Pulmonale Alveolarproteinose

Die pulmonale Alveolarproteinose ( PAP ) ist eine seltene Lungenerkrankung, die durch eine abnorme Ansammlung von Surfactant -abgeleiteten Lipoproteinen in den Lungenbläschen (Alveolen ) gekennzeichnet ist . Diese Ansammlungen beeinträchtigen den normalen Gasaustausch und die Ausdehnung der Lunge, was letztendlich zu Atemnot und einer erhöhten Anfälligkeit für Lungeninfektionen führt. Die Ursachen der PAP lassen sich in primäre (autoimmune PAP, hereditäre PAP), sekundäre (multiple Erkrankungen) und kongenitale (multiple, meist genetisch bedingte) Ursachen einteilen, wobei eine primäre Autoimmunerkrankung die häufigste Ursache darstellt.

Zu den Anzeichen und Symptomen der pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) gehören Atemnot ^{[ 1 ]} , Husten , leichtes Fieber und Gewichtsverlust . Der klinische Verlauf der PAP ist unvorhersehbar. Spontanremissionen sind möglich, und manche Patienten weisen stabile Symptome auf. Bemerkenswerterweise können manche Menschen mit PAP asymptomatisch bleiben, sodass die Erkrankung nur zufällig im Rahmen einer ärztlichen Untersuchung festgestellt wird. ^{[ 2 ]} Der Tod kann durch das Fortschreiten der PAP oder einer zugrunde liegenden Begleiterkrankung eintreten. Menschen mit PAP sind anfälliger für Lungeninfektionen wie Nokardiose , Mycobacterium avium-intracellulare- Infektion oder Pilzinfektionen . ^{[ 1 ]}

Die abnorme Ansammlung von Lipoproteinen bei PAP beruht auf einer gestörten Surfactant-Regulation und -Clearance. Dies ist üblicherweise mit einer beeinträchtigten Funktion der Alveolarmakrophagen verbunden. ^{[ 3 ]} Bei Erwachsenen ist die häufigste Ursache für PAP eine Autoimmunreaktion gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), einen entscheidenden Faktor für die Entwicklung von Alveolarmakrophagen. Eine verminderte Bioverfügbarkeit von GM-CSF führt zu einer unzureichenden Entwicklung und Funktion der Alveolarmakrophagen, was wiederum eine Ansammlung von Surfactant und verwandten Produkten zur Folge hat. ^{[ 3 ]}

Sekundäre Ursachen der PAP sind solche, bei denen die Ansammlung von Lipoproteinverbindungen sekundär zu einem anderen Krankheitsprozess auftritt. Dies wurde im Zusammenhang mit bestimmten Krebsarten (wie z. B. myeloischer Leukämie ), Lungeninfektionen oder der Exposition gegenüber Stäuben oder Chemikalien wie Nickel beobachtet. ^{[ 4 ]}

Obwohl die Ursache der PAP ursprünglich nicht bekannt war, gelang ein wichtiger Durchbruch im Verständnis der Krankheitsursache durch die zufällige Beobachtung, dass Mäuse, die für experimentelle Studien so gezüchtet wurden, dass ihnen ein hämatologischer Wachstumsfaktor, der als Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) bekannt ist, fehlte, ein Lungensyndrom mit abnormaler Surfactant-Ansammlung entwickelten, das der menschlichen PAP ähnelte. ^{[ 5 ]}

Die Bedeutung dieses Befundes wird noch erforscht, jedoch wurden im Februar 2007 bedeutende Fortschritte erzielt. Die Forscher diskutierten in diesem Bericht das Vorhandensein von Anti- GM-CSF -Autoantikörpern bei Patienten mit PAP und konnten dieses Syndrom durch die Infusion dieser Autoantikörper in Mäuse nachbilden. ^{[ 6 ]}

