Polyklonale Reaktion von B-Zellen gegen lineare Epitope [ 1 ]
Beispiele für Substanzen, die als fremd (nicht körpereigen) erkannt werden

Die polyklonale B-Zell-Antwort ist eine natürliche Form der Immunantwort des adaptiven Immunsystems von Säugetieren . Sie gewährleistet, dass ein einzelnes Antigen über seine überlappenden Bereiche, sogenannte Epitope , von mehreren B -Zellklonen erkannt und angegriffen wird . [ 1 ] [ 2 ]

Im Rahmen einer normalen Immunantwort erkennt das Immunsystem Teile von Krankheitserregern (z. B. Bakterien ) als fremd und eliminiert oder neutralisiert sie, um potenziellen Schaden zu minimieren. Eine solche erkennbare Substanz wird als Antigen bezeichnet . Das Immunsystem kann auf verschiedene Weise auf ein Antigen reagieren; ein wesentliches Merkmal dieser Reaktion ist die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen (oder B-Lymphozyten), ein Teilbereich des Immunsystems, der als humorale Immunität bekannt ist . Die Antikörper sind löslich und benötigen keinen direkten Zell-zu-Zell-Kontakt zwischen dem Krankheitserreger und der B-Zelle, um zu wirken.

Antigene können große und komplexe Substanzen sein, und jeder einzelne Antikörper kann nur an einen kleinen, spezifischen Bereich des Antigens binden. Daher beinhaltet eine effektive Immunantwort häufig die Produktion vieler verschiedener Antikörper durch viele verschiedene B-Zellen gegen dasselbe Antigen . Daher der Begriff „polyklonal“, abgeleitet von den Wörtern „poly“ (viele) und „klon“ (vom griechischen „klōn“ , Spross oder Zweig); [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] ein Klon ist eine Gruppe von Zellen, die von einer gemeinsamen „Mutterzelle“ abstammen. Die so in einer polyklonalen Antwort produzierten Antikörper werden als polyklonale Antikörper bezeichnet . Die heterogenen polyklonalen Antikörper unterscheiden sich von monoklonalen Antikörpermolekülen , die identisch sind und nur gegen ein einziges Epitop reagieren, d. h. spezifischer sind.

Obwohl die polyklonale Immunantwort Vorteile für das Immunsystem mit sich bringt, insbesondere eine höhere Wahrscheinlichkeit, gegen Krankheitserreger zu reagieren, erhöht sie auch die Wahrscheinlichkeit, dass bestimmte Autoimmunerkrankungen entstehen, die auf einer Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Moleküle beruhen.

Humorale Reaktion auf die Infektion

Krankheiten, die von einem Organismus auf einen anderen übertragen werden können , werden als Infektionskrankheiten bezeichnet . Der verursachende biologische Erreger heißt Pathogen . Der Vorgang, durch den das Pathogen in den Körper gelangt, wird als Inokulation bezeichnet [ Anmerkung 1 ] [ 6 ]. Der betroffene Organismus wird als biologischer Wirt bezeichnet . Etabliert sich das Pathogen in einem Schritt, der als Kolonisation bezeichnet wird [ 7 ], kann dies zu einer Infektion führen [ 7 ] , die den Wirt direkt oder durch schädliche Substanzen, sogenannte Toxine, schädigt [ 7 ] . Dies führt zu den verschiedenen Symptomen und Anzeichen, die für Infektionskrankheiten wie Lungenentzündung oder Diphtherie charakteristisch sind .

Die Bekämpfung verschiedener Infektionskrankheiten ist für das Überleben des anfälligen Organismus und der gesamten Art von entscheidender Bedeutung. Der Wirt erreicht dies, indem er den Krankheitserreger und seine Toxine eliminiert oder unschädlich macht. Die Gesamtheit der verschiedenen Zellen , Gewebe und Organe , die auf den Schutz des Körpers vor Infektionen spezialisiert sind, wird als Immunsystem bezeichnet . Das Immunsystem erreicht dies durch direkten Kontakt bestimmter weißer Blutkörperchen mit dem eindringenden Krankheitserreger – ein Teilbereich des Immunsystems, der als zelluläre Immunität bekannt ist – oder durch die Produktion von Substanzen, die zu Orten wandern, die von ihrem Produktionsort entfernt liegen , die krankheitserregenden Zellen und Toxine durch spezifische Bindung an sie „aufsuchen“ und sie dabei neutralisieren – dies wird als humorale Immunität bezeichnet. Solche Substanzen werden als lösliche Antikörper bezeichnet und spielen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen. [ Anmerkung 3 ] [ 8 ]

B-Zell-Antwort

Schematische Darstellung zur Erläuterung der Mechanismen der klonalen Selektion von B-Zellen [ 8 ]

Antikörper erfüllen verschiedene Funktionen beim Schutz des Wirts vor Krankheitserregern. Ihre löslichen Formen, die diese Funktionen ausüben, werden von Plasmazellen (B-Zellen) , einer Art weißer Blutkörperchen, produziert. Diese Produktion ist streng reguliert und erfordert die Aktivierung der B-Zellen durch aktivierte T-Zellen (eine andere Art weißer Blutkörperchen), ein sequenzieller Prozess. Die wichtigsten Schritte sind: [ 9 ]

Schritte der Antikörperproduktion durch B-Zellen: 1. Antigen wird von der B-Zelle erkannt und aufgenommen. 2. Das Antigen wird prozessiert . 3. Das prozessierte Antigen wird auf der Oberfläche der B-Zelle präsentiert . 4. B-Zelle und T-Zelle aktivieren sich gegenseitig. 5. B-Zellen differenzieren sich zu Plasmazellen, die lösliche Antikörper produzieren.

