Plasmazellen , auch Plasma-B-Zellen oder Effektor-B-Zellen genannt , sind weiße Blutkörperchen , die in den lymphatischen Organen als B-Zellen entstehen [ 1 ] und nach der Präsentation spezifischer Substanzen, sogenannter Antigene , große Mengen an Proteinen, den Antikörpern, freisetzen . Diese Antikörper werden von den Plasmazellen über das Blutplasma und das Lymphsystem zum Ort des Zielantigens (Fremdstoff) transportiert, wo sie dessen Neutralisierung oder Zerstörung einleiten. B-Zellen differenzieren sich zu Plasmazellen, die Antikörpermoleküle produzieren, welche den Rezeptoren der Vorläufer-B-Zelle sehr ähnlich sind. [ 2 ]

Struktur

Plasmazellen mit Dutcher- und Russell-Körperchen ( H&E-Färbung , 100×, Öl)

Plasmazellen sind große Lymphozyten mit reichlich Zytoplasma und einem charakteristischen Erscheinungsbild im Lichtmikroskop . Sie besitzen basophiles Zytoplasma und einen exzentrischen Zellkern mit Heterochromatin in einer charakteristischen, radrad- oder uhrwerkartigen Anordnung. Ihr Zytoplasma enthält zudem eine helle Zone, in der elektronenmikroskopisch ein ausgedehnter Golgi-Apparat und Zentriolen sichtbar werden . Das reichlich vorhandene raue endoplasmatische Retikulum in Kombination mit dem gut entwickelten Golgi-Apparat prädestiniert Plasmazellen für die Sekretion von Immunglobulinen. [ 3 ] Weitere Organellen in Plasmazellen sind Ribosomen, Lysosomen, Mitochondrien und die Plasmamembran.

Oberflächenantigene

Terminal differenzierte Plasmazellen exprimieren relativ wenige Oberflächenantigene und keine gängigen Pan-B-Zell-Marker wie CD19 und CD20 . Stattdessen werden Plasmazellen mittels Durchflusszytometrie durch die zusätzliche Expression von CD138 , CD78 und des Interleukin-6-Rezeptors identifiziert . Beim Menschen ist CD27 ein guter Marker für Plasmazellen; naive B-Zellen sind CD27−, Gedächtnis-B-Zellen sind CD27+ und Plasmazellen sind CD27++. [ 4 ]

Das Oberflächenantigen CD138 (Syndecan-1) wird in hohen Konzentrationen exprimiert. [ 5 ]

Ein weiteres wichtiges Oberflächenantigen ist CD319 (SLAMF7). Dieses Antigen wird in hohen Konzentrationen auf normalen menschlichen Plasmazellen exprimiert. Es wird auch auf malignen Plasmazellen beim multiplen Myelom exprimiert. Im Vergleich zu CD138, das ex vivo rasch verschwindet, ist die Expression von CD319 deutlich stabiler. [ 6 ]

Entwicklung

Nachdem die B-Zelle das Knochenmark verlassen hat, fungiert sie als antigenpräsentierende Zelle (APC) und nimmt fremde Antigene auf. Diese werden durch rezeptorvermittelte Endozytose aufgenommen und verarbeitet. Fragmente des Antigens (sogenannte antigene Peptide ) werden auf MHC-II- Moleküle geladen und auf deren extrazellulärer Oberfläche CD4+-T-Zellen (auch T-Helferzellen genannt) präsentiert . Diese T-Zellen binden an das MHC-II-Antigen-Molekül und aktivieren die B-Zelle. Dies stellt eine Art Schutzmechanismus dar, vergleichbar mit einer Zwei-Faktor-Authentifizierung . Zunächst müssen die B-Zellen auf ein fremdes Antigen treffen und anschließend von T-Helferzellen aktiviert werden, bevor sie sich zu spezifischen Zellen differenzieren können. [ 7 ]

