TGF-β- und BMP-Signalwege (Bone Morphogenetic Protein) kann effizient neuronales Gewebe aus pluripotenten Stammzellen induzieren . [ 14 ]

Regionalisierung

In einem späteren Entwicklungsstadium knickt der obere Teil des Neuralrohrs auf Höhe des zukünftigen Mittelhirns – des Mesencephalons – an der Mesencephalonflexur oder Kopfflexur ab . Oberhalb des Mesencephalons liegt das Prosencephalon (zukünftiges Vorderhirn) und darunter das Rhombencephalon (zukünftiges Hinterhirn).

Die Flügelplatte des Prosencephalons erweitert sich zum Telencephalon , aus dem die Großhirnhemisphären entstehen , während sich ihre Basalplatte zum Diencephalon entwickelt . Die Augenblase (aus der sich später Sehnerv, Netzhaut und Iris entwickeln) bildet sich an der Basalplatte des Prosencephalons.

Musterung

Bei Chordaten bildet das dorsale Ektoderm das gesamte Nervengewebe und das Nervensystem. Die Musterbildung erfolgt aufgrund spezifischer Umweltbedingungen – unterschiedlicher Konzentrationen von Signalmolekülen.

Dorsoventrale Achse

Die ventrale Hälfte der Neuralplatte wird von der Chorda dorsalis gesteuert , die als „Organisator“ fungiert. Die dorsale Hälfte wird von der Ektodermplatte gesteuert , die die Neuralplatte beidseitig flankiert. [ 15 ]

Das Ektoderm folgt einem festgelegten Differenzierungsweg zu Nervengewebe. Belege hierfür liefern einzelne, kultivierte Ektodermzellen, die sich zu Nervengewebe entwickeln. Man vermutet, dass dies auf einen Mangel an BMPs zurückzuführen ist , die vom Organisator blockiert werden. Der Organisator produziert möglicherweise Moleküle wie Follistatin , Noggin und Chordin , welche die BMPs hemmen.

Die Musterbildung des ventralen Neuralrohrs wird durch Sonic Hedgehog (Shh) aus der Chorda dorsalis, dem induzierenden Gewebe, bestimmt. Das von der Chorda dorsalis stammende Shh signalisiert an die Bodenplatte und induziert dort die Shh-Expression. Von der Bodenplatte wiederum signalisiert es an andere Zellen im Neuralrohr und ist essenziell für die korrekte Spezifizierung ventraler neuronaler Vorläuferzellen. Der Verlust von Shh in der Chorda dorsalis und/oder der Bodenplatte verhindert die korrekte Spezifizierung dieser Vorläuferzellen. Shh bindet an Patched 1 und hebt dadurch die Patched-vermittelte Hemmung von Smoothened auf , was zur Aktivierung der Gli-Transkriptionsfaktoren ( GLI1 , GLI2 und GLI3 ) führt .

In diesem Kontext wirkt Shh als Morphogen – es induziert konzentrationsabhängige Zelldifferenzierung. Bei niedrigen Konzentrationen bildet es ventrale Interneurone , bei höheren Konzentrationen induziert es die Entwicklung von Motoneuronen und bei höchsten Konzentrationen die Differenzierung der Bodenplatte. Ein Versagen der Shh-modulierten Differenzierung führt zu Holoprosenzephalie .

Die Strukturierung des dorsalen Neuralrohrs erfolgt durch BMPs aus dem epidermalen Ektoderm, das die Neuralplatte umgibt. Diese induzieren sensorische Interneurone durch Aktivierung von Sr/Thr-Kinasen und Veränderung des SMAD- Transkriptionsfaktorspiegels.

