Multiples Myelom

Das multiple Myelom ( MM ), auch Plasmazellmyelom oder einfach Myelom genannt , ist eine Krebserkrankung der Plasmazellen , einer Art weißer Blutkörperchen , die normalerweise Antikörper produzieren . ^{[ 6 ]} Häufig treten anfangs keine Symptome auf. ^{[ 10 ]} Im weiteren Verlauf können Knochenschmerzen , Anämie , Niereninsuffizienz und Infektionen auftreten. ^{[ 10 ]} Zu den Komplikationen können Hyperkalzämie und Amyloidose gehören . ^{[ 3 ]}

Die Ursache des Multiplen Myeloms ist unbekannt. ^{[ 4 ]} Zu den Risikofaktoren zählen Adipositas , Strahlenexposition , familiäre Vorbelastung, Alter und bestimmte Chemikalien. ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 12 ]} Bei bestimmten Berufsgruppen besteht ein erhöhtes Risiko für ein Multiples Myelom ^{[ 13 ]} , bedingt durch die berufsbedingte Exposition gegenüber aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln. ^{[ 14 ]} Das Multiple Myelom entsteht durch eine mehrstufige maligne Transformation und entwickelt sich fast immer aus der prämalignen monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Mit dem Fortschreiten der MGUS zum Multiplen Myelom wird ein weiteres Vorstadium der Erkrankung erreicht, das sogenannte indolente Myelom (SMM) . ^{[ 15 ]}

Beim Multiplen Myelom (MM) produzieren die abnormen Plasmazellen abnorme Antikörper , die Nierenprobleme und eine übermäßige Blutdicke verursachen können . ^{[ 10 ]} Die Plasmazellen können auch im Knochenmark oder im Weichgewebe eine Raumforderung bilden. ^{[ 10 ]} Tritt ein einzelner Tumor auf, spricht man von einem Plasmozytom ; bei mehreren Tumoren von einem Multiplen Myelom. ^{[ 10 ]} Die Diagnose eines Multiplen Myeloms basiert auf Blut- oder Urinuntersuchungen, die abnorme Antikörperproteine ​​nachweisen (häufig mittels Elektrophorese , die einen monoklonalen Peak, den sogenannten M-Spike, sichtbar macht), einer Knochenmarkbiopsie zum Nachweis von malignen Plasmazellen und bildgebenden Verfahren zum Nachweis von Knochenläsionen. ^{[ 6 ]} Ein weiterer häufiger Befund ist ein erhöhter Kalziumspiegel im Blut . ^{[ 6 ]}

Das multiple Myelom gilt als behandelbar, aber im Allgemeinen als unheilbar. ^{[ 3 ]} Remissionen können durch Steroide , Chemotherapie , zielgerichtete Therapie und Stammzelltransplantation erzielt werden . ^{[ 3 ]} Bisphosphonate und Strahlentherapie werden mitunter zur Schmerzlinderung bei Knochenläsionen eingesetzt. ^{[ 3 ] [ 6 ]} Neue Ansätze mit CAR-T-Zelltherapie wurden in die Behandlungsschemata aufgenommen. ^{[ 16 ]}

Weltweit wurde im Jahr 2020 bei etwa 175.000 Menschen das Multiple Myelom diagnostiziert, während im selben Jahr etwa 117.000 Menschen daran starben. In den USA wird prognostiziert, dass im Jahr 2026 etwa 36.000 Menschen mit dem Myelom diagnostiziert werden und etwa 10.850 Menschen daran sterben werden. ^{[ 17 ]} Im Jahr 2020 lebten schätzungsweise 170.405 Menschen in den USA mit dem Myelom. ^{[ 18 ]} Basierend auf Daten von Menschen, bei denen das Myelom zwischen 2016 und 2022 in den USA diagnostiziert wurde, lebten etwa 64 % fünf Jahre oder länger nach der Diagnose. ^{[ 7 ]}

Die Erkrankung tritt üblicherweise um das 60. Lebensjahr auf und ist bei Männern häufiger als bei Frauen. ^{[ 6 ]} Vor dem 40. Lebensjahr ist sie selten. ^{[ 6 ]} Das Wort Myelom stammt aus dem Griechischen: myelo- „Knochenmark“ und -oma „Tumor“. ^{[ 19 ]}

Zum Zeitpunkt der Diagnose eines multiplen Myeloms weisen die meisten Betroffenen Symptome auf, die durch das Wachstum von Krebszellen im Knochenmark verursacht werden. ^{[ 20 ]} Mehr als 80 % zeigen zum Zeitpunkt der Diagnose Symptome einer Knochenschädigung, die sich in Form von Knochenschmerzen und Frakturen äußern kann. ^{[ 21 ]} Knochenschmerzen können überall im Körper auftreten, betreffen aber am häufigsten den Rücken, die Hüfte oder den Schädel. ^{[ 22 ]} Geschwächte Wirbelkörper können kollabieren und so eine Kompression des Rückenmarks verursachen , die zu plötzlichen Rückenschmerzen sowie Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Gliedmaßen führt. ^{[ 22 ]} Der Knochenabbau führt außerdem zur Freisetzung von Kalziumionen ins Blut, was eine Hyperkalzämie und die damit verbundenen Symptome zur Folge hat . ^{[ 23 ]}

Die bei Myelom auftretende Anämie ist üblicherweise normozytär und normochrom . Sie resultiert aus der Verdrängung des normalen Knochenmarks durch infiltrierende Tumorzellen und der Hemmung der normalen Erythrozytenproduktion ( Hämatopoese ) durch Zytokine . ^{[ 24 ]}

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann akut oder chronisch und in unterschiedlichem Schweregrad auftreten. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Die häufigste Ursache für Nierenversagen beim multiplen Myelom sind Proteine, die von den malignen Zellen sezerniert werden. Myelomzellen produzieren monoklonale Proteine ​​verschiedener Typen, am häufigsten Immunglobuline (Antikörper) und freie Leichtketten , was zu abnorm hohen Konzentrationen dieser Proteine ​​im Blut führt. Abhängig von ihrer Größe können diese Proteine ​​über die Nieren ausgeschieden werden. Diese Proteine ​​und Leichtketten können die Nieren schädigen. Eine erhöhte Knochenresorption führt zu Hyperkalzämie und Nephrokalzinose und trägt somit zum Nierenversagen bei. Amyloidose spielt eine untergeordnete Rolle. Menschen mit Amyloidose weisen hohe Konzentrationen an Amyloidprotein auf , das über die Nieren ausgeschieden werden und die Nieren sowie andere Organe schädigen kann. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Leichte Ketten rufen vielfältige Effekte hervor, die sich als Fanconi-Syndrom ( Typ-II-Nierentubuläre Azidose ) manifestieren können. ^{[ 27 ]}

Kollateralinfektionen sind bei multiplem Myelom häufig, da die Erkrankung die Funktion von Blutbestandteilen beeinträchtigt, die normalerweise Krankheitserreger abwehren. Zu den häufigsten Infektionen zählen Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen und Sepsis. ^{[ 29 ]} Das größte Risiko für das Auftreten von Infektionen besteht in den ersten Monaten nach Beginn einer neuen medikamentösen Therapie, da viele dieser Therapien die normale Immunantwort zusätzlich unterdrücken. ^{[ 30 ]}

Infektionen (und „unerwünschte Ereignisse“ bei allen Erkrankungen) werden anhand einer standardisierten Skala eingeteilt. ^{[ 31 ]} Bei einigen Myelom-Therapien erleiden über 30 % der Patienten eine Infektion des Schweregrades 3 oder höher (viele sogar mehrere solcher Infektionen), ^{[ 32 ]} was eine Intervention, zumindest mit Antibiotika, erforderlich macht. ^{[ 31 ]} Von den Patienten, die innerhalb von sechs Monaten nach der Myelom-Diagnose versterben, sterben 20 % bis 50 % an Folgeinfektionen. ^{[ 29 ]}

Die klinische Beurteilung der Immunantwort eines Menschen erfolgt typischerweise mittels eines Labortests, der die Konzentrationen verschiedener Immunglobuline im Blut misst. Es gibt fünf Arten von Immunglobulinen, gekennzeichnet durch die Suffixe -A, -D, -E, -G und -M. ^{[ 33 ]} Insgesamt kann der Immunglobulinspiegel bei der Erkrankung erhöht sein, jedoch sind die meisten dieser erhöhten Antikörper aufgrund der klonalen Plasmazellen monoklonal und somit ineffektiv. Solche ineffektiven Antikörper sind typisch für die Immunglobuline -A und -G. ^{[ 33 ]} Sinkt die Konzentration der wirksamen Antikörper unter einen Schwellenwert (ein Zustand, der als Hypogammaglobulinämie bezeichnet wird ), ^{[ 34 ]} können zur Reduzierung des Risikos von Folgeinfektionen Immunglobuline in regelmäßigen Abständen infundiert werden. ^{[ 32 ]}

Einige Symptome (z. B. Schwäche , Verwirrtheit und Müdigkeit ) können auf Anämie oder Hyperkalzämie zurückzuführen sein. Kopfschmerzen , Sehstörungen und Retinopathie können, abhängig von den Eigenschaften des Paraproteins , Folge einer erhöhten Blutviskosität sein . Schließlich können radikuläre Schmerzen , Kontrollverlust über Darm oder Blase (aufgrund einer Rückenmarkskompression ) oder ein Karpaltunnelsyndrom sowie andere Neuropathien (aufgrund der Infiltration peripherer Nerven durch Amyloid ) auftreten. In späten Fällen kann es zu einer Paraplegie kommen .