Nach Stimulation durch eine T-Zelle, die üblicherweise in den Keimzentren sekundärer lymphatischer Organe wie Milz und Lymphknoten stattfindet , beginnt die aktivierte B-Zelle, sich in spezialisiertere Zellen zu differenzieren. Keimzentrums- B-Zellen können sich zu Gedächtnis-B-Zellen oder Plasmazellen differenzieren. Die meisten dieser B-Zellen werden zu Plasmablasten (oder „unreifen Plasmazellen“) und schließlich zu Plasmazellen und beginnen, große Mengen an Antikörpern zu produzieren. Einige B-Zellen durchlaufen einen Prozess, der als Affinitätsreifung bekannt ist . [ 8 ] Dieser Prozess begünstigt durch Selektion aufgrund der Fähigkeit, Antigene mit höherer Affinität zu binden, die Aktivierung und das Wachstum von B-Zellklonen, die Antikörper mit höherer Affinität zum Antigen sezernieren können. [ 9 ]

Unreife Plasmazellen

Plasmablast, Wright-Färbung .

Die unreifste Blutzelle der Plasmazelllinie ist der Plasmablast. [ 10 ] Plasmablasten sezernieren mehr Antikörper als B-Zellen, aber weniger als Plasmazellen. [ 11 ] Sie teilen sich schnell und können weiterhin Antigene internalisieren und T-Zellen präsentieren. [ 11 ] Eine Zelle kann mehrere Tage in diesem Zustand verbleiben und dann entweder absterben oder sich unwiderruflich zu einer reifen, vollständig differenzierten Plasmazelle differenzieren. [ 11 ] Die Differenzierung reifer B-Zellen zu Plasmazellen ist abhängig von den Transkriptionsfaktoren Blimp-1 / PRDM1 , BCL6 und IRF4 . [ 9 ]

Funktion

Im Gegensatz zu ihren Vorläuferzellen können Plasmazellen die Antikörperklasse nicht wechseln , nicht als antigenpräsentierende Zellen fungieren, da sie kein MHC-II mehr exprimieren, und kein Antigen aufnehmen, da sie keine nennenswerten Mengen an Immunglobulin mehr auf ihrer Zelloberfläche präsentieren. [ 11 ] Die fortgesetzte Exposition gegenüber Antigenen durch diese geringen Immunglobulinspiegel ist jedoch wichtig, da sie die Lebensdauer der Zelle mitbestimmt. [ 11 ]

Lebensdauer, Antikörperklasse und Migrationsort der Plasmazellen hängen auch von Signalen wie Zytokinen ab , die während der Differenzierung von der T-Zelle empfangen werden. [ 12 ] Die Differenzierung durch eine T-Zell-unabhängige Antigenstimulation (Stimulation einer B-Zelle ohne Beteiligung einer T-Zelle) kann überall im Körper erfolgen [ 8 ] und führt zu kurzlebigen Zellen, die IgM-Antikörper sezernieren. [ 12 ] Die T-Zell-abhängigen Prozesse werden in primäre und sekundäre Immunantworten unterteilt: Eine primäre Immunantwort (d. h. die T-Zelle ist zum Zeitpunkt des Erstkontakts der B-Zelle mit dem Antigen vorhanden) produziert kurzlebige Zellen, die in den extramedullären Bereichen der Lymphknoten verbleiben; eine sekundäre Immunantwort produziert langlebigere Zellen, die IgG und IgA produzieren und häufig ins Knochenmark wandern. [ 12 ] Beispielsweise sezernieren Plasmazellen wahrscheinlich IgG3- Antikörper, wenn sie in Gegenwart des Zytokins Interferon-gamma gereift sind . Da die B-Zell-Reifung auch die somatische Hypermutation beinhaltet (ein Prozess, der vor der Differenzierung in eine Plasmazelle abgeschlossen ist), weisen diese Antikörper häufig eine sehr hohe Affinität zu ihrem Antigen auf.

Plasmazellen können nur einen einzigen Antikörpertyp einer einzigen Immunglobulinklasse produzieren. Anders ausgedrückt: Jede B-Zelle ist spezifisch für ein einzelnes Antigen, kann aber mehrere tausend passende Antikörper pro Sekunde herstellen. [ 13 ] Diese enorme Antikörperproduktion ist ein integraler Bestandteil der humoralen Immunantwort .