Rostrokaudale (Anteroposterior) Achse

Zu den Signalmolekülen, die die anteroposteriore neuronale Entwicklung steuern, gehören FGF und Retinsäure , die im Rautenhirn und Rückenmark wirken. [ 16 ] Das Rautenhirn wird beispielsweise durch Hox-Gene strukturiert , die in überlappenden Bereichen entlang der anteroposterioren Achse unter der Kontrolle von Retinsäure exprimiert werden. Die 3′ - Gene (3'-Ende) des Hox-Clusters werden im Rautenhirn durch Retinsäure induziert, während die 5′ - Gene (5'-Ende) nicht durch Retinsäure induziert werden und weiter posterior im Rückenmark exprimiert werden. Hoxb-1 wird im Rhombomer 4 exprimiert und bildet den Gesichtsnerv . Ohne diese Hoxb-1-Expression entsteht ein Nerv, der dem Trigeminusnerv ähnelt .

Neurogenese

Neurogenese ist der Prozess, bei dem Neuronen aus neuronalen Stammzellen und Vorläuferzellen entstehen . Neuronen sind „postmitotisch“, das heißt, sie teilen sich während der gesamten Lebensdauer des Organismus nicht mehr. [ 11 ]

Epigenetische Modifikationen spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Genexpression in differenzierenden neuronalen Stammzellen und sind entscheidend für die Zellschicksalsbestimmung im sich entwickelnden und adulten Säugetiergehirn. Zu den epigenetischen Modifikationen gehören die DNA-Cytosin-Methylierung zu 5-Methylcytosin und die 5-Methylcytosin-Demethylierung . [ 17 ] [ 18 ] Die DNA-Cytosin-Methylierung wird durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) katalysiert . Die Methylcytosin-Demethylierung wird in mehreren aufeinanderfolgenden Schritten durch TET-Enzyme katalysiert , die oxidative Reaktionen durchführen (z. B. 5-Methylcytosin zu 5-Hydroxymethylcytosin ), sowie durch Enzyme des DNA- Basenexzisionsreparaturwegs (BER). [ 17 ]

Neuronale Migration

Kortikogenese : Jüngere Neuronen wandern an älteren vorbei und nutzen dabei radiale Gliazellen als Gerüst. Cajal-Retzius-Zellen (rot) setzen Reelin (orange) frei.

Neuronale Migration ist die Methode, mit der Neuronen von ihrem Ursprungsort zu ihrer endgültigen Position im Gehirn wandern. Dies kann auf verschiedene Weise geschehen, z. B. durch radiale oder tangentiale Migration. Sequenzen radialer Migration (auch als Glialeitung bezeichnet) und somatischer Translokation wurden mittels Zeitraffer-Mikroskopie aufgezeichnet . [ 19 ]

Tangentiale Migration von Interneuronen von der Ganglienwulst

Radial

Neuronale Vorläuferzellen proliferieren in der Ventrikularzone des sich entwickelnden Neokortex , wobei die radiale Gliazelle die wichtigste neuronale Stammzelle darstellt . Die ersten postmitotischen Zellen müssen die Stammzellnische verlassen und nach außen wandern, um die Präplatte zu bilden, aus der sich Cajal-Retzius-Zellen und Subplattenneuronen entwickeln . Diese Zellen wandern durch somatische Translokation. Neuronen, die sich auf diese Weise fortbewegen, sind bipolar und heften die Vorderkante ihres Fortsatzes an die Pia mater . Der Zellkörper wird dann durch Nukleokinese an die Pia mater transportiert . Dabei verlängert und kontrahiert sich ein Mikrotubuli- „Käfig“ um den Zellkern in Verbindung mit dem Zentrosom , um den Zellkern zu seinem endgültigen Bestimmungsort zu führen. [ 20 ]

Radiale Gliazellen , deren Fasern als Gerüst für wandernde Zellen und als Mittel der radialen Kommunikation über dynamische Kalziumaktivität dienen [ 21 , 22 ] , fungieren als wichtigste exzitatorische neuronale Stammzellen des Großhirnrindes [ 23 , 24 ] oder wandern zur kortikalen Platte und differenzieren sich entweder zu Astrozyten oder Neuronen [ 25 ] . Die somatische Translokation kann zu jedem Zeitpunkt der Entwicklung erfolgen [ 19 ] .