Bei gut kontrollierter Erkrankung können neurologische Symptome als Folge der aktuellen Behandlungen auftreten, von denen einige eine periphere Neuropathie verursachen können, die sich als Taubheitsgefühl oder Schmerzen in Händen, Füßen und Unterschenkeln äußert.

Zu den ersten Symptomen können Schmerzen, Taubheitsgefühl, Schwellungen, Kiefererweiterung, Zahnlockerung und Aufhellungen im Röntgenbild gehören . ^{[ 35 ]} Ein multiples Myelom im Mund kann häufige Zahnprobleme wie periapikale oder parodontale Abszesse , Gingivitis , Parodontitis oder andere Zahnfleischwucherungen oder -tumoren imitieren. ^{[ 36 ]}

Die Ursache des multiplen Myeloms ist im Allgemeinen unbekannt. ^{[ 4 ]}

• Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) erhöht das Risiko, an einem multiplen Myelom zu erkranken. MGUS entwickelt sich mit einer Rate von 1 bis 2 % pro Jahr zu einem multiplen Myelom , und fast allen Fällen von multiplem Myelom geht eine MGUS voraus. ^{[ 37 ]}
• Das indolente multiple Myelom erhöht das Risiko, an einem multiplen Myelom zu erkranken. Bei Personen, bei denen diese präkanzeröse Erkrankung diagnostiziert wurde, liegt die Rate für die ersten fünf Jahre bei 10 % pro Jahr, für die darauffolgenden fünf Jahre bei 3 % pro Jahr und anschließend bei 1 % pro Jahr. ^{[ 38 ] [ 39 ]}
• Adipositas steht in Zusammenhang mit multiplem Myelom: Jede Erhöhung des Body-Mass-Index um fünf erhöht das relative Risiko um 11 %. Studien belegen zudem eine positive Korrelation zwischen dem BMI und der Adhäsion von Myelomzellen. ^{[ 40 ]} Dies ist unter anderem auf Wechselwirkungen zwischen Fettzellen und Myelomzellen auf zellulärer Ebene zurückzuführen, die zu Arzneimittelresistenzen führen. ^{[ 41 ]}

Studien berichten von einer familiären Veranlagung zum Multiplen Myelom. ^{[ 42 ] [ 43 ]} Die Hyperphosphorylierung mehrerer Proteine ​​– der Paratarg-Proteine ​​– eine autosomal-dominant vererbte Tendenz scheint ein häufiger Mechanismus in diesen Familien zu sein. Diese Tendenz tritt häufiger bei Afroamerikanern mit Multiplem Myelom auf und könnte zu den höheren Myelomraten in dieser Gruppe beitragen. ^{[ 42 ]}

Eine Studie zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen beruflicher Exposition gegenüber aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln ( Benzol und seinen zahlreichen Derivaten) ergab Hinweise darauf, dass diese Lösungsmittel eine Rolle bei der Entstehung des Multiplen Myeloms spielen. ^{[ 14 ]} Das Auftreten eines Multiplen Myeloms kann in bestimmten Berufen häufiger sein. Das Risiko, an einem Multiplen Myelom zu erkranken, ist in Berufen wie der Feuerwehr, im Friseurhandwerk sowie in der Landwirtschaft und Industrie erhöht. ^{[ 44 ]} Das Risiko in bestimmten Berufen ist auf die Exposition gegenüber verschiedenen Chemikalien zurückzuführen. Wiederholte Exposition gegenüber Chemikalien erhöht das Risiko für ein Multiples Myelom. Der Einsatz von Pestiziden und gefährlichen Chemikalien in Berufen wie der Feuerwehr und der Landwirtschaft erhöht nachweislich das Risiko für ein Multiples Myelom. ^{[ 13 ]} Auch andere Berufe, wie beispielsweise Industrieberufe, bergen ein erhöhtes Risiko für ein Multiples Myelom. Industriearbeiter sind Chemikalien ausgesetzt, die aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel enthalten. ^{[ 14 ] [ 13 ]}

Die Exposition gegenüber aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln wie Benzol , Toluol und Xylol kann das Risiko für ein multiples Myelom erhöhen. Eine längere Expositionsdauer, eine hohe Expositionsintensität oder wiederholte Exposition waren mit einem um bis zu 63 % erhöhten Risiko für ein multiples Myelom verbunden. ^{[ 14 ]} Der Zeitraum zwischen Exposition und Diagnose wurde untersucht, wobei die Diagnose nach der Exposition mindestens 20 Jahre verzögert erfolgte. ^{[ 14 ]} Wurde die Exposition gegenüber einer Chemikalie nachgewiesen, lag in der Regel auch eine Exposition gegenüber einem weiteren Kohlenwasserstofflösungsmittel vor. ^{[ 14 ]} Männer, ältere Erwachsene und Afroamerikaner sind häufiger von einem multiplen Myelom betroffen. Diese Bevölkerungsgruppen weisen zudem höhere Expositionshäufigkeiten auf als Frauen. ^{[ 14 ]}

Selten tritt das Epstein-Barr-Virus (EBV) in Verbindung mit multiplem Myelom auf, insbesondere bei Personen mit Immunschwäche aufgrund von HIV/AIDS , Organtransplantation oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis . ^{[ 45 ]} Das EBV-positive multiple Myelom wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO, 2016) als eine Form der Epstein-Barr-Virus-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen klassifiziert und als Epstein-Barr-Virus-assoziiertes Plasmazellmyelom bezeichnet . EBV-positive Erkrankungen sind häufiger beim Plasmozytom als beim multiplen Myelom, einer Form des Plasmazellkarzinoms. ^{[ 46 ]} Gewebe, die von EBV-positiven Erkrankungen betroffen sind, weisen typischerweise Herde EBV-positiver Zellen auf, die als schnell proliferierende, unreife oder schlecht differenzierte Plasmazellen erscheinen. ^{[ 46 ]} Die Zellen exprimieren Produkte von EBV-Genen wie EBER1 und EBER2. ^{[ 47 ]} Obwohl das EBV zur Entwicklung und/oder zum Fortschreiten der meisten Epstein-Barr-Virus-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen beiträgt, ist seine Rolle beim multiplen Myelom unbekannt. ^{[ 48 ]} Allerdings entwickeln EBV-positive Personen mit lokalisiertem Plasmozytom mit höherer Wahrscheinlichkeit ein multiples Myelom als Personen mit EBV-negativem Plasmozytom. Dies deutet darauf hin, dass EBV bei der Progression von Plasmozytomen zum systemischen multiplen Myelom eine Rolle spielen könnte. ^{[ 47 ]}

B-Lymphozyten entstehen im Knochenmark und wandern zu den Lymphknoten. Im Laufe ihrer Entwicklung reifen sie heran und präsentieren verschiedene Proteine ​​auf ihrer Zelloberfläche (Zelloberflächenantigene). Werden sie zur Sekretion von Antikörpern aktiviert, werden sie als Plasmazellen bezeichnet. ^{[ 49 ]}

Das multiple Myelom entwickelt sich in B-Lymphozyten, nachdem diese den als Keimzentrum bekannten Teil des Lymphknotens verlassen haben . Der normale Zelltyp, der am engsten mit MM-Zellen assoziiert ist, wird im Allgemeinen entweder als aktivierte Gedächtnis-B-Zelle oder als Vorläufer der Plasmazellen, der Plasmablast, angesehen . ^{[ 50 ]}

Das Immunsystem reguliert die Vermehrung von B-Zellen und die Antikörperproduktion streng. Werden Chromosomen und Gene beschädigt, häufig durch Umlagerungen, geht diese Kontrolle verloren. Oft wandert ein Promotorgen (Translokation) auf ein Chromosom, wo es ein Antikörpergen zur Überproduktion anregt.