Erkennung von Krankheitserregern

Krankheitserreger synthetisieren Proteine, die als „ erkennbare “ Antigene dienen können . Sie können diese Moleküle auf ihrer Oberfläche präsentieren oder in die Umgebung (Körperflüssigkeiten) freisetzen. Die Erkennbarkeit dieser Substanzen beruht darauf, dass sie sehr spezifisch und relativ stark an bestimmte Wirtsproteine, sogenannte Antikörper, binden . Dieselben Antikörper können an der Oberfläche von Zellen des Immunsystems verankert sein und fungieren dann als Rezeptoren . Alternativ können sie ins Blut abgegeben werden und werden dann als lösliche Antikörper bezeichnet. Auf molekularer Ebene sind die Proteine ​​relativ groß, sodass sie nicht als Ganzes erkannt werden können; stattdessen lassen sich ihre Segmente, sogenannte Epitope , erkennen. [ 1 ] Ein Epitop bindet an einen sehr kleinen Bereich (von 15–22 Aminosäuren) des Antikörpermoleküls; dieser Bereich wird als Paratop bezeichnet . [ 1 ] Im Immunsystem sind membrangebundene Antikörper der B-Zell-Rezeptor (BCR). Obwohl der T-Zell-Rezeptor biochemisch nicht als Antikörper klassifiziert wird, erfüllt er eine ähnliche Funktion, indem er spezifisch an Epitope bindet, die mit Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) komplexiert sind. [ Anmerkung 5 ] [ 10 ] Die Bindung zwischen einem Paratop und seinem entsprechenden Antigen ist aufgrund seiner Struktur sehr spezifisch und wird durch verschiedene nicht-kovalente Bindungen vermittelt , ähnlich wie die Paarung anderer Liganden (jedes Atom, Ion oder Molekül, das mit einem Rezeptor mit einer gewissen Spezifität und Stärke bindet ). Die Spezifität der Bindung beruht nicht auf einer starren Schlüssel-Schloss -Wechselwirkung, sondern erfordert, dass sowohl das Paratop als auch das Epitop in Gegenwart des jeweils anderen geringfügige Konformationsänderungen durchlaufen. [ 11 ]

Spezifische Erkennung des Epitops durch B-Zellen

Erkennung von Konformationsepitopen durch B-Zellen. Weit voneinander entfernte Segmente in der Primärstruktur kommen in der dreidimensionalen Tertiärstruktur in Kontakt und bilden einen Teil desselben Epitops [ 1 ].

In der Abbildung links sind die verschiedenen Segmente des Epitops durchgehend kollinear dargestellt, d. h. sie sind sequenziell angeordnet. Für die hier diskutierte Situation (die Antigen-Erkennung durch die B-Zelle) ist diese Erklärung jedoch zu vereinfachend. Solche Epitope werden als sequentielle oder lineare Epitope bezeichnet , da alle Aminosäuren in derselben Sequenz (Linie) vorliegen. Diese Erkennungsart ist nur möglich, wenn das Peptid kurz ist (etwa sechs bis acht Aminosäuren lang) [ 1 ] und von T-Zellen (T-Lymphozyten) genutzt wird.

B-Gedächtnis-/naive Zellen erkennen jedoch intakte Proteine ​​auf der Oberfläche des Pathogens. [ Anmerkung 6 ] In diesem Fall ist das Protein in seiner Tertiärstruktur so stark gefaltet, dass einige Aminosäureschleifen im Inneren des Proteins liegen, während die angrenzenden Segmente an der Oberfläche lokalisiert sind. Das Paratop des B-Zell-Rezeptors interagiert ausschließlich mit diesen Aminosäuren an der Proteinoberfläche . Die Oberflächenaminosäuren können in der Primärstruktur des Proteins diskontinuierlich sein , werden aber aufgrund der komplexen Proteinfaltung nebeneinander angeordnet (siehe Abbildung). Solche Epitope werden als konformationelle Epitope bezeichnet und sind in der Regel länger (15–22 Aminosäurereste) als lineare Epitope. [ 1 ] Ebenso binden die von Plasmazellen desselben Klons produzierten Antikörper an dieselben konformationellen Epitope auf den Pathogenproteinen. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Die Bindung eines spezifischen Antigens an entsprechende BCR-Moleküle führt zu einer erhöhten Produktion von MHC-II-Molekülen. Dies ist von Bedeutung, da dies nicht der Fall ist, wenn dasselbe Antigen durch einen relativ unspezifischen Prozess, die sogenannte Pinozytose , internalisiert wird. Dabei wird das Antigen zusammen mit der umgebenden Flüssigkeit als kleines Vesikel von der B-Zelle aufgenommen. [ 16 ] Ein solches Antigen wird daher als unspezifisches Antigen bezeichnet und führt weder zur Aktivierung der B-Zelle noch zur nachfolgenden Produktion von Antikörpern dagegen.