Nachfolgende Wellen von Neuronen spalten die Präplatte, indem sie entlang radialer Gliafasern wandern und so die kortikale Platte bilden. Jede Welle wandernder Zellen passiert ihre Vorgänger und bildet die Schichten von innen nach außen, sodass die jüngsten Neuronen der Oberfläche am nächsten liegen. [ 26 ] [ 21 ] Schätzungsweise 90 % der neuronalen Migration beim Menschen und etwa 75 % bei Nagetieren werden durch Gliazellen gesteuert. [ 27 ]

Tangential

Die meisten Interneurone wandern tangential über verschiedene Migrationsmechanismen zu ihrem Zielort im Kortex. Ein Beispiel für tangentiale Migration ist die Bewegung von Interneuronen von der Ganglienwulst zum Großhirn. Ein Beispiel für fortlaufende tangentiale Migration in einem ausgewachsenen Organismus, die bei einigen Tieren beobachtet wurde, ist der rostrale Migrationsstrom, der die subventrikuläre Zone mit dem Bulbus olfactorius verbindet .

Axophil

Viele Neuronen, die entlang der antero-posterioren Körperachse wandern, nutzen bereits vorhandene Axonbahnen ; dies wird als axophile Migration bezeichnet. Ein Beispiel für diese Migrationsform sind GnRH-exprimierende Neuronen , die von ihrem Entstehungsort in der Nase über das Vorderhirn bis in den Hypothalamus wandern. [ 28 ] Viele Mechanismen dieser Migration sind bereits aufgeklärt, angefangen bei den extrazellulären Leitstrukturen [ 29 ] , die intrazelluläre Signalwege auslösen. Diese intrazellulären Signale, wie beispielsweise Kalziumsignale , führen zu Veränderungen des Aktin- [ 30 ] und Mikrotubuli - Zytoskeletts [ 31 ] , wodurch zelluläre Kräfte entstehen, die über Zelladhäsionsproteine ​​[ 32 ] mit der extrazellulären Umgebung interagieren und so die Bewegung dieser Zellen bewirken.

Multipolar

Es gibt auch eine Methode der neuronalen Migration, die als multipolare Migration bezeichnet wird . [ 33 ] [ 34 ] Diese findet sich bei multipolaren Zellen, die beim Menschen in der kortikalen Intermediärzone zahlreich vorkommen . Sie ähneln nicht den Zellen, die durch Lokomotion oder somatische Translokation migrieren. Stattdessen exprimieren diese multipolaren Zellen neuronale Marker und bilden unabhängig von den radialen Gliafasern mehrere dünne Fortsätze in verschiedene Richtungen aus. [ 33 ]

Neurotrophe Faktoren

Das Überleben von Neuronen wird durch Überlebensfaktoren, sogenannte trophische Faktoren, reguliert. Die neurotrophe Hypothese wurde von Victor Hamburger und Rita Levi Montalcini auf Grundlage von Studien des sich entwickelnden Nervensystems formuliert. Victor Hamburger entdeckte, dass die Implantation einer zusätzlichen Extremität in ein sich entwickelndes Hühnerembryo zu einer Zunahme der Anzahl spinaler Motoneuronen führte. Zunächst nahm er an, die zusätzliche Extremität induziere die Proliferation von Motoneuronen, doch er und seine Kollegen zeigten später, dass es während der normalen Entwicklung zu einem erheblichen Motoneuronensterben kommt und die zusätzliche Extremität diesem Zelltod vorbeugt. Laut der neurotrophen Hypothese konkurrieren wachsende Axone um begrenzte Mengen an zielzellabgeleiteten trophischen Faktoren, und Axone, die nicht ausreichend trophische Unterstützung erhalten, sterben durch Apoptose ab. Heute ist klar, dass Faktoren aus verschiedenen Quellen zum neuronalen Überleben beitragen.