Eine chromosomale Translokation zwischen dem Gen der Immunglobulin-Schwerkette (auf Chromosom 14 , Locus q32) und einem Onkogen (häufig 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 und 20q11 ^{[ 51 ]} ) wird häufig bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet. Diese Mutation führt zu einer Dysregulation des Onkogens, die ein wichtiges initiales Ereignis in der Pathogenese des Myeloms darstellt ^{[ 52 ]} . Die Folge ist die Proliferation eines Plasmazellklons und eine genomische Instabilität, die zu weiteren Mutationen und Translokationen führt. Die Chromosom-14-Aberration findet sich in etwa 50 % aller Myelomfälle. Auch eine Deletion von (Teilen von) Chromosom 13 wird in etwa 50 % der Fälle beobachtet.

Die Produktion von Zytokinen ^{[ 53 ]} (insbesondere IL-6 ) durch die Plasmazellen verursacht einen Großteil der lokalen Schäden, wie beispielsweise Osteoporose , und schafft ein Mikromilieu, in dem maligne Zellen gedeihen. Die Angiogenese (die Bildung neuer Blutgefäße) ist erhöht.

Die produzierten Antikörper lagern sich in verschiedenen Organen ab und führen zu Nierenversagen, Polyneuropathie und verschiedenen anderen mit dem Myelom verbundenen Symptomen.

Die Knochenerkrankung bei Myelom entsteht durch die Überexpression des Rezeptoraktivators für den nukleären Faktor κB-Liganden ( RANKL ) im Knochenmarkstroma . RANKL aktiviert Osteoklasten , die Knochen abbauen. Die resultierenden Knochenläsionen sind lytisch (knochenabbauend). Sie sind am besten im Röntgenbild sichtbar, das „ausgestanzte“ Resorptionsläsionen zeigen kann (einschließlich des tropfenförmigen Erscheinungsbildes des Schädels im Röntgenbild).

Transkriptomstudien identifizierten 28 Gene, die bei neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom (im Vergleich zu gesunden Spendern) konsistent über- bzw. unterexprimiert sind. Acht dieser Genprodukte sind bereits Ziel von 31 FDA-zugelassenen Medikamenten für andere Erkrankungen. ^{[ 54 ]} Neun dieser 28 Gene sind am Zellzyklus beteiligt ( CCND1 , HGF, LAMP5, EDNRB , DUSP4 , IFI6 , MT1F , PURPL und TGFBI ), sieben an Zell-Zell-Interaktionen und Signalübertragung (ST3GAL6, TSPAN7 , VCAM1 , PTPRC , CD19 , CD27 und CD81 ), drei tragen zur Knochenerkrankung bei Myelom (MBD) bei ( DKK1 , CCL3 und CXCL12 ), zwei fördern die Angiogenese (ADM und NDNF ) [52, 53], und die Funktion von sieben ist noch unbekannt. ^{[ 54 ]}

Epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung oder Histonmodifikationen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Erkrankungen. ^{[ 55 ]} In einer Studie, die das DNA-Methylierungsprofil von Multiplen-Myelom-Zellen und normalen Plasmazellen untersuchte , wurde eine graduelle Demethylierung von Stammzellen zu Plasmazellen beobachtet, begleitet von einer ortsspezifischen Zunahme der Methylierung. ^{[ 56 ]} Der Verlust der Methylierung ist mit Genaktivierung assoziiert , während die Zunahme der Methylierung mit Genstilllegung korreliert. Das dysregulierte Methylierungsmuster beim Multiplen Myelom führt zur Aktivierung spezifischer Onkogene und zur Repression spezifischer Tumorsuppressorgene . Das beobachtete Methylierungsmuster von CpG-Inseln in intronischen Regionen mit Enhancer-assoziierten Chromatinmarkierungen beim Multiplen Myelom ähnelt dem von undifferenzierten Vorläuferzellen und Stammzellen. Diese Ergebnisse könnten eine de novo epigenetische Reprogrammierung beim Multiplen Myelom darstellen, die zur Ausbildung eines mit Stammzelleigenschaften assoziierten Methylierungsmusters führt. ^{[ 57 ]}

Andere Studien haben ein für das multiple Myelom spezifisches Genstilllegungsmuster identifiziert, das mit abnormalen Histonmodifikationen aufgrund einer Dysregulation des Polycomb-Repressionskomplexes 2 (PRC2) assoziiert ist. ^{[ 58 ] [ 59 ]} Eine erhöhte Expression der PRC2-Untereinheit EZH2 wurde als häufiges Merkmal des multiplen Myeloms beschrieben und führt zu einer Akkumulation und Umverteilung der Histon-H3-Lysin-27-Trimethylierung, die mit dem Schweregrad der Erkrankung zunimmt. ^{[ 60 ]} Neuere Studien haben gezeigt, dass lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) mit PRC2 zusammenwirken, um die H3K27me3-vermittelte Genstilllegung beim multiplen Myelom zu steuern. Genauer gesagt ist die lncRNA PVT1 beim multiplen Myelom überexprimiert und bindet direkt an EZH2, um die Stilllegung von Genen mit proapoptotischen und tumorunterdrückenden Eigenschaften zu steuern, was zu Tumorwachstum und -progression führt. ^{[ 61 ]}

Genetische Anomalien beim Multiplen Myelom unterteilen die Erkrankung in zwei Hauptgruppen: hyperdiploides und nicht-hyperdiploides Multiples Myelom. Hyperdiploides MM ist mit einer günstigen Prognose verbunden und umfasst Trisomien ungeradzahliger Chromosomen. Nicht-hyperdiploides MM hat eine ungünstigere Prognose und ist durch Translokationen auf Chromosom 14 charakterisiert, die zur Expression von Onkogenen führen. Zu diesen Translokationen zählen t(11;14), t(6;14), t(4;14), t(14;16) und t(14;20). ^{[ 62 ]} Weitere genetische Veränderungen sind die 1q-Amplifikation, die Deletion 1p, die Deletion 17 und 13, die MYC- Überexpression sowie Punktmutationen in wichtigen Signalwegen.

Zu den assoziierten genetischen Mutationen gehören ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS und TP53 . ^{[ 63 ]}

Die genetischen und epigenetischen Veränderungen verlaufen sukzessive. Die initiale Veränderung, häufig eine Translokation des Chromosoms 14 , führt zur Bildung eines Klons von Knochenmarkplasmazellen. Dieser Klon verursacht die asymptomatische Erkrankung MGUS , eine Präkanzerose , die durch eine erhöhte Anzahl von Plasmazellen im Knochenmark oder einen erhöhten Spiegel des Myelomproteins Immunglobulin im Blutkreislauf gekennzeichnet ist. Weitere genetische oder epigenetische Veränderungen führen zur Bildung eines neuen Klons von Knochenmarkplasmazellen, der in der Regel vom ursprünglichen Klon abstammt. Dieser Klon verursacht das schwerwiegendere, aber ebenfalls asymptomatische Präkanzerosom indolentes multiples Myelom . Dieses Myelom ist durch einen Anstieg der Anzahl von Knochenmarkplasmazellen oder des zirkulierenden Myelomproteins über die Werte bei MGUS hinaus charakterisiert. ^{[ 64 ]}

Nachfolgende genetische und epigenetische Veränderungen führen zu einem neuen, aggressiveren Klon von Plasmazellen, was einen weiteren Anstieg des zirkulierenden Myelomproteins, eine weitere Zunahme der Anzahl von Plasmazellen im Knochenmark oder die Entwicklung eines oder mehrerer spezifischer „CRAB“-Symptome zur Folge hat. Diese Symptome bilden die Grundlage für die Diagnose des malignen multiplen Myeloms und die Behandlung der Erkrankung. ^{[ 65 ]}

In einem kleinen Prozentsatz der Fälle von multiplem Myelom führen weitere genetische und epigenetische Veränderungen zur Entwicklung eines Plasmazellklons, der vom Knochenmark in den Blutkreislauf wandert , entferntes Gewebe infiltriert und dadurch die bösartigste aller Plasmazell- Dyskrasien , die Plasmazellleukämie , verursacht . ^{[ 38 ] [ 66 ] [ 67 ]} Somit führt eine grundlegende genetische Instabilität in Plasmazellen oder ihren Vorläuferzellen zu folgender Progression:

Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz → schwelendes multiples Myelom → multiples Myelom → Plasmazellleukämie

