Ein neutralisierender Antikörper ( NAb ) schützt eine Zelle vor einem Krankheitserreger oder infektiösen Partikel, indem er dessen biologische Wirkung neutralisiert. Durch die Neutralisierung verliert das Partikel seine Infektiosität und Pathogenität. [ 3 ] [ 4 ] Neutralisierende Antikörper sind Teil der humoralen Immunantwort des adaptiven Immunsystems gegen Viren , Bakterien und mikrobielle Toxine . Indem sie spezifisch an Oberflächenstrukturen ( Antigene ) eines infektiösen Partikels binden, verhindern neutralisierende Antikörper dessen Interaktion mit Wirtszellen, die es infizieren und zerstören könnte.

Mechanismus

Die Umhüllung eines Krankheitserreger-Antigens durch Antikörper verringert dessen Infektiosität und Pathogenität. Im Bild rechts wird das Eindringen des Virus in die Zelle durch neutralisierende Antikörper verhindert, die an das Virus binden.

Um in Zellen einzudringen, nutzen Krankheitserreger wie zirkulierende Viruspartikel oder extrazelluläre Bakterien Moleküle auf ihrer Oberfläche, um mit den Zelloberflächenrezeptoren ihrer Zielzelle zu interagieren. Dies ermöglicht ihnen den Eintritt in die Zelle und den Beginn ihres Replikationszyklus . [ 5 ] Neutralisierende Antikörper können die Infektiosität hemmen, indem sie an den Erreger binden und die für den Zelleintritt notwendigen Moleküle blockieren. Dies kann durch statische Interferenz der Antikörper mit den Erregern oder durch Anlagerung von Toxinen an Wirtszellrezeptoren geschehen. Im Falle einer Virusinfektion können neutralisierende Antikörper an Glykoproteine ​​umhüllter Viren oder an Kapsidproteine ​​nicht-umhüllter Viren binden. Darüber hinaus können neutralisierende Antikörper verhindern, dass Partikel Strukturveränderungen durchlaufen, die häufig für einen erfolgreichen Zelleintritt notwendig sind. Beispielsweise können neutralisierende Antikörper Konformationsänderungen von Virusproteinen verhindern, die die für den Eintritt in die Wirtszelle notwendige Membranfusion vermitteln. [ 5 ] In manchen Fällen kann das Virus selbst nach der Dissoziation des Antikörpers nicht infizieren. Der Erreger-Antikörper-Komplex wird schließlich von Makrophagen aufgenommen und abgebaut. [ 6 ]

Neutralisierende Antikörper spielen auch eine wichtige Rolle bei der Neutralisierung der toxischen Wirkung bakterieller Toxine. Ein Beispiel für einen neutralisierenden Antikörper ist das Diphtherietoxin , das die biologischen Wirkungen des Diphtherietoxins neutralisieren kann . [ 7 ] Gegen extrazelluläre Bakterien sind neutralisierende Antikörper nicht wirksam, da die Bindung der Antikörper die Bakterienvermehrung nicht verhindert. Hier nutzt das Immunsystem andere Funktionen der Antikörper, wie die Opsonisierung und die Komplementaktivierung , um die Bakterien abzutöten. [ 8 ]

Unterschied zwischen neutralisierenden Antikörpern und bindenden Antikörpern

Nicht alle Antikörper, die an ein pathogenes Partikel binden, sind neutralisierend. Nicht-neutralisierende Antikörper, auch bindende Antikörper genannt, binden spezifisch an den Erreger, beeinträchtigen aber nicht dessen Infektiosität. Dies könnte daran liegen, dass sie nicht an die richtige Region binden. Nicht-neutralisierende Antikörper können wichtig sein, um das Partikel für Immunzellen zu markieren und so zu signalisieren, dass es angegriffen wurde. Anschließend wird das Partikel von rekrutierten Immunzellen verarbeitet und schließlich zerstört. [ 9 ] Neutralisierende Antikörper hingegen können die biologischen Wirkungen des Antigens ohne die Beteiligung von Immunzellen neutralisieren. In einigen Fällen können nicht-neutralisierende Antikörper oder eine unzureichende Menge an neutralisierenden Antikörpern, die an Viruspartikel binden, von bestimmten Virusarten genutzt werden, um die Aufnahme in ihre Wirtszellen zu erleichtern. Dieser Mechanismus wird als antikörperabhängige Verstärkung (ADE) bezeichnet . [ 10 ] Er wurde beim Dengue-Virus und beim Zika-Virus beobachtet . [ 11 ]