Langlebige Plasmazellen

Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich Plasmazellen nach der Affinitätsreifung in Keimzentren in zwei Zelltypen differenzieren: kurzlebige Plasmazellen (SLPC) und langlebige Plasmazellen (LLPC). LLPC verbleiben hauptsächlich im Knochenmark und sezernieren dort Antikörper, wodurch sie einen Langzeitschutz bieten. LLPC können die Antikörperproduktion über Jahrzehnte oder sogar lebenslang aufrechterhalten [ 14 , 15 ]. Im Gegensatz zu B - Zellen benötigen LLPC keine erneute Antigenstimulation zur Antikörperbildung. Die humane LLPC-Population lässt sich als CD19⁻CD38⁺CD138⁺ - Zellen identifizieren [ 16 ] .

Das langfristige Überleben von LLPC hängt von einer spezifischen Umgebung im Knochenmark ab, der Plasmazell-Überlebensnische. [ 17 ] Die Entfernung einer LLPC aus ihrer Überlebensnische führt zu ihrem raschen Tod. Eine Überlebensnische kann nur eine begrenzte Anzahl von LLPC erhalten; daher muss die Umgebung der Nische die vorhandenen LLPC-Zellen schützen, aber gleichzeitig neue aufnehmen können. [ 18 ] [ 19 ] Die Plasmazell-Überlebensnische wird durch eine Kombination zellulärer und molekularer Faktoren definiert. Obwohl sie noch nicht vollständig charakterisiert ist, spielen Moleküle wie IL-5 , IL-6 , TNF-α , der Stromazell-abgeleitete Faktor-1α und die Signalübertragung über CD44 nachweislich eine Rolle für das Überleben von LLPC. [ 20 ] LLPC finden sich in geringerem Maße auch im darmassoziierten lymphatischen Gewebe (GALT), wo sie IgA- Antikörper produzieren und zur mukosalen Immunität beitragen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Plasmazellen im Darm nicht zwangsläufig neu aus aktiven B-Zellen entstehen müssen, sondern dass auch langlebige Plasmazellen vorkommen, was auf die Existenz einer ähnlichen Überlebensnische schließen lässt. [ 21 ] Gewebespezifische Nischen, die das Überleben langlebiger Plasmazellen ermöglichen, wurden auch im nasenassoziierten lymphatischen Gewebe (NALT), im lymphatischen Gewebe der menschlichen Tonsillen sowie in der menschlichen Schleimhaut bzw. im mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe (MALT) beschrieben. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Ursprünglich ging man davon aus, dass die kontinuierliche Antikörperproduktion auf der ständigen Erneuerung kurzlebiger Plasmazellen durch Restimulation von Gedächtnis-B-Zellen beruht. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, dass einige Plasmazellen tatsächlich langlebig sind. Das Fehlen von Antigenen und die Depletion von B-Zellen scheinen keinen Einfluss auf die Produktion hochaffiner Antikörper durch langlebige Plasmazellen (LLPC) zu haben. Auch eine längerfristige Depletion von B-Zellen (mittels Behandlung mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper, der B-Zellen, nicht aber Plasmazellen beeinflusst) hatte keinen Einfluss auf die Antikörpertiter. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] LLPC sezernieren unabhängig von B-Zellen hohe IgG -Konzentrationen . LLPC im Knochenmark sind die Hauptquelle für zirkulierendes IgG beim Menschen. [ 29 ] Obwohl die IgA-Produktion traditionell mit Schleimhautgewebe assoziiert wird, produzieren auch einige Plasmazellen im Knochenmark IgA. [ 30 ] Es wurde beobachtet, dass LLPC im Knochenmark IgM produzieren . [ 31 ]

Klinische Bedeutung

Plasmozytom , multiples Myelom , Waldenström-Makroglobulinämie , Schwerkettenkrankheit und Plasmazellleukämie sind Krebserkrankungen der Plasmazellen. [ 32 ] Das multiple Myelom wird häufig diagnostiziert, weil maligne Plasmazellen weiterhin einen Antikörper produzieren, der als Paraprotein nachgewiesen werden kann . Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) ist eine Plasmazelldyskrasie, die durch die Sekretion eines Myelomproteins ins Blut gekennzeichnet ist und zu einem multiplen Myelom führen kann. [ 33 ]

Man geht davon aus, dass der häufige variable Immundefekt auf eine Störung der Differenzierung von Lymphozyten zu Plasmazellen zurückzuführen ist. Dies führt zu einem niedrigen Serumantikörperspiegel und einem erhöhten Infektionsrisiko.