Da die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und das indolente multiple Myelom asymptomatisch verlaufen, werden sie typischerweise zufällig durch den Nachweis eines Myelomproteins bei einer aus anderen Gründen durchgeführten Serumelektrophorese diagnostiziert . MGUS ist eine relativ stabile Erkrankung, die 3 % der 50-Jährigen und 5 % der 70-Jährigen betrifft. Sie schreitet mit einer Rate von 0,5–1 % pro Jahr zu einem multiplen Myelom fort; beim indolenten multiplen Myelom liegt diese Rate in den ersten 5 Jahren bei 10 % pro Jahr, sinkt dann aber rapide auf 3 % pro Jahr in den folgenden 5 Jahren und anschließend auf 1 % pro Jahr. ^{[ 38 ] [ 39 ]}

Insgesamt entwickeln etwa 2–4 ​​% der Fälle von multiplem Myelom schließlich eine Plasmazellleukämie . ^{[ 66 ]}

Die CRAB -Kriterien galten früher als Standard zur Diagnose eines aktiven multiplen Myeloms (im Gegensatz zu einer früheren, meist asymptomatischen, „schwelenden“ Form der Erkrankung). Die CRAB-Kriterien lauten: ^{[ 68 ] [ 2 ] [ 69 ]}

• C alcium : Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) höher als der obere Normwert oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
• Niereninsuffizienz : Kreatinin - Clearance <40 ml pro Minute oder Serumkreatinin >1,77 mol/l (>2 mg/dl)
• Anämie : Hämoglobinwert >2 g/dl unterhalb des unteren Normwertes oder Hämoglobinwert <10 g/dl
• Knochenläsionen : osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET/CT

Im Jahr 2014 wurden die Diagnosekriterien von der IMWG (International Myeloma Working Group) erweitert und aktualisiert. Um drei weitere Myelom-definierende Ereignisse wurde ergänzt, von denen jedes auf das Vorliegen eines aktiven multiplen Myeloms hinweist. Jedes dieser drei Ereignisse kann auftreten, bevor eines der CRAB-Kriterien erfüllt ist, wodurch mehr Patienten früher für eine Behandlung mit Myelom-Medikamenten in Frage kommen. ^{[ 69 ]}

Der Globulinspiegel kann bei einer manifesten Erkrankung normal sein. Ein Arzt kann eine Proteinelektrophorese von Blut und Urin anordnen, die das Vorhandensein einer Paraproteinbande (monoklonales Protein oder M-Protein ) mit oder ohne Reduktion der anderen (normalen) Immunglobuline (bekannt als Immunparese) zeigen kann. Ein Paraprotein ist das Bence-Jones-Protein , ein im Urin nachweisbares Paraprotein, das aus freien Leichtketten besteht. Quantitative Messungen des Paraproteins sind für die Diagnosestellung und die Verlaufskontrolle der Erkrankung notwendig. Das Paraprotein ist ein spezifisches Immunglobulin (oder ein Fragment eines Immunglobulins), das ursprünglich von der mutierten Plasmazelle produziert wurde, sich unkontrolliert vermehrte und nun von der gesamten malignen Zelllinie gebildet wird. ^{[ 70 ]}

Theoretisch kann das multiple Myelom alle Immunglobulinklassen produzieren, wobei IgG- Paraproteine ​​am häufigsten vorkommen, gefolgt von IgA und IgM . IgD- und IgE- Myelome sind sehr selten. Zusätzlich können leichte und/oder schwere Ketten (die Bausteine ​​der Antikörper) isoliert sezerniert werden: κ- oder λ-Leichtketten oder eine der fünf Arten von schweren Ketten (α-, γ-, δ-, ε- oder μ-schwere Ketten). Personen ohne Nachweis eines monoklonalen Proteins können ein „nicht-sekretorisches“ Myelom haben (sie produzieren keine Immunglobuline); dies betrifft etwa 3 % aller Patienten mit multiplem Myelom. ^{[ 71 ]}

Weitere Befunde können einen erhöhten Kalziumspiegel (wenn Osteoklasten Knochen abbauen und diesen in den Blutkreislauf freisetzen) und einen erhöhten Serumkreatininspiegel aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion umfassen , der hauptsächlich auf Paraproteinablagerungen in der Niere zurückzuführen ist, obwohl die Ablagerungen auch vollständige Immunglobuline, Tamm-Horsfall-Protein und Albumin enthalten können . ^{[ 72 ]}

Weitere nützliche Laboruntersuchungen umfassen die quantitative Bestimmung von IgA, IgG und IgM zum Nachweis einer Immunparese sowie von Beta-2-Mikroglobulin, das prognostische Informationen liefert. Im peripheren Blutausstrich ist häufig eine Geldrollenbildung der Erythrozyten zu beobachten, die jedoch nicht spezifisch ist.

Die kürzlich erfolgte Einführung eines kommerziellen Immunoassays zur Messung freier Leichtketten bietet potenziell eine Verbesserung der Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens, insbesondere wenn das Paraprotein mittels Elektrophorese schwer genau zu messen ist (z. B. beim Leichtkettenmyelom oder bei sehr niedrigem Paraproteinspiegel). Erste Forschungsergebnisse deuten zudem darauf hin, dass die Messung freier Leichtketten in Kombination mit anderen Markern auch zur Beurteilung des Risikos einer Progression von MGUS zu multiplem Myelom eingesetzt werden kann. ^{[ 73 ]}

Dieser Test, der Serum-freie-Leichtketten-Test, wurde kürzlich von der International Myeloma Working Group für das Screening, die Diagnose, die Prognose und die Überwachung von Plasmazell-Dyskrasien empfohlen . ^{[ 74 ]}

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  Knochenmarkaspirat mit histologischem Korrelat des multiplen Myeloms unter dem Mikroskop ( H&E-Färbung).
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  Plasmozytom, H&E-Färbung
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  Mikroskopische Aufnahme einer Nierenbiopsie mit Darstellung einer Myelom- Zylinder-Nephropathie : Hyaline Zylinder sind PAS-positiv (dunkelrosa/rot – rechts im Bild). Myelomatöse Zylinder sind PAS-negativ (blassrosa – links im Bild), PAS-Färbung .
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  Atypisches Plasmazellinfiltrat mit sowohl Russell-Körperchen (zytoplasmatisch) als auch Dutcher-Körperchen (nukleär) (H&E, 50x)
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  Mikroskopische Aufnahme eines Plasmozytoms , H&E-Färbung

Zur Bestimmung des Anteils der Plasmazellen im Knochenmark wird üblicherweise eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt. Dieser Wert dient als Grundlage für die Diagnosekriterien des Multiplen Myeloms. Mittels Immunhistochemie (Anfärbung bestimmter Zelltypen mit Antikörpern gegen Oberflächenproteine) lassen sich Plasmazellen nachweisen, die Immunglobuline im Zytoplasma und gelegentlich auf der Zelloberfläche exprimieren. Myelomzellen sind häufig CD56- , CD38- , CD138- und CD319 -positiv und CD19- , CD20- und CD45- negativ. ^{[ 68 ]} Die Durchflusszytometrie wird oft eingesetzt, um die klonale Natur der Plasmazellen zu bestimmen, die in der Regel nur Kappa- oder Lambda-Leichtketten exprimieren. Zytogenetische Untersuchungen , wie z. B. eine myelomspezifische Fluoreszenz- in-situ -Hybridisierung ( FISH) und ein virtueller Karyotyp , können beim Multiplen Myelom ebenfalls zu Prognosezwecken durchgeführt werden.

Die bei multiplem Myelom vorkommenden Plasmazellen können verschiedene Morphologien aufweisen. Zunächst können sie wie normale Plasmazellen erscheinen, große Zellen, die zwei- bis dreimal so groß sind wie periphere Lymphozyten. Da sie aktiv Antikörper produzieren, bildet der Golgi-Apparat typischerweise einen hellen Bereich neben dem Zellkern, den sogenannten perinukleären Halo. Der einzelne Zellkern (mit einem einzelnen Nukleolus und vesikulärem Kernchromatin) ist exzentrisch und wird durch reichlich Zytoplasma verdrängt. Weitere häufige Morphologien, die bei normalen Plasmazellen unüblich sind, umfassen:

• Bizarre Zellen, die mehrkernig sind
• Mott-Zellen, die mehrere gruppierte Zytoplasmatröpfchen oder andere Einschlüsse enthalten (manchmal verwechselt mit Auer-Stäbchen , die häufig in myeloiden Blasten vorkommen).
• Flammenzellen mit einem feuerroten Zytoplasma ^{[ 75 ] [ 76 ]}

Historisch gesehen wurde CD138 zur Isolierung von Myelomzellen für diagnostische Zwecke verwendet. Dieses Antigen verschwindet jedoch ex vivo rasch . Kürzlich wurde jedoch entdeckt, dass das Oberflächenantigen CD319 (SLAMF7) deutlich stabiler ist und eine zuverlässige Isolierung maligner Plasmazellen aus verzögerten oder sogar kryokonservierten Proben ermöglicht. ^{[ 77 ]}