Produktion

Antikörper werden von B-Zellen produziert und sezerniert . Bei der Entstehung von B-Zellen im Knochenmark unterliegen die für die Antikörper kodierenden Gene einer zufälligen genetischen Rekombination ( V(D)J-Rekombination ). Dies führt dazu, dass jede reife B-Zelle Antikörper produziert, die sich in ihrer Aminosäuresequenz in der Antigenbindungsregion unterscheiden . Daher produziert jede B-Zelle Antikörper, die spezifisch an unterschiedliche Antigene binden . [ 12 ] Die große Diversität des Antikörperrepertoires ermöglicht es dem Immunsystem, eine Vielzahl von Krankheitserregern in unterschiedlichsten Formen und Größen zu erkennen. Während einer Infektion werden ausschließlich Antikörper produziert, die mit hoher Affinität an das pathogene Antigen binden. Dies wird durch die klonale Selektion eines einzelnen B-Zellklons erreicht: B-Zellen werden zum Infektionsort rekrutiert, indem sie Interferone erkennen , die von den infizierten Zellen im Rahmen der angeborenen Immunantwort freigesetzt werden . B-Zellen präsentieren B-Zell-Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche; dabei handelt es sich um Antikörper, die an die Zellmembran gebunden sind. Bindet der B-Zell-Rezeptor mit hoher Affinität an sein spezifisches Antigen, wird eine intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst. Neben der Antigenbindung müssen B-Zellen durch Zytokine stimuliert werden, die von T-Helferzellen im Rahmen der zellulären Immunantwort gegen den Erreger produziert werden. Nach vollständiger Aktivierung proliferiert eine B-Zelle rasch und differenziert sich zu Plasmazellen . Diese sezernieren dann große Mengen antigenspezifischer Antikörper. [ 13 ] Nach dem ersten Kontakt mit dem Antigen durch Impfung oder natürliche Infektion ermöglicht das immunologische Gedächtnis eine schnellere Produktion neutralisierender Antikörper bei der nächsten Exposition gegenüber dem Virus.

Virusumgehung neutralisierender Antikörper

Viren nutzen verschiedene Mechanismen, um neutralisierenden Antikörpern zu entgehen. [ 14 ]  Virale Genome mutieren mit hoher Rate. Mutationen , die es Viren ermöglichen, neutralisierenden Antikörpern zu entgehen, werden selektiert und setzen sich daher durch. Umgekehrt entwickeln sich Antikörper im Verlauf einer Immunantwort durch Affinitätsreifung weiter und verbessern so die Erkennung von Viruspartikeln. Konservierte Bereiche viraler Proteine, die eine zentrale Rolle für die Virusfunktion spielen, verändern sich im Laufe der Zeit weniger stark und sind daher anfälliger für die Antikörperbindung. Viren haben jedoch Mechanismen entwickelt, die den sterischen Zugang von Antikörpern zu diesen Regionen behindern und somit die Bindung erschweren. [ 14 ] Viren mit einer geringen Dichte an Oberflächenstrukturproteinen sind für Antikörper schwerer zu binden. [ 14 ] Einige virale Glykoproteine ​​sind stark mit N- und O-glykosidisch verknüpften Glykanen glykosyliert , wodurch ein sogenannter Glykanschild entsteht, der die Antikörperbindungsaffinität verringern und das Entkommen vor neutralisierenden Antikörpern erleichtern kann. [ 14 ] HIV-1 , der Erreger von AIDS beim Menschen , nutzt beide Mechanismen. [ 15 ] [ 16 ]