Unspezifische Erkennung durch Makrophagen

Makrophagen und verwandte Zellen nutzen einen anderen Mechanismus zur Pathogenerkennung. Ihre Rezeptoren erkennen bestimmte Motive auf dem eindringenden Pathogen, die auf Wirtszellen sehr wahrscheinlich nicht vorkommen. Solche sich wiederholenden Motive werden von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie den Toll-like-Rezeptoren (TLRs) erkannt, die von Makrophagen exprimiert werden. [ 1 ] [ 17 ] Da derselbe Rezeptor an ein bestimmtes Motiv auf der Oberfläche sehr unterschiedlicher Mikroorganismen binden kann , ist dieser Erkennungsmechanismus relativ unspezifisch und stellt eine angeborene Immunantwort dar .

Antigenverarbeitung

Schritte der Aufnahme eines Krankheitserregers durch einen Makrophagen.

Nach der Erkennung eines Antigens nimmt eine antigenpräsentierende Zelle , wie beispielsweise ein Makrophage oder ein B-Lymphozyten, dieses vollständig durch Phagozytose auf . Das aufgenommene Partikel bildet zusammen mit umgebendem Material ein endozytisches Vesikel (das Phagosom ), das mit Lysosomen verschmilzt . Im Lysosom wird das Antigen durch Proteasen ( Enzyme , die größere Proteine ​​abbauen) in kleinere Fragmente, sogenannte Peptide, gespalten . Die einzelnen Peptide werden anschließend mit MHC- Klasse-II -Molekülen (Major Histocompatibility Complex Klasse II) komplexiert, die sich im Lysosom befinden. Diese Art der Antigenverarbeitung wird als exogener oder endozytischer Weg der Antigenprozessierung bezeichnet , im Gegensatz zum endogenen oder cytosolischen Weg [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] , bei dem abnorme, innerhalb der Zelle produzierte Proteine ​​(z. B. unter dem Einfluss einer Virusinfektion oder in einer Tumorzelle ) mit MHC-Klasse-I- Molekülen komplexiert werden .

Es wurde auch ein alternativer Weg der endozytischen Verarbeitung nachgewiesen, bei dem bestimmte Proteine ​​wie Fibrinogen und Myoglobin nach Denaturierung und Reduktion ihrer Disulfidbrücken ( Spaltung der Bindung durch Anfügen von Wasserstoffatomen ) als Ganzes an MHC-II-Moleküle binden können . Die Proteasen bauen dann die exponierten Bereiche des Protein-MHC-II-Komplexes ab. [ 19 ]

Antigenpräsentation

Nachdem das prozessierte Antigen (Peptid) an das MHC-Molekül gebunden hat, wandern beide gemeinsam zur Zellmembran , wo sie als Komplex präsentiert werden, der von CD4+ (T-Helferzellen)  – einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen – erkannt werden kann. [ Anmerkung 7 ] [ 20 ] Dies wird als Antigenpräsentation bezeichnet. Die Epitope (Konformationsepitope), die von der B-Zelle vor ihrer Verdauung erkannt werden, können jedoch von denen abweichen, die der T-Helferzelle präsentiert werden. Darüber hinaus kann eine B-Zelle verschiedene Peptide, gebunden an unterschiedliche MHC-II-Moleküle, präsentieren. [ 16 ]

Stimulation der T-Helferzellen

Die CD4+-Zellen erkennen über ihren T-Zell-Rezeptor- CD3- Komplex die Epitop-gebundenen MHC-II-Moleküle auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen und werden dadurch aktiviert . Nach dieser Aktivierung proliferieren diese T-Zellen und differenzieren sich zu Th1- oder Th2 - Zellen . [ 16 ] [ 21 ] Dadurch produzieren sie lösliche chemische Signale, die ihr eigenes Überleben fördern. Eine weitere wichtige Funktion besteht jedoch in der Stimulation von B-Zellen durch direkten physischen Kontakt mit ihnen. [ 10 ]