Die Prognose variiert stark in Abhängigkeit von verschiedenen Risikofaktoren. Die Mayo Clinic hat ein Risikostratifizierungsmodell namens Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART) entwickelt, das Patienten in Hochrisiko- und Standardrisikogruppen einteilt. ^{[ 78 ]} Patienten mit einer Deletion des Chromosoms 13 oder Hypodiploidie (nachgewiesen durch konventionelle Zytogenetik), t(4;14), t(14;16), t(14;20) oder 17p- (nachgewiesen durch molekulargenetische Untersuchungen) oder mit einem hohen Plasmazell-Markierungsindex (3 % oder mehr) gelten als Hochrisiko-Myelompatienten. ^{[ 79 ]}

Die diagnostische Untersuchung bei Verdacht auf multiples Myelom umfasst typischerweise eine Skelettröntgenaufnahme . Dabei werden Röntgenaufnahmen des Schädels, des Achsenskeletts und der proximalen langen Röhrenknochen angefertigt. Myelomaktivität zeigt sich im Schädelröntgenbild mitunter als lytische Läsionen (mit lokalem Verlust von normalem Knochengewebe durch Resorption) oder als ausgestanzte Läsionen (Tropfenschädel). Die Läsionen können auch sklerotisch sein und erscheinen dann röntgendicht . ^{[ 80 ]} Die Röntgendichte des Myeloms liegt im Allgemeinen zwischen −30 und 120 Hounsfield-Einheiten (HU). ^{[ 81 ]} Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist sensitiver als herkömmliche Röntgenaufnahmen beim Nachweis lytischer Läsionen. Eine MRT kann eine Skelettröntgenaufnahme ersetzen, insbesondere bei Verdacht auf eine Wirbelsäulenbeteiligung. Gelegentlich wird eine Computertomographie (CT) durchgeführt, um die Größe von Weichteilplasmozytomen zu bestimmen. Nuklearmedizinische Knochenszintigraphien bieten in der Regel keinen zusätzlichen Nutzen bei der Abklärung von Patienten mit Myelom (keine Neubildung von Knochen; lytische Läsionen sind in der nuklearmedizinischen Knochenszintigraphie nicht gut sichtbar).

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  Röntgenaufnahme des Unterarms mit lytischen Läsionen
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  Schädelröntgenaufnahme mit mehreren Aufhellungen aufgrund eines multiplen Myeloms
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  Multiples Myelom im Oberarm
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  Pathologische Fraktur der Lendenwirbelsäule aufgrund eines multiplen Myeloms
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  Eine CT-Untersuchung des Gehirns ergab eine lytische Läsion im linken Schläfenbein (roter Pfeil) sowie eine Läsion im Bereich der Felsenbeine, die den Mastoidabschnitt des Gesichtsnervenkanals betrifft (grüner Pfeil).
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  CT-Scan der unteren Wirbelsäule bei einem Mann mit multiplem Myelom, der multiple osteoblastische Läsionen zeigt: Diese sind röntgendichter ( heller in diesem Bild) als der umgebende spongiöse Knochen , im Gegensatz zu osteolytischen Läsionen, die weniger röntgendicht sind.
• 
  Oberschenkelknochen mit Läsionen des multiplen Myeloms
• 
  Derselbe Oberschenkelknochen vor dem Auftreten der Myelomläsionen zum Vergleich
• 
  Oberarmknochen mit Läsionen des multiplen Myeloms
• 
  Derselbe Oberarmknochen wie zuvor, nur mit leichten Läsionen.

Im Jahr 2003 einigte sich die IMWG ^{[ 68 ]} auf Diagnosekriterien für symptomatisches Myelom, asymptomatisches Myelom und MGUS, die 2009 aktualisiert wurden: ^{[ 82 ].}

• Symptomatisches Myelom (alle drei Kriterien müssen erfüllt sein):
  1. Klonale Plasmazellen >10% in der Knochenmarkbiopsie oder (in beliebiger Menge) in einer Biopsie aus anderen Geweben ( Plasmozytom ).
  2. Ein monoklonales Protein (Myelomprotein) im Serum oder Urin, dessen Konzentration über 3 g/dl liegen muss (außer bei echtem nicht-sekretorischem Myelom).
  3. Hinweise auf Endorganschäden, die im Zusammenhang mit der Plasmazellstörung stehen (bezogene Organ- oder Gewebebeeinträchtigung, CRAB):
     • Hyperkalzämie (korrigiertes Kalzium >2,75 mmol/L, >11 mg/ dL )
     • Nierenversagen ( Niereninsuffizienz ) aufgrund eines Myeloms
     • Anämie ( Hämoglobin <10 g/dL)
     • Knochenläsionen ( lytische Läsionen oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen). ^{[ a ]}

Im Jahr 2014 aktualisierte die IMWG ihre Kriterien um Biomarker für Malignität. ^{[ 74 ] [ 83 ]} Zu diesen Biomarkern zählen >60 % klonale Plasmazellen, ein Verhältnis der beteiligten zur nicht-beteiligten freien Leichtkette im Serum von ≥ 100 (die Konzentration der beteiligten freien Leichtkette muss ≥ 100 mg/l betragen) und mehr als eine fokale Läsion von ≥ 5 mm im MRT. ^{[ 74 ] [ 83 ]} Zusammen mit den CRAB-Kriterien werden diese Biomarker als Myelom-definierende Ereignisse (MDE) bezeichnet. Für die Diagnose eines Myeloms müssen >10 % klonale Plasmazellen und mindestens ein MDE vorliegen. ^{[ 74 ]} Die Biomarker-Kriterien wurden eingeführt, um Patienten mit indolentem multiplem Myelom und hohem Risiko für die Entwicklung eines Myeloms vor dem Auftreten von Organschäden zu diagnostizieren und ihnen somit eine bessere Prognose zu ermöglichen. ^{[ 83 ]}

• Asymptomatisches/schwelendes Myelom:
  1. Serum- M-Protein >30 g/L (3 g/dL) oder
  2. Klonale Plasmazellen >10% in der Knochenmarkbiopsie und
  3. Keine Myelom-bedingte Organ- oder Gewebeschädigung
• Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS):
  1. Serumparaprotein <30 g/L (3 g/dL) und
  2. Klonale Plasmazellen <10% in der Knochenmarkbiopsie und
  3. Keine Myelom-bedingte Organ- oder Gewebeschädigung oder eine damit zusammenhängende B-Zell-Lymphoproliferationsstörung

Zu den verwandten Erkrankungen gehören das solitäre Plasmozytom (ein einzelner Tumor aus Plasmazellen, der typischerweise mit Bestrahlung behandelt wird ), die Plasmazelldyskrasie ( bei der nur die Antikörper Symptome hervorrufen, z. B. AL-Amyloidose ) sowie periphere Neuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmazellerkrankung und Hautveränderungen .

Beim multiplen Myelom trägt die Stadieneinteilung zur Prognose bei, ist aber nicht richtungsweisend für die Therapieentscheidung. Das früher verwendete Durie-Salmon-Stadieneinteilungssystem wurde durch das Internationale Stadieneinteilungssystem (ISS) ersetzt, das 2005 von der International Myeloma Working Group veröffentlicht wurde. ^{[ 84 ]} Das revidierte ISS (R-ISS) erschien 2015 und berücksichtigt Zytogenetik und Laktatdehydrogenase (LDH). ^{[ 85 ] : 1730–1 [ 86 ] [ 87 ] : 732–3}

• Stadium I: β2 _- Mikroglobulin (β2M) < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 3,5 g/dl, normale Zytogenetik, kein erhöhter LDH-Wert
• Stadium II: Nicht unter Stadium I oder Stadium III klassifiziert
• Stadium III: β2M ≥ 5,5 mg/L und entweder erhöhte LDH oder Hochrisiko-Zytogenetik [t(4,14), t(14,16) und/oder del(17p)]

Das Risiko, an multiplem Myelom zu erkranken, kann durch die Aufrechterhaltung eines normalen Körpergewichts geringfügig verringert werden. ^{[ 88 ]}

Die meisten medikamentösen Therapien setzen mehrere Wirkstoffe ein, z. B. sogenannte „Triplett-“ oder „Quadruplett-Therapien“. Viele dieser Kombinationen enthalten einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe: einen monoklonalen Antikörper (z. B. Isatuximab oder Daratumumab ), ein Immunmodulator (z. B. Lenalidomid oder Pomalidomid ) und einen Proteasom-Inhibitor (z. B. Bortezomib , Carfilzomib oder Ixazomib ) in Kombination mit einem Steroid (z. B. Dexamethason ). ^{[ 89 ]}