Die primäre Amyloidose (AL) wird durch die Ablagerung überschüssiger Immunglobulin-Leichtketten verursacht, die von Plasmazellen sezerniert werden.

Siehe auch

Referenzen

  1. Hall , John E.; Hall, Michael E. (2020). „Resistenz des Körpers gegen Infektionen: II. Immunität und Allergie“ . Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology (14. Aufl.). Elsevier Health Sciences. S.  459–470 . ISBN 978-0-323-64003-9OCLC  1159243083 .​
  2. ^ "Plasmazelle - Biologie" . britannica.com .
  3. ^ „Plasma Cell - LabCE.com, Laboratory Continuing Education“ . www.labce.com . Abgerufen am 2. Juni 2018 .
  4. ^ Bona C, Bonilla FA, Soohoo M (1996). „5“. Lehrbuch der Immunologie (2. Aufl.). CRC Press. S. 102. ISBN 978-3-7186-0596-5Die
  5. ^ Rawstron, Andy C. (2006). „Immunphänotypisierung von Plasmazellen“. Current Protocols in Cytometry . 36 : Unit 6.23. doi : 10.1002/0471142956.cy0623s36 . PMID 18770841 . 
  6. ^ Frigyesi I, Adolfsson J, Ali M, Christophersen MK, Johnsson E, Turesson I, et al. (Februar 2014). „Robuste Isolierung maligner Plasmazellen beim multiplen Myelom“ . Blood . 123 (9): 1336–40 . doi : 10.1182/blood-2013-09-529800 . PMID 24385542 . 
  7. ^ Hoffbrand, AV (2011). „Kapitel 9 Weiße Blutkörperchen: Lymphozyten“. Essentielle Hämatologie . PAH Moss, JE Pettit (6. Aufl.). Malden, Mass.: Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-118-29397-3OCLC  768731797 .​
  8. ^ a b Neuberger MS, Honjo T, Alt FW (2004). Molekularbiologie der B-Zellen . Amsterdam: Elsevier. S.  189–191 . ISBN 0-12-053641-2Die
  9. ^ Merino Tejero, Elena ; Lashgari, Danial; García-Valiente, Rodrigo; Gao, Xuefeng; Crauste, Fabien; Robert, Philippe A.; Meyer-Hermann, Michael; Martínez, María Rodríguez; van Ham, S. Marieke; Guikema, Jeroen EJ; Hoefsloot, Huub; van Kampen, Antoine HC (2020). „Die Multiskalenmodellierung des Keimzentrums rekapituliert den zeitlichen Übergang von der Differenzierung von Gedächtnis-B-Zellen zur Plasmazellen-Differenzierung, wie er durch Antigen-Affinitäts-basierte Tfh-Zellhilfe reguliert wird . “ Grenzen in der Immunologie . 11 620716. doi : 10.3389/fimmu.2020.620716 . PMC 7892951 . PMID 33613551 .  
  10. ^ Glader B, Greer JG, Foerster J, Rodgers GC, Paraskevas F (2008). Wintrobe's Clinical Hematology, 2-Bd. Satz . Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. P. 347. ISBN 978-0-7817-6507-7Die
  11. ^ a b c d e Walport M, Murphy K, Janeway C, Travers PJ (2008). Janeways Immunbiologie . New York: Garland Science. S.  387–388 . ISBN 978-0-8153-4123-9Die
  12. ^ a b c Caligaris-Cappio F, Ferrarini M (1997). Human B Cell Populations (Chemical Immunology) . Band 67. S. Karger AG (Schweiz). S.  103–104 . ISBN 3-8055-6460-0Die
  13. ^ Kierszenbaum AL (2002). Histologie und Zellbiologie: Eine Einführung in die Pathologie . St. Louis: Mosby. S. 275. ISBN 0-323-01639-1Die