Kostimulation von B-Zellen durch aktivierte T-Helferzellen

Die vollständige Stimulation von T-Helferzellen erfordert die Bindung des B7- Moleküls auf der antigenpräsentierenden Zelle an das CD28- Molekül auf der Oberfläche der T-Zelle (in unmittelbarer Nähe zum T-Zell-Rezeptor). [ 10 ] Ebenso ist eine zweite Interaktion zwischen dem CD40-Liganden oder CD154 ( CD40L ) auf der Oberfläche der T-Zelle und CD40 auf der Oberfläche der B-Zelle notwendig. [ 21 ] Dieselben Interaktionen, die die T-Helferzelle stimulieren, stimulieren auch die B-Zelle; daher der Begriff Kostimulation . Dieser Mechanismus stellt sicher, dass eine aktivierte T-Zelle nur eine B-Zelle stimuliert, die das Antigen mit demselben Epitop erkennt wie der T-Zell-Rezeptor der kostimulierenden T-Helferzelle. Die B-Zelle wird neben der direkten Kostimulation parakrin durch bestimmte Wachstumsfaktoren, nämlich Interleukine 2 , 4 , 5 und 6 , stimuliert . Diese Faktoren werden üblicherweise von der neu aktivierten T-Helferzelle produziert. [ 22 ] Diese Aktivierung erfolgt jedoch erst, nachdem der auf einer Gedächtnis- oder naiven B-Zelle vorhandene B-Zell-Rezeptor selbst an das entsprechende Epitop gebunden hat; ohne diese Bindung würden die einleitenden Schritte der Phagozytose und der Antigenverarbeitung nicht stattfinden.

Proliferation und Differenzierung von B-Zellen

Eine naive (oder unerfahrene ) B-Zelle gehört zu einem Klon, der noch nie mit dem spezifischen Epitop in Kontakt gekommen ist. Im Gegensatz dazu entsteht eine Gedächtnis-B-Zelle aus einer aktivierten naiven oder Gedächtnis-B-Zelle. Die Aktivierung einer naiven oder Gedächtnis-B-Zelle führt zu einer starken Vermehrung dieser B-Zelle, deren Nachkommen sich größtenteils zu Plasmazellen differenzieren ; [ Anmerkung 8 ] die übrigen überleben als Gedächtnis-B-Zellen. Wenn also naive Zellen eines bestimmten Klons auf ihr spezifisches Antigen treffen und Plasmazellen bilden, während gleichzeitig einige Gedächtniszellen zurückbleiben, spricht man von der primären Immunantwort . Im Verlauf der Vermehrung dieses Klons können die B-Zell-Rezeptorgene häufig (etwa bei jeder zweiten Zellteilung) [ 8 ] Mutationen in den Genen erfahren, die für die Paratope der Antikörper kodieren. Diese häufigen Mutationen werden als somatische Hypermutation bezeichnet . Jede dieser Mutationen verändert die Epitopbindungsfähigkeit des Paratops geringfügig und erzeugt dabei neue B-Zellklone. Einige der neu entstandenen Paratope binden stärker an dasselbe Epitop (was zur Selektion der entsprechenden Klone führt), ein Vorgang, der als Affinitätsreifung bekannt ist . [ Anmerkung 9 ] [ 8 ] [ 21 ] Andere Paratope binden besser an Epitope, die sich geringfügig vom ursprünglichen, die Proliferation auslösenden Epitop unterscheiden. Variationen in der Epitopstruktur entstehen üblicherweise auch durch Mutationen in den Genen von Pathogenen, die für deren Antigene kodieren. Somatische Hypermutation erweitert somit das Antigenerkennungspotenzial der B-Zellrezeptoren und löslichen Antikörper bei nachfolgenden Antigenkontakten hinsichtlich veränderter Epitope und verleiht ihnen darüber hinaus eine höhere Spezifität für das ursprünglich die Proliferation auslösende Antigen. Wenn die Gedächtniszellen durch das Antigen zur Produktion von Plasmazellen angeregt werden (genau wie bei der primären Immunantwort des Klons) und dabei noch mehr Gedächtniszellen entstehen, spricht man von einer sekundären Immunantwort . [ 21 ]Dies führt zu einer größeren Anzahl von Plasmazellen und einer schnelleren Antikörperproduktion über einen längeren Zeitraum. Die im Rahmen der Sekundärantwort gebildeten Gedächtnis-B-Zellen erkennen das entsprechende Antigen schneller und binden aufgrund der Affinitätsreifung stärker daran (d. h. höhere Bindungsaffinität). Die vom Klon produzierten löslichen Antikörper zeigen eine ähnliche Steigerung der Antigenbindung. [ 21 ]

Grundlage der Polyklonalität

Die Immunantworten sind polyklonal, da jeder Klon auf die Produktion von Antikörpern gegen ein bestimmtes Epitop spezialisiert ist und jedes Antigen mehrere Epitope enthält, die jeweils von mehr als einem B-Zellklon erkannt werden können. Um auf unzählige Antigene und ihre vielfältigen Epitope reagieren zu können, benötigt das Immunsystem die Fähigkeit, eine sehr große Anzahl von Epitopen zu erkennen, d. h. es muss eine große Diversität an B-Zellklonen vorhanden sein.