  • Nervenwachstumsfaktor (NGF): Rita Levi Montalcini und Stanley Cohen isolierten den ersten trophischen Faktor, den Nervenwachstumsfaktor (NGF), wofür sie den Nobelpreis erhielten. Es gibt drei NGF-verwandte trophische Faktoren: BDNF, NT3 und NT4, die das Überleben verschiedener neuronaler Populationen regulieren. Die Trk-Proteine ​​fungieren als Rezeptoren für NGF und verwandte Faktoren. Trk ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Die Dimerisierung und Phosphorylierung von Trk führt zur Aktivierung verschiedener intrazellulärer Signalwege, darunter die MAP-Kinase-, Akt- und PKC-Signalwege.
  • CNTF (Ziliärer neurotropher Faktor) ist ein weiteres Protein, das als Überlebensfaktor für Motoneuronen wirkt. CNTF wirkt über einen Rezeptorkomplex, der CNTFRα, GP130 und LIFRβ umfasst. Die Aktivierung des Rezeptors führt zur Phosphorylierung und Rekrutierung der JAK-Kinase, welche wiederum LIFRβ phosphoryliert . LIFRβ dient als Bindungsstelle für die STAT-Transkriptionsfaktoren. Die JAK-Kinase phosphoryliert die STAT-Proteine, die sich daraufhin vom Rezeptor lösen und in den Zellkern wandern, um die Genexpression zu regulieren.
  • GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) gehört zur TGFβ -Proteinfamilie und ist ein starker Wachstumsfaktor für Striatumneuronen. Der funktionelle Rezeptor ist ein Heterodimer, bestehend aus Typ-1- und Typ-2-Rezeptoren. Die Aktivierung des Typ-1-Rezeptors führt zur Phosphorylierung von Smad-Proteinen, die in den Zellkern wandern und dort die Genexpression aktivieren.

Synapsenbildung

Neuromuskuläre Verbindung

Unser Verständnis der Synapsenbildung basiert größtenteils auf Studien an der neuromuskulären Endplatte. Der Neurotransmitter an dieser Synapse ist Acetylcholin. Der Acetylcholinrezeptor (AChR) befindet sich bereits vor der Synapsenbildung auf der Oberfläche von Muskelzellen. Das Eintreffen des Nervs führt zur Clusterbildung der Rezeptoren an der Synapse. McMahan und Sanes zeigten, dass das synaptogene Signal in der Basallamina konzentriert ist . Sie wiesen außerdem nach, dass dieses Signal vom Nerv selbst produziert wird und identifizierten den dafür verantwortlichen Faktor als Agrin . Agrin induziert die Clusterbildung von AChRs auf der Muskeloberfläche, und die Synapsenbildung ist in Agrin-Knockout-Mäusen gestört. Agrin transduziert das Signal über den MuSK-Rezeptor zu Rapsyn . Fischbach und Kollegen zeigten, dass Rezeptoruntereinheiten selektiv in den Zellkernen in unmittelbarer Nähe der Synapse transkribiert werden. Dieser Prozess wird durch Neureguline vermittelt.

In der ausgereiften Synapse wird jede Muskelfaser von einem Motoneuron innerviert. Während der Entwicklung werden jedoch viele Fasern von mehreren Axonen innerviert. Lichtman und Kollegen untersuchten den Prozess der Synapsenelimination [ 35 ] . Dies ist ein aktivitätsabhängiges Ereignis. Eine partielle Blockade des Rezeptors führt zum Rückzug der entsprechenden präsynaptischen Endigungen. Später nutzten sie einen konnektomischen Ansatz, d. h. sie verfolgten alle Verbindungen zwischen Motoneuronen und Muskelfasern, um die entwicklungsbedingte Synapsenelimination auf Ebene eines vollständigen Schaltkreises zu charakterisieren. Die Analyse bestätigte die massive Umstrukturierung – eine zehnfache Reduktion der Synapsenanzahl –, die stattfindet, wenn Axone ihre motorischen Einheiten reduzieren, aber an den neuromuskulären Endplatten (NMJs), mit denen sie in Kontakt bleiben, zusätzliche synaptische Bereiche bilden [ 36 ] .