Während Dreifachtherapien viele Jahre lang Standard waren, werden heute häufiger Vierfachtherapien eingesetzt. ^{[ 89 ]} Solche Kombinationstherapien werden üblicherweise mit Initialen bezeichnet, wobei Großbuchstaben für die Markennamen und Kleinbuchstaben für die Wirkstoffnamen verwendet werden, z. B. VRd für Velcade (Markenname für Bortezomib ) , Revlimid (Markenname für Lenalidomid ) und Dexamethason. Ähnlich verhält es sich mit DKRd, wobei D für Darzalex (Markenname für Daratumumab ) und K für Kyprolis (Markenname für Carfilzomib ) steht. ^{[ 90 ]} (In der zunehmenden Praxis werden solche Medikamente nicht mehr als „ Chemotherapie “ bezeichnet, da sie nicht die traditionellen unspezifischen intrazellulären Gifte sind, die auf die klassische „Chemo“-Art wirken, indem sie die Mitose hemmen oder DNA-Schäden induzieren. ^{[ 91 ] [ 92 ]} )

Die Wirksamkeit von Medikamenten nimmt üblicherweise mit der Zeit ab, da der Krebs Resistenzmechanismen wie klonale Evolution oder genetische Mutationen entwickelt. Auch deshalb wurde das multiple Myelom in der Vergangenheit im inaktiven Stadium („schwelendes Stadium“) nicht behandelt, da die Wirksamkeit der eingesetzten Medikamente bei Fortschreiten der Erkrankung in ein symptomatisches Stadium abnehmen kann. Daher bestand der Standard in der abwartenden Beobachtung, solange die Erkrankung inaktiv war. ^{[ 93 ]} Zunehmend werden jedoch Anstrengungen unternommen, um zu untersuchen, ob medikamentöse Therapien im inaktiven Stadium das Fortschreiten der Erkrankung in das aktive Stadium verhindern können. Beispiele hierfür sind die klinischen Studien GEM-CESAR ^{[ 94 ]} , ASCENT ^{[ 95 ]} und Immuno-PRISM ^{[ 96 ]} .

Nachdem die medikamentöse Therapie die Krebslast eines Patienten reduziert hat, unterziehen sich einige Patienten einer Knochenmarktransplantation (korrekterweise autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation , ASCT) zur weiteren Unterdrückung der Erkrankung. Dieses Verfahren ist jedoch für geschwächte Patienten nicht geeignet ^{[ 97 ]} , da es im Wesentlichen Aspekte des Immunsystems zurücksetzt und die Wiederherstellung natürlicher Abwehrkräfte, beispielsweise durch die Verabreichung von Impfungen im Kindesalter, erfordert. ^{[ 98 ]}

Zunehmend werden Therapien der Präzisionsmedizin erforscht, da Studien darauf hindeuten, dass bestimmte Varianten und genetische Subtypen der Erkrankung auf manche Medikamente besser ansprechen als andere. ^{[ 99 ]} Beispielsweise legen einige Forschungsergebnisse nahe, dass Patienten mit der genetischen Translokation t(11,14) (die bei etwa 15–20 % der Patienten mit multiplem Myelom vorkommt) besonders von einer Therapie mit Venetoclax profitieren könnten (das von der FDA für andere Blutkrebsarten zugelassen ist, aber für Patienten mit multiplem Myelom – außer im Rahmen klinischer Studien – noch nicht verfügbar ist). ^{[ 99 ] [ 100 ]}

Während medikamentöse Therapien üblicherweise Monate oder Jahre dauern, bietet die CAR-T-Zelltherapie die Alternative einer einmaligen Behandlung (wenn auch mit einem längeren Krankenhausaufenthalt verbunden). Darüber hinaus scheint die CAR-T-Zelltherapie eine tiefere und länger anhaltende Remission zu erzielen als bestehende Medikamente. ^{[ 101 ]} Die FDA genehmigte die CAR-T-Zelltherapie ursprünglich nur für Myelompatienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, ^{[ 102 ]} erweiterte die Zulassung jedoch 2024 auf Patienten, die nach nur einer einzigen Therapielinie einen Rückfall erlitten haben. ^{[ 103 ]}

Eine Therapie, die ebenfalls die T-Zell -Immunantwort nutzt, ist die Wirkstoffklasse der bispezifischen T-Zell-Engager (BITE), manchmal auch einfach bispezifische Antikörper genannt . Das erste für das multiple Myelom zugelassene Medikament dieser Klasse ist Teclistamab , dessen Anwendung jedoch Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung vorbehalten ist. ^{[ 104 ]} Ein weiteres BITE-Medikament, Talquetamab, befindet sich in der klinischen Prüfung. ^{[ 105 ]}

Eine Behandlung ist bei symptomatischem Myelom angezeigt. Liegen keine Symptome vor, jedoch ein für Myelom typisches Paraprotein und diagnostisches Knochenmark ohne Endorganschäden, wird die Behandlung in der Regel verschoben oder auf klinische Studien beschränkt. ^{[ 106 ]} Die Behandlung des multiplen Myeloms zielt darauf ab, die klonale Plasmazellpopulation zu reduzieren und dadurch die Krankheitssymptome zu lindern.

Die bevorzugte Behandlung für Patienten unter 65 Jahren besteht aus Bortezomib -basierten Therapien und Lenalidomid -Dexamethason ^{[ 107 ]} , gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation. Eine Studie aus dem Jahr 2016 kam zu dem Schluss, dass die Stammzelltransplantation die bevorzugte Behandlungsmethode für das multiple Myelom ist ^{[ 108 ]} . Es gibt zwei Arten der Stammzelltransplantation zur Behandlung des multiplen Myeloms ^{[ 109 ]} . Bei der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (ASCT) werden die Stammzellen des Patienten aus seinem Blut entnommen. Der Patient erhält eine Hochdosis-Chemotherapie, und anschließend werden ihm seine Stammzellen zurücktransplantiert. Dieses Verfahren ist nicht heilend, verlängert aber das Gesamtüberleben und kann zu einer vollständigen Remission führen. Bei der allogenen Stammzelltransplantation werden dem Patienten Stammzellen eines gesunden Spenders transplantiert. Die allogene Stammzelltransplantation birgt das Potenzial zur Heilung, wird aber nur bei einem sehr geringen Prozentsatz der Patienten angewendet (und zwar im Rezidivfall, nicht als Teil der Erstbehandlung). ^{[ 51 ]} Darüber hinaus ist die behandlungsbedingte Mortalitätsrate bei der allogenen Stammzelltransplantation mit 5–10 % verbunden.

Patienten über 65 Jahre und Patienten mit schweren Begleiterkrankungen vertragen eine Stammzelltransplantation oft nicht. Für diese Patientengruppe war die Standardtherapie bisher eine Chemotherapie mit Melphalan und Prednison. Neuere Studien an dieser Patientengruppe deuten auf verbesserte Ergebnisse mit neuen Chemotherapie-Regimen hin, z. B. mit Bortezomib. ^{[ 110 ] [ 111 ]} Die Behandlung mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ergab eine geschätzte Gesamtüberlebensrate von 83 % nach 30 Monaten, Lenalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason eine Überlebensrate von 82 % nach 2 Jahren und Melphalan, Prednison und Lenalidomid eine Überlebensrate von 90 % nach 2 Jahren. Direkte Vergleichsstudien dieser Regime wurden bis 2008 nicht durchgeführt. ^{[ 112 ]}

Die Ergebnisse der kürzlich abgeschlossenen 7-Jahres-Studie ALCYONE wurden 2025 veröffentlicht. In dieser Studie wurden 350 neu diagnostizierte Patienten mit multiplem Myelom, die mit dem Standardregime Velcade, Melphalan und Prednison (VMP) behandelt wurden, mit 356 neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom verglichen, die mit VMP plus Darzalex (D-VMP) behandelt wurden. Alle Patienten waren nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet. Während der 9 Behandlungszyklen mit VMP erhielten die D-VMP-Patienten zusätzlich intravenöse Injektionen von Darzalex (16 mg/kg Körpergewicht): einmal wöchentlich im ersten Zyklus, alle drei Wochen in den Zyklen 2–9 und anschließend alle vier Wochen, bis inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression auftraten oder die Studie nach durchschnittlich 86,7 Monaten beendet wurde. Die mediane Gesamtüberlebenszeit (d. h. die Zeit, in der 50 % der Patienten noch lebten) betrug 83,0 Monate für D-MVP-Patienten im Vergleich zu 53,6 Monaten für VMP-Patienten (p < 0,0001). Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Nebenwirkungen beider Gruppen hinsichtlich der Entwicklung von behandlungsbedingter Neutropenie , Thrombozytopenie , Anämie oder anderen schwerwiegenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen. D-VMP-behandelte Patienten wiesen häufig eine minimale Resterkrankung auf , während VMP-behandelte Patienten häufiger eine ausgedehntere Erkrankung hatten, d. h. D-VMP-Patienten hatten weniger Erkrankung, definiert als weniger maligne Plasmazellen im Knochenmark als VMP-Patienten. ^{[ 113 ]} Die 2022 veröffentlichte MIAI-Studie berichtete, dass die zusätzliche Gabe von Darzalex bei Patienten mit multiplem Myelom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren und mit Lenalidomid plus Dexamethason behandelt wurden , das Ansprechen signifikant verbesserte . ^{[ 113 ] [ 114 ]}