Klonalität von B-Zellen

Gedächtnis- und naive B-Zellen kommen normalerweise in relativ geringer Anzahl vor. Da der Körper auf eine Vielzahl potenzieller Krankheitserreger reagieren muss, hält er einen Pool von B-Zellen mit einem breiten Spektrum an Spezifitäten bereit. [ 17 ] Folglich ist zwar fast immer mindestens eine B-Zelle (naiv oder Gedächtnis-B-Zelle) vorhanden, die auf ein bestimmtes Epitop (von allen, gegen die das Immunsystem reagieren kann) reagieren kann, jedoch gibt es nur sehr wenige exakte Kopien. Trifft eine einzelne B-Zelle jedoch auf ein Antigen, an das sie binden kann, kann sie sich sehr schnell vermehren. [ 21 ] Eine solche Gruppe von Zellen mit identischer Spezifität gegenüber dem Epitop wird als Klon bezeichnet und stammt von einer gemeinsamen „Mutterzelle“ ab. Alle „Tochter“-B-Zellen stimmen in ihrer Epitopspezifität mit der ursprünglichen „Mutterzelle“ überein und sezernieren Antikörper mit identischen Paratopen. Diese Antikörper sind monoklonale Antikörper , da sie von Klonen derselben Mutterzelle stammen. Eine polyklonale Immunantwort liegt vor, wenn Klone mehrerer B-Zellen auf dasselbe Antigen reagieren.

Ein einzelnes Antigen enthält mehrere überlappende Epitope.

Blinde Mönche untersuchen einen Elefanten : Eine Allegorie für die polyklonale Immunantwort: Jeder Klon oder Antikörper erkennt unterschiedliche Teile eines einzigen, größeren Antigens.

Ein einzelnes Antigen kann als Sequenz mehrerer überlappender Epitope betrachtet werden. Viele verschiedene B-Zell-Klone können an die einzelnen Epitope binden. Dies führt zu einer noch größeren Vielfalt der Gesamtantwort. [ 3 ] Alle diese B-Zellen können aktiviert werden und große Kolonien von Plasmazellklonen bilden, von denen jeder bis zu 1000 Antikörpermoleküle pro Sekunde gegen jedes Epitop sezernieren kann. [ 21 ]

Mehrere Klone erkennen ein einzelnes Epitop

Neben der Tatsache, dass verschiedene B-Zellen auf unterschiedliche Epitope desselben Antigens reagieren können, können auch B-Zellen verschiedener Klone auf dasselbe Epitop reagieren. Ein Epitop, das von vielen verschiedenen B-Zellen angegriffen werden kann, wird als hoch immunogen bezeichnet . In diesen Fällen variiert die Bindungsaffinität für die jeweiligen Epitop-Paratop-Paare: Einige B-Zellklone produzieren Antikörper, die stark an das Epitop binden, andere hingegen nur schwach. [ 1 ]

Klonselektion

Klone, die mit höherer Stärke an ein bestimmtes Epitop binden, werden mit größerer Wahrscheinlichkeit für die weitere Vermehrung in den Keimzentren der Follikel verschiedener lymphatischer Gewebe wie den Lymphknoten selektiert . Dies ähnelt der natürlichen Selektion : Klone werden aufgrund ihrer Fähigkeit, die Epitope (Bindungsstärke) des angetroffenen Pathogens anzugreifen, selektiert. [ 23 ] Verstärkt wird diese Analogie dadurch, dass die B-Lymphozyten in den Keimzentren um Signale konkurrieren müssen, die ihr Überleben fördern.

Diversität der B-Zellklone

Obwohl es viele verschiedene Krankheitserreger gibt, von denen viele ständig mutieren, ist es erstaunlich, dass die meisten Menschen von Infektionen verschont bleiben. Die Erhaltung der Gesundheit erfordert daher, dass der Körper alle potenziell existierenden Krankheitserreger (bzw. deren Antigene) erkennt. Dies wird durch einen enorm großen Pool (ca. 10⁹ ) von B-Zellklonen erreicht, von denen jeder auf ein spezifisches Epitop reagiert, indem er es erkennt und Antikörper dagegen produziert. Allerdings sind zu jedem Zeitpunkt nur sehr wenige Klone tatsächlich für ihr spezifisches Epitop empfänglich. Somit können alle B-Zellklone zusammen etwa 10⁷ verschiedene Epitope erkennen. [ 21 ] Darüber hinaus benötigt ein Mensch im Laufe seines Lebens in der Regel die Bildung von Antikörpern gegen nur sehr wenige Antigene im Vergleich zu der Anzahl, gegen die der Körper erkennen und reagieren kann. [ 21 ]

Bedeutung des Phänomens

Erhöhte Wahrscheinlichkeit, ein beliebiges Antigen zu erkennen

Kann ein Antigen durch mehrere Strukturkomponenten erkannt werden, ist die Wahrscheinlichkeit geringer, dass es vom Immunsystem übersehen wird. [ Anmerkung 10 ] Mutationen pathogener Organismen können zu Veränderungen der Antigen- und damit auch der Epitopstruktur führen. Erinnert sich das Immunsystem an die Struktur der anderen Epitope, werden das Antigen und der Organismus weiterhin erkannt und der Immunantwort des Körpers unterzogen. Die polyklonale Immunantwort erweitert somit das Spektrum der erkennbaren Pathogene. [ 24 ]