Medizinische Anwendungen von neutralisierenden Antikörpern

Neutralisierende Antikörper werden zur passiven Immunisierung eingesetzt und können auch bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem angewendet werden. Anfang des 20. Jahrhunderts wurde infizierten Patienten Antiserum verabreicht . Dabei handelt es sich um das Blutserum eines zuvor infizierten und genesenen Patienten, das polyklonale Antikörper gegen den Erreger enthält. Dies zeigte, dass Antikörper als wirksame Behandlung gegen Virusinfektionen und Toxine eingesetzt werden können. [ 17 ] Die Antiserumtherapie ist jedoch eine sehr ungenaue Methode, da die Antikörper im Plasma weder gereinigt noch standardisiert sind und das Blutplasma vom Spender abgestoßen werden kann. [ 18 ] Da sie auf Spenden von genesenen Patienten angewiesen ist, lässt sie sich nicht ohne Weiteres in großem Umfang anwenden. Dennoch wird die Serumtherapie auch heute noch als erste Verteidigungslinie bei Ausbrüchen eingesetzt, da sie relativ schnell verfügbar ist. [ 19 ] [ 20 ] Es konnte gezeigt werden, dass die Serumtherapie die Sterblichkeit von Patienten während der Schweinegrippe-Pandemie 2009 [ 21 ] und der Ebola-Epidemie in Westafrika senken kann . [ 22 ] Es wird auch als mögliche Behandlung für COVID-19 getestet . [ 23 ] [ 24 ] Die Immunglobulintherapie , bei der eine Mischung aus Antikörpern von gesunden Menschen verwendet wird, wird immungeschwächten oder immunsupprimierten Patienten verabreicht, um Infektionen abzuwehren.

Für eine gezieltere und wirksamere Behandlung können gereinigte polyklonale oder monoklonale Antikörper (mAb) eingesetzt werden. Polyklonale Antikörper sind Gruppen von Antikörpern, die denselben Erreger angreifen, aber an unterschiedliche Epitope binden . Sie werden von menschlichen Spendern oder Tieren gewonnen, die dem Antigen ausgesetzt waren. Das den Tieren injizierte Antigen kann so gestaltet sein, dass vorzugsweise neutralisierende Antikörper gebildet werden. [ 25 ] Polyklonale Antikörper wurden bereits zur Behandlung von Zytomegalievirus (CMV), Hepatitis-B-Virus (HBV), Tollwutvirus , Masernvirus und Respiratorischem Synzytialvirus (RSV) eingesetzt. [ 18 ] Diphtherie-Antitoxin enthält polyklonale Antikörper gegen das Diphtherietoxin . [ 26 ] Durch die Behandlung mit Antikörpern, die an mehrere Epitope binden, bleibt die Therapie auch dann wirksam, wenn das Virus mutiert und sich die Struktur eines der Epitope verändert. Aufgrund der Art der Herstellung weist die Behandlung mit polyklonalen Antikörpern jedoch Chargenschwankungen und niedrige Antikörpertiter auf . [ 25 ] Monoklonale Antikörper hingegen binden alle mit hoher Spezifität an dasselbe Epitop. Sie können mithilfe der Hybridom-Technologie hergestellt werden , welche die Produktion von mAbs in großen Mengen ermöglicht. [ 17 ] mAbs gegen Infektionen verlieren ihre Wirksamkeit, wenn das Virus das von den mAbs anvisierte Epitop mutiert oder mehrere Virusstämme zirkulieren. Beispiele für Medikamente, die monoklonale Antikörper verwenden, sind ZMapp gegen Ebola [ 27 ] und Palivizumab gegen RSV. [ 28 ] Viele mAbs gegen andere Infektionen befinden sich in klinischen Studien. [ 17 ]

Neutralisierende Antikörper spielen auch bei der aktiven Immunisierung durch Impfung eine Rolle . Durch das Verständnis der Bindungsstellen und der Struktur neutralisierender Antikörper in einer natürlichen Immunantwort kann ein Impfstoff gezielt so entwickelt werden, dass er das Immunsystem zur Produktion neutralisierender und nicht bindender Antikörper anregt. [ 29 ] [ 30 ] Die Verabreichung einer abgeschwächten Virusform durch Impfung ermöglicht die Produktion neutralisierender Antikörper durch B-Zellen . Nach einer zweiten Exposition erfolgt die neutralisierende Antikörperantwort aufgrund der Existenz von Gedächtnis-B-Zellen , die virusspezifische Antikörper produzieren, schneller. [ 31 ] Ein wirksamer Impfstoff induziert die Produktion von Antikörpern, die die meisten Virusvarianten neutralisieren können. Virusmutationen, die zu einer Immunantwortresistenz führen, können jedoch eine Anpassung der Impfstoffe erforderlich machen. [ 31 ] Manche Viren entwickeln sich schneller als andere, was ebenfalls eine Aktualisierung der Impfstoffe notwendig machen kann. Ein bekanntes Beispiel ist der Grippeimpfstoff , der jährlich aktualisiert werden muss, um den jeweils zirkulierenden Virusstämmen Rechnung zu tragen. [ 14 ]