Es gibt Belege für die Wirksamkeit von Kombinationstherapien mit den Anti-Myelom-Medikamenten Bortezomib , Lenalidomid und Thalidomid als Erstbehandlung bei Patienten mit nicht transplantationsgeeignetem multiplem Myelom. ^{[ 115 ]} Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die potenziellen Risiken dieser Medikamente und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten zu ermitteln. ^{[ 115 ]} In einem Review aus dem Jahr 2009 wurde festgestellt: „Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie sind die Hauptnebenwirkungen von Thalidomid und Lenalidomid. Lenalidomid führt zu stärkerer Myelosuppression, Thalidomid hingegen zu stärkerer Sedierung. Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie und Thrombozytopenie sind Hauptnebenwirkungen von Bortezomib.“ ^{[ 116 ]} Die zusätzliche Gabe von subkutanem Daratumumab zur Induktions- und Konsolidierungstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason sowie zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie führte zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben bei transplantationsgeeigneten Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. ^{[ 117 ]}

Zur Vorbeugung neurologischer Symptome oder Nierenversagens kann eine Behandlung des damit verbundenen Hyperviskositätssyndroms erforderlich sein. ^{[ 118 ] [ 119 ]}

Die meisten Patienten, auch solche, die eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben, erleiden nach der Erstbehandlung einen Rückfall. Um einen Rückfall zu verhindern, wird häufig eine Erhaltungstherapie mit einer längeren Gabe von Medikamenten mit geringer Toxizität eingesetzt. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigte, dass die Erhaltungstherapie nach ASCT mit Lenalidomid das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit Standardrisiko verbesserte. ^{[ 120 ]} Eine klinische Studie aus dem Jahr 2012 zeigte, dass Patienten mit intermediärem und hohem Risiko von einer Bortezomib-basierten Erhaltungstherapie profitieren. ^{[ 121 ]}

Gründe für ein Rezidiv sind unter anderem die Krankheitsentwicklung, entweder aufgrund des Selektionsdrucks durch die Behandlung oder durch neu aufgetretene Mutationen und/oder wenn die Erkrankung in der initialen Biopsie nicht ausreichend erfasst wurde. ^{[ 85 ]} Ein Rezidiv innerhalb der ersten 18 Monate nach der Diagnose gilt als funktionelles Hochrisiko-Multiples Myelom. ^{[ 85 ]} Abhängig vom Zustand des Patienten, den zuvor angewandten Therapien und der Dauer der Remission umfassen die Behandlungsoptionen bei einem Rezidiv die erneute Behandlung mit dem ursprünglichen Wirkstoff, die Anwendung anderer Wirkstoffe (wie Melphalan, Cyclophosphamid, Thalidomid oder Dexamethason, allein oder in Kombination) sowie eine zweite autologe Stammzelltransplantation (ASCT).

Im weiteren Verlauf der Erkrankung entwickelt sich eine Therapieresistenz gegenüber ehemals wirksamen Behandlungen. Dieses Stadium wird als rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom (RRMM) bezeichnet. Zu den gängigen Therapieoptionen für RRMM gehören Dexamethason, Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib und Carfilzomib ), immunmodulatorische Imid-Medikamente (z. B. Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid ) sowie bestimmte monoklonale Antikörper (z. B. Isatuximab gegen CD38 oder Antikörper gegen CD319 ). Die Überlebensrate hat sich in den letzten Jahren verbessert ^{[ 122 ]} , und neue Therapien werden entwickelt.

Nierenversagen beim multiplen Myelom kann akut (reversibel) oder chronisch (irreversibel) verlaufen. Akutes Nierenversagen bildet sich in der Regel zurück, sobald die Kalzium- und Paraproteinwerte im Normbereich liegen. Die Behandlung des chronischen Nierenversagens richtet sich nach der Art des Nierenversagens und kann eine Dialyse erforderlich machen .

Für die Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen sind mehrere neuere Optionen zugelassen:

• Belantamab Mafodotin : ein monoklonaler Antikörper gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA), auch bekannt als CD269, indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens vier Vortherapien erhalten haben, darunter einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, einen Proteasom-Inhibitor und ein Immunmodulator. ^{[ 123 ] [ 124 ]}
• Carfilzomib : ein Proteasom-Inhibitor, der indiziert ist:
  • als Monotherapie bei Patienten, die eine oder mehrere Therapielinien erhalten haben
  • in Kombination mit Dexamethason oder mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die bereits ein bis drei Therapielinien erhalten haben ^{[ 125 ].}
• Daratumumab : ein monoklonaler Antikörper gegen CD38, indiziert bei Patienten, die mindestens drei vorherige Therapielinien einschließlich eines Proteasominhibitors und eines Immunmodulators erhalten haben oder die gegenüber einem Proteasominhibitor und einem Immunmodulator doppelt refraktär sind ^{[ 126 ].}
• Elotuzumab : ein immunstimulierender humanisierter monoklonaler Antikörper gegen SLAMF7 (auch bekannt als CD319), der in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten indiziert ist, die bereits ein bis drei Vortherapien erhalten haben ^{[ 127 ].}
• Isatuximab : ein monoklonaler Antikörper gegen CD38, der in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Erwachsenen mit multiplem Myelom indiziert ist, die zuvor mindestens zwei Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasominhibitor, erhalten haben . ^{[ 128 ] [ 129 ]}
• Ixazomib : ein oral verfügbarer Proteasominhibitor, der in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten indiziert ist, die bereits mindestens eine Vortherapie erhalten haben ^{[ 130 ].}
• Panobinostat : ein oral verfügbarer Histon-Deacetylase-Inhibitor, der in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten angewendet wird, die zuvor mindestens zwei Chemotherapie-Regime erhalten haben, darunter Bortezomib und ein immunmodulatorisches Mittel ^{[ 131 ].}
• Selinexor : ein oral verfügbarer selektiver Inhibitor des nukleären Exports, indiziert in Kombination mit Dexamethason bei Patienten, die mindestens vier Vortherapien erhalten haben und deren Erkrankung nicht auf mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper anspricht ^{[ 132 ].}
• Idecabtagene Vicleucel : Die erste zellbasierte Gentherapie wurde 2021 von der FDA für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zugelassen , die bereits mindestens vier Vortherapien erhalten haben ^{[ 133 ].}

Talquetamab (Talvey) und Elranatamab (Elrexfio) wurden im August 2023 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]}

Die Stammzelltransplantation kann zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt werden, entweder mit eigenen Stammzellen (Autotransplantation) oder mit Stammzellen eines Spenders (Allotransplantation). ^{[ 3 ]} Allotransplantationen bergen ein besonderes Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD ). Mesenchymale Stromazellen (MSCs) können die Gesamtmortalität senken, wenn sie therapeutisch eingesetzt werden. Die therapeutische Anwendung von MSCs kann zudem das vollständige Ansprechen bei akuter und chronischer GvHD verbessern, die Evidenzlage ist jedoch sehr unsicher. ^{[ 138 ]} Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass die prophylaktische Anwendung von MSCs keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Gesamtmortalität, das Rezidivrisiko maligner Erkrankungen und die Inzidenz akuter GvHD hat. ^{[ 138 ]} Die Datenlage deutet darauf hin, dass die prophylaktische Anwendung von MSCs die Inzidenz chronischer GvHD reduziert. ^{[ 138 ]}

Zwei CAR-T-Zell- Plattformen wurden für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen:

• Idecabtagene Vicleucel (Abecma) – die erste zellbasierte Gentherapie wurde 2021 von der FDA für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zugelassen , die bereits mindestens vier Vortherapien erhalten haben ^{[ 133 ].}
• Ciltacabtagene Autoleucel (Carvykti) wurde im Februar 2022 in den USA für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 139 ]} Ciltacabtagene Autoleucel ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom nach vier oder mehr vorangegangenen Therapielinien, darunter ein Proteasom-Inhibitor, ein Immunmodulator und ein monoklonaler Anti-CD38-Antikörper. ^{[ 139 ]}

Eine Studie mit einer Kombination aus Tecvayli- und Darzalex-Faspro -Antikörpern bei Patienten mit rezidivierenden Tumoren berichtete, dass 80 % der Patienten im Behandlungsarm drei Jahre oder länger überlebten, verglichen mit 30 % in der Kontrollgruppe, die eine Standardtherapie erhielt. Die Therapien zielten auf CD3 auf der Oberfläche von T-Zellen und auf das B-Zell-Reifungsantigen auf Myelomzellen ab ^{[ 140 ] .}

Neben der direkten Behandlung der Plasmazellproliferation werden Bisphosphonate (z. B. Pamidronat oder Zoledronsäure ) routinemäßig zur Frakturprophylaxe verabreicht; sie weisen zudem eine direkte Antitumorwirkung auf, selbst bei Personen ohne bekannte Skeletterkrankung. Bei Bedarf können Erythrozytentransfusionen oder Erythropoetin zur Behandlung der Anämie eingesetzt werden.