Begrenzung des Immunsystems gegenüber schnell mutierenden Viren

Der durch das erste Antigen stimulierte Klon 1 wird auch durch das zweite Antigen stimuliert, welches am besten an naive Zellen des Klons 2 bindet. Allerdings hemmen von Plasmazellen des Klons 1 produzierte Antikörper die Proliferation des Klons 2. [ 21 ]

Viele Viren unterliegen häufigen Mutationen , die zu Veränderungen in der Aminosäurezusammensetzung ihrer wichtigen Proteine ​​führen. Auch Epitope auf diesen Proteinen können sich dabei verändern. Ein solches verändertes Epitop bindet schwächer an die Antikörper, die spezifisch für das unveränderte Epitop sind und das Immunsystem stimuliert hätten. Dies ist problematisch, da die somatische Hypermutation zwar Klone hervorbringt, die lösliche Antikörper produzieren können, welche das veränderte Epitop ausreichend stark binden, um es zu neutralisieren. Diese Klone bestünden jedoch aus naiven Zellen, deren Vermehrung durch die schwach bindenden Antikörper des zuvor stimulierten Klons verhindert wird. Dieses Phänomen ist als „ ursprüngliche Antigen-Sünde“ bekannt . [ 21 ] Es spielt insbesondere bei Immunantworten gegen Influenza- , Dengue- und HIV- Viren eine Rolle. [ 25 ] Diese Einschränkung wird jedoch nicht durch die polyklonale Immunantwort bedingt, sondern vielmehr durch eine Immunantwort, die erfahrene Gedächtniszellen gegenüber den „unerfahrenen“ naiven Zellen bevorzugt.

Erhöhtes Risiko für Autoimmunreaktionen

Bei Autoimmunerkrankungen erkennt das Immunsystem fälschlicherweise bestimmte körpereigene Moleküle als fremd ( Selbstantigen ) und löst eine Immunantwort gegen diese aus. Da diese körpereigenen Moleküle als normale Körperbestandteile natürlicherweise immer im Körper vorhanden sind, können die Angriffe gegen sie mit der Zeit stärker werden (ähnlich einer sekundären Immunantwort). Darüber hinaus weisen viele Organismen molekulare Mimikry auf , d. h. sie präsentieren auf ihrer Oberfläche Antigene, die antigenetisch den körpereigenen Proteinen ähneln. Dies hat zwei mögliche Folgen: Erstens wird der Organismus entweder als Selbstantigen verschont; zweitens binden die gegen ihn gebildeten Antikörper auch an die nachgeahmten körpereigenen Proteine. Die Antikörper greifen die Selbstantigene und die sie beherbergenden Gewebe an, indem sie verschiedene Mechanismen wie die Komplementaktivierung und die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität aktivieren . Je breiter das Spektrum der Antikörperspezifitäten ist, desto größer ist daher die Wahrscheinlichkeit, dass einer der Antikörper gegen Selbstantigene (körpereigene Moleküle) reagiert. [ 26 ] [ 27 ]

Schwierigkeiten bei der Herstellung monoklonaler Antikörper

Monoklonale Antikörper sind strukturell identische Immunglobulinmoleküle mit identischer Epitopspezifität (sie binden alle mit derselben Affinität an dasselbe Epitop), im Gegensatz zu ihren polyklonalen Pendants, die unterschiedliche Affinitäten für dasselbe Epitop aufweisen. Sie werden üblicherweise nicht im Rahmen einer natürlichen Immunantwort produziert, sondern nur bei Erkrankungen wie dem multiplen Myelom oder mithilfe spezieller Labortechniken. Aufgrund ihrer Spezifität werden monoklonale Antikörper in bestimmten Anwendungen eingesetzt, um Substanzen (die als Antigene für die monoklonalen Antikörper fungieren) zu quantifizieren oder nachzuweisen und um einzelne Zellen (z. B. Krebszellen) gezielt anzusteuern. Monoklonale Antikörper finden Anwendung in verschiedenen diagnostischen Verfahren (siehe: Western Blot und Immunfluoreszenz ) und Therapien – insbesondere bei Krebs und Erkrankungen mit Autoimmunkomponente. Da jedoch praktisch alle natürlichen Reaktionen polyklonal sind, gestaltet sich die Herstellung der äußerst nützlichen monoklonalen Antikörper deutlich schwieriger . [ 8 ]

Geschichte

Der erste Nachweis für die Existenz einer neutralisierenden Substanz im Blut, die Infektionen bekämpfen kann, gelang Emil von Behring und Kitasato Shibasaburō im Jahr 1890, als sie ein wirksames Serum gegen Diphtherie entwickelten. Dies erreichten sie durch die Übertragung von Serum, das von gegen Diphtherie immunisierten Tieren stammte, auf erkrankte Tiere. Die Übertragung des Serums konnte die infizierten Tiere heilen. Behring wurde für diese Arbeit 1901 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. [ 28 ]