  14. ^ Slifka MK, Matloubian M, Ahmed R (März 1995). „Das Knochenmark ist ein wichtiger Ort der langfristigen Antikörperproduktion nach akuter Virusinfektion“ . Journal of Virology . 69 (3): 1895–902 . doi : 10.1128/jvi.69.3.1895-1902.1995 . PMC 188803. PMID 7853531 .  
  15. ^ Radbruch, Andreas; Muehlinghaus, Gwendolin; Luger, Elke O.; Inamine, Ayako; Smith, Kenneth GC; Dörner, Thomas; Hiepe, Falk (Oktober 2006). „Kompetenz und Konkurrenz: Die Herausforderung, eine langlebige Plasmazelle zu werden“. Nature Reviews Immunology . 6 (10): 741–750 . doi : 10.1038/nri1886 . PMID 16977339 . 
  16. ^ Halliley JL, Tipton CM, Liesveld J, Rosenberg AF, Darce J, Gregoretti IV, et al. (Juli 2015). „Langlebige Plasmazellen sind in der CD19(-)CD38(hi)CD138(+)-Subpopulation im menschlichen Knochenmark enthalten“ . Immunity . 43 ( 1): 132–45 . doi : 10.1016/j.immuni.2015.06.016 . PMC 4680845. PMID 26187412 .  
  17. ^ Manz RA, Radbruch A (April 2002). „Plasmazellen fürs Leben?“ . European Journal of Immunology . 32 (4): 923– 7. doi : 10.1002/1521-4141(200204)32:4<923::aid-immu923>3.0.co;2-1 . PMID 11920557 . 
  18. ^ Nguyen, Doan C.; Joyner, Chester J.; Sanz, Iñaki; Lee, F. Eun-Hyung (11.09.2019). „ Faktoren, die die Reifung früher Antikörper-sezernierender Zellen zu langlebigen Plasmazellen beeinflussen“ . Frontiers in Immunology . 10 2138. doi : 10.3389/fimmu.2019.02138 . PMC 6749102. PMID 31572364 .  
  19. ^ Tangye, Stuart G. (Dezember 2011). „Überleben: Regulation des Überlebens von Plasmazellen“ . Trends in Immunology . 32 (12): 595–602 . doi : 10.1016/j.it.2011.09.001 . PMID 22001488 . 
  20. ^ Cassese G, Arce S, Hauser AE, Lehnert K, Moewes B, Mostarac M, et al. (August 2003). „Das Überleben von Plasmazellen wird durch synergistische Effekte von Zytokinen und adhäsionsabhängigen Signalen vermittelt“ . Journal of Immunology . 171 (4): 1684–90 . doi : 10.4049/jimmunol.171.4.1684 . PMID 12902466 . 
  21. ^ Lemke A, Kraft M, Roth K, Riedel R, Lammerding D, Hauser AE (Januar 2016). „Langlebige Plasmazellen werden bei mukosalen Immunreaktionen gebildet und tragen zum Plasmazellpool im Knochenmark von Mäusen bei“ . Mucosal Immunology . 9 (1): 83–97 . doi : 10.1038/mi.2015.38 . PMID 25943272 . 
  22. ^ Liang, Bin; Hyland, Lisa; Hou, Sam (Juni 2001). „Nasenassoziiertes lymphatisches Gewebe als Ort der langfristigen virusspezifischen Antikörperproduktion nach respiratorischer Virusinfektion bei Mäusen“ . Journal of Virology . 75 (11): 5416–5420 . doi : 10.1128/JVI.75.11.5416-5420.2001 . PMC 114951. PMID 11333927 .  
  23. ^ van Laar, Jacob M.; Melchers, Marc; Teng, YK Onno; van der Zouwen, Boris; Mohammadi, Rozbeh; Fischer, Randy; Margolis, Leonid; Fitzgerald, Wendy; Grivel, Jean-Charles; Breedveld, Ferdinand C.; Lipsky, Peter E. (September 2007). „Anhaltende Sekretion von Immunglobulin durch langlebige menschliche Tonsillenplasmazellen“ . Das American Journal of Pathology . 171 (3): 917–927 . doi : 10.2353/ajpath.2007.070005 . PMC 1959503 . PMID 17690187 .  