Synapsen im ZNS

Agrin scheint kein zentraler Mediator der Synapsenbildung im ZNS zu sein, und es besteht großes Interesse daran, Signale zu identifizieren, die die Synaptogenese im ZNS vermitteln. Neuronen in Kultur entwickeln Synapsen, die denen in vivo ähneln, was darauf hindeutet, dass synaptogene Signale auch in vitro funktionieren können. Studien zur Synaptogenese im ZNS konzentrierten sich bisher hauptsächlich auf glutamaterge Synapsen. Bildgebende Verfahren zeigen, dass Dendriten während der Entwicklung hochdynamisch sind und häufig Kontakt mit Axonen initiieren. Daraufhin werden postsynaptische Proteine ​​an die Kontaktstelle rekrutiert. Stephen Smith und Kollegen konnten zeigen, dass sich aus Kontakten, die durch dendritische Filopodien initiiert werden , Synapsen entwickeln können.

Induktion der Synapsenbildung durch Glia-Faktoren: Barres und Kollegen beobachteten, dass Faktoren in konditionierten Medien von Gliazellen die Synapsenbildung in retinalen Ganglienzellkulturen induzieren. Die Synapsenbildung im ZNS korreliert mit der Astrozytendifferenzierung, was darauf hindeutet, dass Astrozyten einen synaptogenen Faktor bereitstellen könnten. Die Identität dieser astrozytären Faktoren ist noch unbekannt.

Neuroligine und SynCAM als synaptogene Signale: Südhof, Serafini, Scheiffele und Kollegen konnten zeigen, dass Neuroligine und SynCAM als Faktoren wirken, die die präsynaptische Differenzierung induzieren. Neuroligine sind postsynaptisch konzentriert und wirken über Neurexine, die in den präsynaptischen Axonen konzentriert sind. SynCAM ist ein Zelladhäsionsmolekül, das sowohl in prä- als auch in postsynaptischen Membranen vorkommt.

Aufbau neuronaler Schaltkreise

Die Prozesse der neuronalen Migration , Differenzierung und Axonführung gelten gemeinhin als aktivitätsunabhängige Mechanismen, die auf fest in den Neuronen verankerten genetischen Programmen beruhen. Forschungsergebnisse deuten jedoch auf die Beteiligung aktivitätsabhängiger Mechanismen an einigen Aspekten dieser Prozesse hin, wie beispielsweise der Geschwindigkeit der neuronalen Migration [ 37 ] , Aspekten der neuronalen Differenzierung [ 38 ] und der Axonführung [ 39 ] . Diese drei Prozesse werden durch molekulare Signale gesteuert, die als Leitkräfte für wachsende Axone wirken: Chemoattraktion (mittels Netrinen ), Chemorepulsion (mittels sezernierter Semaphorine ), Kontaktattraktion ( Cadherine ) und Kontaktrepulsion ( Semaphorine ) [ 40 ] . Aktivitätsabhängige Mechanismen beeinflussen die Entwicklung neuronaler Schaltkreise und sind entscheidend für die Erstellung früher Konnektivitätskarten sowie die kontinuierliche Verfeinerung von Synapsen während der Entwicklung. [ 41 ] In sich entwickelnden Schaltkreisen beobachten wir zwei unterschiedliche Arten neuronaler Aktivität: frühe Spontanaktivität und sensorisch evozierte Aktivität. Spontanaktivität tritt früh in der Entwicklung neuronaler Schaltkreise auf , selbst wenn sensorische Reize fehlen, und ist in vielen Systemen zu beobachten, beispielsweise im sich entwickelnden visuellen System [ 42 ] [ 43 ] , auditorischen System [ 44 ] [ 45 ] , motorischen System [ 46 ] , Hippocampus [ 47 ] , Kleinhirn [ 48 ] und Neokortex [ 49 ] .