Chemotherapien und Stammzelltransplantationen können unerwünschte Blutungen verursachen und Thrombozytentransfusionen erforderlich machen. Es zeigte sich, dass Thrombozytentransfusionen zur Vorbeugung von Blutungsereignissen bei Patienten, die sich einer Chemotherapie oder Stammzelltransplantation unterziehen, je nach Art der Anwendung (therapeutisch, abhängig von einem Schwellenwert, unterschiedlichen Dosierungsschemata oder prophylaktisch) unterschiedliche Auswirkungen auf die Anzahl der Patienten mit Blutungsereignissen, die Anzahl der Tage mit Blutungen, die blutungsbedingte Mortalität und die Anzahl der benötigten Thrombozytentransfusionen hatten. ^{[ 141 ] [ 142 ]}

Die Ergänzung der Standardtherapie erwachsener Patienten mit hämatologischen Malignomen wie dem multiplen Myelom durch körperliche Übungen führt möglicherweise zu keinem oder nur geringfügigen Unterschieden in der Mortalität, der Lebensqualität und der körperlichen Funktionsfähigkeit. ^{[ 143 ]} Diese Übungen können zu einer leichten Linderung von Depressionen führen. ^{[ 143 ]} Darüber hinaus reduzieren aerobe körperliche Übungen wahrscheinlich die Müdigkeit. Die Evidenz bezüglich der Wirkung und schwerwiegender Nebenwirkungen ist jedoch sehr unsicher. ^{[ 143 ]}

Mehrere nationale Leitlinien zur Krebsbehandlung empfehlen eine frühzeitige Palliativversorgung für Menschen mit fortgeschrittenem multiplem Myelom zum Zeitpunkt der Diagnose sowie für alle, die erhebliche Symptome aufweisen. ^{[ 144 ] [ 145 ]}

Palliativmedizin ist in jedem Stadium des multiplen Myeloms angezeigt und kann begleitend zur kurativen Therapie eingesetzt werden. Neben der Linderung der Krebssymptome hilft die Palliativmedizin auch bei der Behandlung unerwünschter Nebenwirkungen wie Schmerzen und Übelkeit. ^{[ 146 ] [ 147 ]}

Eine professionelle Zahnreinigung, Mundhygieneinstruktionen und die Beseitigung von Infektionsquellen im Mundraum vor Beginn der Krebstherapie können das Risiko infektiöser Komplikationen verringern. Vor Beginn einer Bisphosphonattherapie sollte der Zahnstatus des Patienten überprüft werden, um Risikofaktoren für die Entwicklung einer medikamenteninduzierten Kiefernekrose (MRONJ) zu ermitteln. Bei Symptomen oder radiologischen Befunden einer MRONJ, wie Kieferschmerzen, lockeren Zähnen oder Schleimhautschwellungen, wird eine frühzeitige Überweisung an einen Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen empfohlen. Zahnextraktionen sollten während der aktiven Behandlungsphase vermieden werden; stattdessen sollte der betroffene Zahn mittels nicht-chirurgischer Wurzelkanalbehandlung behandelt werden. ^{[ 148 ]}

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in den Vereinigten Staaten insgesamt bei etwa 54 %. ^{[ 149 ]}

Das internationale Stadieneinteilungssystem kann zur Prognose des Überlebens beitragen. Die mediane Überlebenszeit betrug (Stand 2005) 62 Monate im Stadium 1, 45 Monate im Stadium 2 und 29 Monate im Stadium 3. ^{[ 84 ]} Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei 69 Jahren. ^{[ 149 ]}

Die SNP-Array-Karyotypisierung kann Kopienzahlveränderungen von prognostischer Bedeutung nachweisen, die von einem gezielten FISH-Panel möglicherweise übersehen werden. ^{[ 150 ]}

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die prognostische Bedeutung verschiedener genetischer Befunde beim multiplen Myelom. Chromosomentranslokationen werden mit t bezeichnet, gefolgt von der entsprechenden Standardnomenklatur: ^{[ 151 ]}

Weltweit waren im Jahr 2015 488.000 Menschen von multiplem Myelom betroffen. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Jährlich sterben etwa 100.000 Menschen an dieser Krankheit. ^{[ 153 ]}

Das multiple Myelom ist nach dem Non-Hodgkin-Lymphom die zweithäufigste Blutkrebsart (10 %) . ^{[ 154 ]} Es macht etwa 1,7 % aller neu diagnostizierten Krebserkrankungen aus. ^{[ 7 ]}

Das Risiko für ein multiples Myelom steigt mit dem Alter. Fast zwei Drittel der Erkrankten sind über 65 Jahre alt, während weniger als 1 % unter 35 Jahre alt sind. ^{[ 153 ] [ 155 ]} Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose liegt bei 69 Jahren. ^{[ 156 ]} Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Die Inzidenz des multiplen Myeloms variiert zwischen den ethnischen Gruppen: Sie ist am höchsten bei Menschen pazifischer und afrikanischer Abstammung, mittel bei Menschen europäischer Abstammung und am niedrigsten bei Menschen chinesischer und japanischer Abstammung. ^{[ 156 ]} Bei denjenigen, die an einem multiplen Myelom erkranken, sind die Krankheitsprognose und das Ansprechen auf die Therapie in allen ethnischen Gruppen ähnlich. ^{[ 156 ]}

Das Multiple Myelom ist die 19. häufigste Krebsart in Großbritannien und macht 2 % aller Krebsneuerkrankungen aus. Zwischen 2019 und 2021/22 wurden über 6.500 neue Fälle diagnostiziert ^{[ 157 ]} . Es ist die 17. häufigste Krebstodesursache: Jährlich sterben etwa 3.200 Menschen daran (2022–2024) ^{[ 158 ] .}

In den Vereinigten Staaten wird es im Jahr 2026 schätzungsweise 36.000 Neuinfektionen und 10.850 Todesfälle geben. ^{[ 7 ]}

Bei Afroamerikanern zählt das Myelom zu den zehn häufigsten Krebstodesursachen. ^{[ 159 ]}

Multiples Myelom wurde bei Hunden, ^{[ 160 ]} Katzen und Pferden diagnostiziert. ^{[ 161 ]}

Beim Hund macht das multiple Myelom etwa 8 % aller hämatopoetischen Tumoren aus. Es tritt vorwiegend bei älteren Hunden auf und ist nicht geschlechtsspezifisch. In Fallstudien zeigte sich keine Rasse überrepräsentiert. ^{[ 162 ]} Die Diagnose wird beim Hund aufgrund der anfänglichen Unspezifität und der Vielfalt möglicher klinischer Symptome meist verzögert. Zur Diagnostik werden in der Regel Knochenmarkuntersuchungen, Röntgenaufnahmen und Plasmaproteinanalysen durchgeführt. Diese zeigen beim Hund meist eine monoklonale Gammaglobulinerhöhung, die zu gleichen Teilen aus IgA und IgG besteht. ^{[ 162 ]} In seltenen Fällen liegt eine Globulinerhöhung von IgM vor, die als Waldenström-Makroglobulinämie bezeichnet wird . ^{[ 163 ]} Die Prognose für eine initiale Kontrolle der Erkrankung und die Wiederherstellung einer guten Lebensqualität ist beim Hund gut; 43 % der Hunde, die mit einer kombinierten Chemotherapie behandelt wurden, erreichten eine vollständige Remission. Das Langzeitüberleben ist normal, mit einer medianen Überlebenszeit von 540 Tagen. ^{[ 162 ]} Die Erkrankung tritt schließlich wieder auf und entwickelt Resistenzen gegen die verfügbaren Therapien. Komplikationen wie Nierenversagen, Sepsis oder Schmerzen können zum Tod des Tieres führen, häufig durch Euthanasie .