  24. ^ Huard, Bertrand; McKee, Thomas; Bosshard, Carine; Durual, Stéphane; Matthes, Thomas; Myit, Samir; Donze, Olivier; Frossard, Christophe; Chizzolini, Carlo; Favre, Christiane; Zubler, Rudolf (1. Juli 2008). „Von Neutrophilen sezerniertes APRIL bindet an Heparansulfat-Proteoglykane und bildet so Plasmazellnischen in der menschlichen Schleimhaut“ . Journal of Clinical Investigation . 118 (8): 2887–2895 . doi : 10.1172/JCI33760 . PMC 2447926. PMID 18618015 .  
  25. ^ Lemke, A.; Kraft, M.; Roth, K.; Riedel, R.; Lammerding, D.; Hauser, A. E. (Januar 2016). „Langlebige Plasmazellen werden bei mukosalen Immunantworten gebildet und tragen zum Plasmazellpool im Knochenmark von Mäusen bei“ . Mucosal Immunology . 9 (1): 83–97 . doi : 10.1038/mi.2015.38 . PMID 25943272 . 
  26. ^ Slifka MK, Antia R, Whitmire JK, Ahmed R (März 1998). „Humorale Immunität durch langlebige Plasmazellen“ . Immunity . 8 (3): 363–72 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)80541-5 . PMID 9529153 . 
  27. ^ DiLillo DJ, Hamaguchi Y, Ueda Y, Yang K, Uchida J, Haas KM, et al. (Januar 2008). „Erhaltung langlebiger Plasmazellen und serologischer Gedächtniszellen trotz Depletion reifer und Gedächtnis-B-Zellen während der CD20-Immuntherapie bei Mäusen“ . Journal of Immunology . 180 (1): 361–71 . doi : 10.4049/jimmunol.180.1.361 . PMID 18097037 . 
  28. ^ Ahuja A, Anderson SM, Khalil A, Shlomchik MJ (März 2008). „Die Aufrechterhaltung des Plasmazellpools ist unabhängig von Gedächtnis-B-Zellen“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (12): 4802–7 . Bibcode : 2008PNAS..105.4802A . doi : 10.1073/pnas.0800555105 . PMC 2290811. PMID 18339801 .  
  29. ^ Longmire RL, McMillan R, Yelenosky R, Armstrong S, Lang JE, Craddock CG (Oktober 1973). „In-vitro-Synthese von IgG in der Milz bei Morbus Hodgkin“. The New England Journal of Medicine . 289 (15): 763–7 . doi : 10.1056/nejm197310112891501 . PMID 4542304 . 
  30. ^ Mei HE, Yoshida T, Sime W, Hiepe F, Thiele K, Manz RA, et al. (März 2009). „Im Blut zirkulierende humane Plasmazellen im Steady State stammen aus mukosalen Immunantworten“ . Blood . 113 (11): 2461–9 . doi : 10.1182/blood-2008-04-153544 . PMID 18987362 . 
  31. ^ Bohannon C, Powers R, Satyabhama L, Cui A, Tipton C, Michaeli M, et al. (Juni 2016). „Langlebige, durch Antigene induzierte IgM-Plasmazellen weisen somatische Mutationen auf und tragen zum Langzeitschutz bei“ . Nature Communications . 7 (1) 11826. Bibcode : 2016NatCo...711826B . doi : 10.1038/ncomms11826 . PMC 4899631. PMID 27270306 .  
  32. ^ „Plasmazelle“ im Dorland’s Medical Dictionary
  33. ^ Agarwal, Amit; Ghobrial, Irene M. (01.03.2013). „Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz und indolentes multiples Myelom: Ein Überblick über den aktuellen Kenntnisstand zu Epidemiologie, Biologie, Risikostratifizierung und Management der Myelomvorläufererkrankung“ . Clinical Cancer Research . 19 (5): 985–994 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-2922 . PMC 3593941. PMID 23224402 .