Zu diesem Zeitpunkt war die genaue chemische Natur der im Blut enthaltenen Schutzsubstanzen jedoch noch unbekannt. In den folgenden Jahrzehnten zeigte sich, dass das schützende Serum Toxine neutralisieren und ausfällen sowie Bakterien verklumpen konnte. All diese Funktionen wurden verschiedenen Substanzen im Serum zugeschrieben und entsprechend als Antitoxin , Präzipitin und Agglutinin bezeichnet . [ 17 ] Dass es sich bei allen drei Substanzen um eine einzige Einheit ( Gamma-Globuline ) handelte, wies Elvin A. Kabat 1939 nach. Im Jahr zuvor hatte Kabat die Heterogenität von Antikörpern durch Ultrazentrifugationsstudien an Pferdeseren nachgewiesen. [ 29 ]

Bis dahin galten zelluläre und humorale Immunität als konkurrierende Theorien zur Erklärung einer effektiven Immunantwort, wobei die zelluläre Immunität aufgrund fehlender fortgeschrittener Techniken hinterherhinkte. [ 17 ] Die zelluläre Immunität erfuhr 1942 einen wichtigen Impuls in ihrer Anerkennung und Erforschung, als Merrill Chase erfolgreich Immunität gegen Tuberkulose zwischen Schweinen durch die Übertragung weißer Blutkörperchen übertrug . [ 17 ] [ 30 ]

Frank Macfarlane Burnet (1899–1985).

Später, im Jahr 1948, zeigte Astrid Fagraeus in ihrer Doktorarbeit, dass die Plasmazellen der B-Zellen spezifisch an der Antikörperproduktion beteiligt sind. [ 31 ] Die Rolle der Lymphozyten bei der Vermittlung sowohl zellulärer als auch humoraler Immunantworten wurde 1959 von James Gowans nachgewiesen. [ 30 ]

Um die große Bandbreite an Antigenen zu erklären, die das Immunsystem erkennen kann, stellte Paul Ehrlich im Jahr 1900 die Hypothese auf, dass bereits vorhandene „Seitenkettenrezeptoren“ einen bestimmten Krankheitserreger binden und diese Interaktion die Zelle, die den Rezeptor exprimiert, zur Vermehrung und Produktion weiterer Kopien desselben Rezeptors anregt. Diese als Selektionstheorie bezeichnete Theorie konnte erst in den folgenden fünf Jahrzehnten bewiesen werden und wurde durch verschiedene Theorien in Frage gestellt , die auf der Annahme beruhten, dass ein Antikörper seine effektive Struktur durch Faltung um das Antigen herum annimmt. [ 17 ] Ende der 1950er Jahre führten die Arbeiten von drei Wissenschaftlern – Jerne , Talmage und Burnet (die die Theorie maßgeblich modifizierten) – jedoch zur Entwicklung der Theorie der klonalen Selektion . Diese bestätigte alle Elemente von Ehrlichs Hypothese, mit der Ausnahme, dass die spezifischen Rezeptoren, die den Erreger neutralisieren können, löslich und nicht membrangebunden sind. [ 17 ] [ 30 ]

Die Theorie der klonalen Selektion wurde als richtig bewiesen, als Sir Gustav Nossal nachwies, dass jede B-Zelle immer nur einen Antikörper produziert. [ 32 ]

Im Jahr 1974 wurde die Rolle des MHC bei der Antigenpräsentation von Rolf Zinkernagel und Peter C. Doherty nachgewiesen . [ 30 ]