Experimentelle Techniken wie die direkte elektrophysiologische Ableitung, Fluoreszenzbildgebung mit Kalziumindikatoren und optogenetische Verfahren haben die Natur und Funktion dieser frühen Aktivitätsausbrüche aufgeklärt. [ 50 ] [ 51 ] Sie weisen während der Entwicklung distinkte räumliche und zeitliche Muster auf [ 52 ] , und ihre Ausschaltung während der Entwicklung führt bekanntermaßen zu Defiziten in der Netzwerkverfeinerung des visuellen Systems. [ 53 ] In der unreifen Retina entstehen in den ersten postnatalen Wochen Wellen spontaner Aktionspotenziale von den retinalen Ganglienzellen und wandern über die Netzhautoberfläche. [ 54 ] Diese Wellen werden in der Anfangsphase durch den Neurotransmitter Acetylcholin und später durch Glutamat vermittelt . [ 55 ] Man geht davon aus, dass sie die Bildung zweier sensorischer Karten steuern – der retinotopen Karte und der augenspezifischen Segregation. [ 41 ] Die Verfeinerung der retinotopen Karte erfolgt in nachgeschalteten visuellen Zielgebieten im Gehirn – dem Colliculus superior (SC) und dem dorsalen lateralen Kniehöcker (LGN). [ 56 ] Pharmakologische Untersuchungen und Mausmodelle, denen die β2-Untereinheit des nikotinischen Acetylcholinrezeptors fehlt , haben gezeigt, dass der Mangel an Spontanaktivität zu deutlichen Defekten in der Retinotopie und der augenspezifischen Segregation führt. [ 41 ]

Jüngste Studien bestätigen, dass Mikroglia , die ortsständigen Immunzellen des Gehirns, direkten Kontakt mit den Zellkörpern sich entwickelnder Neuronen herstellen und über diese Verbindungen die Neurogenese, Migration, Integration und die Bildung neuronaler Netzwerke aktivitätsabhängig regulieren. [ 57 ]

Im sich entwickelnden Hörsystem generiert die sich entwickelnde Cochlea Aktivitätsausbrüche, die sich über die inneren Haarzellen und Spiralganglionneuronen ausbreiten , welche die Hörinformationen an das Gehirn weiterleiten. [ 58 ] Die ATP- Freisetzung aus Stützzellen löst Aktionspotenziale in den inneren Haarzellen aus . [ 59 ] Im Hörsystem wird angenommen, dass spontane Aktivität an der Bildung tonotopischer Karten beteiligt ist, indem sie auf hohe und niedrige Frequenzen abgestimmte Axone der Cochlea-Neuronen trennt. [ 58 ] Im motorischen System werden periodische Ausbrüche spontaner Aktivität in frühen Stadien durch exzitatorisches GABA und Glutamat und in späteren Stadien durch Acetylcholin und Glutamat ausgelöst. [ 60 ] Im sich entwickelnden Rückenmark des Zebrafisches ist frühe spontane Aktivität erforderlich für die Bildung zunehmend synchroner alternierender Ausbrüche zwischen ipsilateralen und kontralateralen Rückenmarksregionen sowie für die Integration neuer Zellen in den Schaltkreis. [ 61 ] Es wird angenommen, dass Motoneuronen, die dieselben Muskelfasern innervieren, eine synchrone Aktivität aufrechterhalten, wodurch beide Neuronen auch im Erwachsenenalter mit der Muskelfaser in Kontakt bleiben. [ 36 ] Im Kortex wurden frühe Aktivitätswellen im Kleinhirn und in kortikalen Schnitten beobachtet. [ 62 ] Sobald sensorische Reize verfügbar sind, hängt die Feinabstimmung sensorischer Kodierungskarten und die Verfeinerung neuronaler Schaltkreise zunehmend von sensorisch evozierter Aktivität ab, wie klassische Experimente zu den Auswirkungen sensorischer Deprivation während kritischer Phasen gezeigt haben . [ 62 ]

Moderne diffusionsgewichtete MRT- Verfahren können auch den makroskopischen Prozess der axonalen Entwicklung aufdecken. Aus Diffusions-MRT- Daten lässt sich das Konnektom erstellen : Die Knoten des Graphen entsprechen anatomisch markierten Bereichen der grauen Substanz, und zwei solcher Knoten, beispielsweise u und v , sind durch eine Kante verbunden, wenn die Traktographiephase der Datenverarbeitung eine Axonfaser findet, die die beiden Bereiche u und v verbindet .