Neutralisierende Antikörper können auch die Behandlung von Multipler Sklerose unterstützen . [ 2 ] Obwohl diese Art von Antikörpern Retrovirusinfektionen bekämpfen kann , greift sie in manchen Fällen Medikamente an , die dem Körper verabreicht werden und ansonsten zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt würden. Rekombinante Proteinmedikamente, insbesondere solche tierischen Ursprungs, sind häufig Ziel von neutralisierenden Antikörpern. Beispiele hierfür sind Rebif, Betaseron und Avonex. [ 2 ]

Methoden zum Nachweis und zur Quantifizierung neutralisierender Antikörper

Neutralisationstests können auf verschiedene Weise durchgeführt und ausgewertet werden, unter anderem mithilfe von Techniken wie der Plaque-Reduktion (bei der die Anzahl der Virusplaques in Kontrollvertiefungen mit der in beimpften Kulturen verglichen wird), der Mikroneutralisation (die in mit kleinen Mengen Serum gefüllten Mikrotiterplatten durchgeführt wird ) und kolorimetrischen Tests (die auf Biomarkern basieren, welche die metabolische Hemmung des Virus anzeigen). [ 32 ]

Breit neutralisierende Antikörper

Die meisten vom Immunsystem produzierten neutralisierenden Antikörper sind aufgrund der Affinitätsreifung durch B-Zellen sehr spezifisch für einen einzelnen Virusstamm. [ 13 ] Einige Pathogene mit hoher genetischer Variabilität, wie beispielsweise HIV, verändern ständig ihre Oberflächenstruktur, sodass neutralisierende Antikörper mit hoher Spezifität für den alten Stamm nicht mehr an den neuen Virusstamm binden können. Diese Strategie der Immunflucht verhindert die Entwicklung eines immunologischen Gedächtnisses gegen den Erreger. [ 33 ] Breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) hingegen besitzen die besondere Fähigkeit, mehrere Stämme einer Virusart zu binden und zu neutralisieren. [ 34 ]

breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) wurden erstmals bei HIV-Patienten gefunden. [ 35 ] Sie sind jedoch recht selten: Eine In-situ -Screening-Studie zeigte, dass nur 1 % aller Patienten bNAbs gegen HIV entwickeln. [ 36 ] bNAbs können ein breites Spektrum an Virusstämmen neutralisieren, indem sie an konservierte Regionen der Virusoberflächenproteine ​​binden, die nicht mutieren können, da sie für die Virusreplikation funktionell essenziell sind. Die meisten Bindungsstellen von bNAbs gegen HIV befinden sich auf dem exponierten Oberflächenantigen von HIV, dem Hüllprotein (Env) (einem Trimer aus den Untereinheiten gp120 und gp41 ). Zu diesen Stellen gehören die CD4-Bindungsstelle oder die gp41-gp120-Grenzfläche. [ 37 ] Die HIV-Datenbanken des Los Alamos National Laboratory sind eine umfassende Ressource mit einer Fülle von Informationen über HIV-Sequenzen, bNAbs und mehr. [ 38 ]

Darüber hinaus wurden bNAbs auch für andere Viren gefunden, darunter Influenza, [ 39 ] Hepatitis C , [ 40 ] Dengue [ 41 ] und das West-Nil-Virus . [ 42 ]

Forschung

Vorstudien werden durchgeführt, um breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) gegen HIV-1 zu identifizieren und zu testen. [ 43 ] bNAbs werden in der Forschung eingesetzt, um Impfstoffe gezielt zu entwickeln, die die Produktion von bNAbs und die Immunität gegen Viren stimulieren. Bisher ist kein Antigen bekannt, das die bNAb-Produktion in Tiermodellen oder beim Menschen auslöst. [ 34 ]

Derzeit werden auch bispezifische Antikörper (bsAb) gegen HIV-1 untersucht. Ein Beispiel für einen solchen Antikörper ist, dass er sowohl an das HIV-1- Env-Protein als auch an den CD4- Rezeptor bindet, wodurch er HIV-1 offenbar besser neutralisieren kann und ein breiteres Neutralisierungsspektrum aufweist. [ 44 ]

Siehe auch

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