Siehe auch

Anmerkungen

  1. Der Begriff „Inokulation“ wird üblicherweise im Zusammenhang mit aktiver Immunisierung verwendet , d. h. der gezielten Zufuhr des Antigens in den Körper des Wirts. In vielen Diskussionen über Infektionskrankheiten wird der Begriff jedoch häufig auch für ein spontanes (d. h. ohne menschliches Zutun erfolgendes) Ereignis verwendet, das zur Aufnahme des Krankheitserregers in den Körper führt, beispielsweise durch die Aufnahme von mit Salmonella typhi – dem Erreger des Typhus – kontaminiertem Wasser . In solchen Fällen wird der Krankheitserreger selbst als Inokulum und die Anzahl der eingeführten Organismen als „Inokulumdosis“ bezeichnet.
  2. ^ Spezifität bedeutet, dass zwei verschiedene Krankheitserreger tatsächlich als zwei unterschiedliche Einheiten betrachtet und mit unterschiedlichen Antikörpermolekülen bekämpft werden.
  3. ^ Wirkungen von Antikörpern:
    • Die Umhüllung des Krankheitserregers verhindert dessen Anhaften an der Wirtszelle und somit die Kolonisierung.
    • Die löslichen Antigene werden ausgefällt (durch Anlagerung an die Partikel werden diese zum Absinken gebracht), wodurch ihre Beseitigung durch andere Zellen des Immunsystems aus den verschiedenen Geweben und dem Blut gefördert wird.
    • Die Mikroorganismen werden umhüllt, um Zellen anzulocken, die den Krankheitserreger aufnehmen können. Dieser Vorgang wird als Opsonisierung bezeichnet . Der Antikörper fungiert dabei als Opsonin . Der Aufnahmeprozess selbst wird als Phagozytose (wörtlich: Zellfressen ) bezeichnet.
    • Die Aktivierung des Komplementsystems , das vor allem Löcher in die äußere Hülle des Krankheitserregers (seine Zellmembran ) stanzt und ihn dadurch abtötet.
    • Markierung von Wirtszellen, die von Viren infiziert sind, zur Zerstörung in einem Prozess, der als antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) bekannt ist.
  4. ^ Proliferation bedeutet in diesem Zusammenhang Vermehrung durch Zellteilung und Differenzierung.
  5. Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist ein Genabschnitt auf der DNA , der für die Synthese von MHC-Klasse-I-Molekülen , MHC-Klasse-II-Molekülen und weiteren Proteinen des Komplementsystems (MHC-Klasse III) kodiert. Die ersten beiden Produkte sind wichtig für die Antigenpräsentation . Die MHC-Kompatibilität spielt eine entscheidende Rolle bei Organtransplantationen und ist beim Menschen auch als humanes Leukozytenantigen (HLA)bekannt
  6. ^ Hierbei bedeutet intakt , dass das unverdaute Protein erkannt wird und nicht , dass das Paratop auf dem B-Zell-Rezeptorgleichzeitig mit der gesamten Proteinstruktur in Kontakt kommt; das Paratop wird weiterhin nur mit einem begrenzten Teil des auf seiner Oberfläche exponierten Antigens in Kontakt kommen.
  7. Es gibt viele Arten von weißen Blutkörperchen. Üblicherweise werden sie anhand ihres Aussehens unter dem Lichtmikroskop nach Anfärbung mit chemischen Farbstoffen klassifiziert. Mit dem technologischen Fortschritt sind jedoch neuere Klassifizierungsmethoden entstanden. Eine dieser Methoden nutzt monoklonale Antikörper , die spezifisch an die jeweiligen Zelltypen binden können. Darüber hinaus exprimiert ein und derselbe Typ weißer Blutkörperchen in verschiedenen Entwicklungsstadien charakteristische Moleküle auf seiner Zellmembran. Monoklonale Antikörper, die spezifisch an ein bestimmtes Oberflächenmolekül binden, bilden einen Differenzierungscluster (CD). Jeder monoklonale Antikörper oder jede Gruppe monoklonaler Antikörper, die nicht mit bekannten Oberflächenmolekülen von Lymphozyten, sondern mit einem noch unbekannten Oberflächenmolekül reagiert, wird als neuer Differenzierungscluster zusammengefasst und entsprechend nummeriert. Jeder Differenzierungscluster wird mit „CD“ abgekürzt und mit einer Zahl (üblicherweise in der Reihenfolge der Entdeckung) versehen. Eine Zelle, die ein Oberflächenmolekül ( Ligand ) besitzt, das spezifisch an das Differenzierungscluster 4 bindet , wird als CD4+-Zelle bezeichnet . Analog dazubesitzt eine CD8+-Zelle den CD8-Liganden und bindet an monoklonale CD8-Antikörper.
  8. ^ Die Plasmazellen sezernieren Antikörper, die an dieselbe Struktur binden, die die B-Zelle ursprünglich stimuliert hatte, indem sie an ihren B-Zell-Rezeptor binden.
  9. ^ Affinität bedeutet in etwa Anziehung und stammt aus dem Lateinischen. Siehe auch: Definition von Affinität im Online Etymology Dictionary und Definition von Affinität im TheFreeDictionary von Farlex
  10. Analog dazu: Wenn man sich in einer Menschenmenge befindet und eine Person erkennen soll, ist es von Vorteil, möglichst viele ihrer körperlichen Merkmale zu kennen. Kennt man die Person nur an der Frisur, besteht die Gefahr, sie zu übersehen, falls sich diese ändert. Kennt man hingegen neben der Frisur auch die Gesichtszüge und weiß, was die Person an einem bestimmten Tag trägt, ist es viel unwahrscheinlicher, sie zu übersehen.

Referenzen

  1. Goldsby , Richard ; Kindt, TJ; Osborne, BA; Janis Kuby ( 2003). „Antigene (Kapitel 3)“ . Immunologie ( 5. Aufl .). New York: WH Freeman and Company  . S. 57–75 . ISBN 978-0716749479Die
  2. ^ „Definition von polyklonal von MedicineNet.com“ . Webster’s New World Medical Dictionary. Archiviert vom Original am 7. August 2012. Abgerufen am 3. Mai 2008 .
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Weiterführende Literatur

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  • Nairn, Roderick (2004) [1954]. „Immunologie (Kapitel 8)“. In: Geo F. Brooks; Janet S. Butel; Stephen A. Morse (Hrsg.). Jawetz, Melnick & Adelbergs Medizinische Mikrobiologie (23. Auflage, internationale Ausgabe). Lange Publications/McGraw-Hill. S.  133–135 , 138–139 . ISBN 978-0-07-123983-7Die