Dynamik des Konsens-Konnektoms

Zahlreiche Hirngraphen, die aus dem Human Connectome Project berechnet wurden, können von der Website http://braingraph.org heruntergeladen werden . Die Consensus Connectome Dynamics (CCD) ist ein bemerkenswertes Phänomen, das durch die kontinuierliche Verringerung des minimalen Konfidenzparameters in der grafischen Benutzeroberfläche des Budapest Reference Connectome Server entdeckt wurde. [ 63 ] [ 64 ] Der Budapest Reference Connectome Server ( http://connectome.pitgroup.org ) stellt die zerebralen Verbindungen von n = 418 Probanden mit einem Frequenzparameter k dar: Für jedes k = 1, 2, ..., n kann der Graph der Kanten angezeigt werden, die in mindestens k Konnektomen vorhanden sind. Wird der Parameter k schrittweise von k = n bis k = 1 verringert, erscheinen immer mehr Kanten im Graphen, da die Inklusionsbedingung gelockert wird. Die überraschende Beobachtung ist, dass das Auftreten der Kanten alles andere als zufällig ist: Es ähnelt einer wachsenden, komplexen Struktur, wie einem Baum oder einem Strauch (visualisiert in der Animation links).

In [ 65 ] wird die Hypothese aufgestellt , dass die wachsende Struktur die axonale Entwicklung des menschlichen Gehirns nachahmt : Die frühesten sich entwickelnden Verbindungen (axonale Fasern) sind bei den meisten Probanden gleich, und die sich nachfolgend entwickelnden Verbindungen weisen eine immer größere Varianz auf, da sich ihre Varianzen im Prozess der axonalen Entwicklung anhäufen.

Synapseneliminierung

Die Eliminierung von Synapsen ist ein entscheidender Prozess bei der Feinabstimmung neuronaler Schaltkreise während der Embryonalentwicklung. Anfänglich bildet das Nervensystem einen Überschuss an neuronalen Verbindungen, um sicherzustellen, dass alle Zielzellen kontaktiert werden. Dies geschieht hauptsächlich im sich entwickelnden Nervensystem von Wirbeltieren. [ 66 ] Der Grund dafür ist, dass so die Innervation aller Zellen der Zielpopulation gewährleistet wird. Mehrere Motoneuronen konkurrieren dann um jede neuromuskuläre Verbindung, aber nur eines überlebt bis zum Erwachsenenalter. [ 35 ] In-vitro -Studien haben gezeigt, dass diese Konkurrenz durch die Freisetzung einer begrenzten Menge neurotropher Substanzen bedingt ist oder dass neuronale Aktivität starken postsynaptischen Verbindungen einen Vorteil verschafft, indem sie Resistenzen gegen ein ebenfalls bei Nervenstimulation freigesetztes Toxin hervorruft. In vivo wird angenommen, dass Muskelfasern das stärkste Neuron über ein retrogrades Signal auswählen oder dass aktivitätsabhängige Mechanismen der Synapseneliminierung die Identität des „erfolgreichen“ Axons an der motorischen Endplatte bestimmen. [ 36 ] Das siegreiche Axon ist eine Darstellung des „Ausdünnungsprozesses“ der schwächeren und weniger aktiven Synapsen, um die Effizienz zu steigern.

Abbildung

Die Kartierung des Gehirns kann zeigen, wie sich das Gehirn eines Tieres im Laufe seines Lebens verändert. Im Jahr 2021 kartierten und verglichen Wissenschaftler die gesamten Gehirne (Kopfganglien [ 67 ] ) von acht C. elegans- Würmern während ihrer Entwicklung auf neuronaler Ebene [ 68 ] [ 69 ] sowie die vollständige Verschaltung eines einzelnen Säugetiermuskels von der Geburt bis zum Erwachsenenalter. [ 36 ]

Neurogenese im Erwachsenenalter

Neurogenese findet auch bei Erwachsenen statt und führt zur Bildung funktionsfähiger Neuronen. Dies geschieht in spezifischen Bereichen des erwachsenen Gehirns, wie beispielsweise im Gyrus dentatus des Hippocampus. [ 70 ] Die adulte Neurogenese wurde erstmals von Altman und Das in Rattenmodellen nachgewiesen, [ 71 ] da sie zuvor nur während der Embryonalentwicklung bekannt war.

Siehe auch

Referenzen

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