Familiäre oder sporadische inaktivierende Mutationen in einem der beiden elterlichen GATA2- Gene führen zu einer autosomal-dominanten Erkrankung, dem sogenannten GATA2-Mangel . Das GATA2- Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor GATA2 , der für die embryonale Entwicklung , den Erhalt und die Funktion von blutbildenden , lymphatischen und anderen gewebebildenden Zellen essenziell ist. Personen mit einer einzelnen inaktivierenden GATA2 -Mutation weisen ein breites Spektrum an Erkrankungen auf, darunter die pulmonale Alveolarproteinose. Die GATA2- Mutations-bedingte pulmonale Alveolarproteinose geht mit normalen GM-CSF-Spiegeln einher und bessert sich häufig oder kann bei betroffenen Personen, die erfolgreich eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten, verhindert werden . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Die hereditäre pulmonale Alveolarproteinose ist eine rezessive Erbkrankheit, bei der Betroffene mit Genmutationen geboren werden, die die Funktion des CSF2-Rezeptors alpha auf Alveolarmakrophagen beeinträchtigen. Infolgedessen kann der Botenstoff Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) die Alveolarmakrophagen nicht zur Surfactant-Clearance anregen, was zu Atemnot führt. Das Gen für den CSF2-Rezeptor alpha befindet sich in der Region 5q31 auf Chromosom 5, und sein Genprodukt wird auch als Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor-Rezeptor bezeichnet. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Studien mit einer genetischen Analyse an einem Patienten mit rezidivierender hereditärer pulmonaler Alveolarproteinose zeigten eine signalbeeinträchtigende Punktmutation im CSF2RB -Gen , das für die Beta-Kette des CSF2-Rezeptors kodiert. Dies belegt, dass Mutationen, die die Beta-Kette des CSF2-Rezeptors betreffen, ähnliche hereditäre Formen dieser Erkrankung verursachen können. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Die Diagnose einer PAP erfolgt anhand einer Kombination aus Anamnese , Bildgebung des Thorax und mikroskopischer Untersuchung des Lungengewebes . Zusätzliche Tests auf Serum-Anti-GM-CSF-Antikörper sind zur Bestätigung hilfreich. ^{[ 13 ]}

Obwohl sowohl die Symptome als auch die bildgebenden Befunde stereotypisch und gut beschrieben sind, sind sie unspezifisch und lassen sich nicht von vielen anderen Erkrankungen unterscheiden. Beispielsweise kann eine Röntgenaufnahme des Thorax alveoläre Verschattungen und eine Computertomographie ein Crazy-Paving-Muster der Lunge zeigen , die beide häufiger bei zahlreichen anderen Erkrankungen vorkommen. ^{[ 14 ]} Daher stützt sich die Diagnose primär auf die pathologischen Befunde.

Lungenspülflüssigkeit oder Gewebe für die histopathologische Analyse werden am häufigsten mittels bronchoalveolärer Lavage und/oder Lungenbiopsie gewonnen. ^{[ 15 ]} Charakteristisch für die Biopsie ist die Füllung der Alveolen (und gelegentlich der terminalen Bronchiolen) mit einem amorphen eosinophilen Material, das sich in der PAS-Färbung und der PAS-Diastase-Färbung stark positiv anfärbt . Die umgebenden Alveolen und das Lungeninterstitium sind relativ unauffällig. ^{[ 16 ]} Die Elektronenmikroskopie der Probe, die aufgrund ihrer praktischen Unmöglichkeit üblicherweise nicht durchgeführt wird, zeigt lamellierte Körper, die Surfactant darstellen. ^{[ 17 ]} Eine alternative Diagnose mit ähnlichen histomorphologischen Befunden ist die Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie. ^{[ 17 ]}

Die Lungenspülflüssigkeit ist typischerweise milchig. Mikroskopisch zeigen die Proben 20–50 µm große PAS-positive Kügelchen vor dem Hintergrund von feinkörnigem oder amorphem PAS-positivem Material. Die Anzahl der Makrophagen und Entzündungszellen ist in der Regel gering (kann aber variieren). ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Die Standardtherapie der pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) besteht in der Ganzlungenlavage ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} und der unterstützenden Behandlung ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} . Dieser Eingriff wird unter Vollnarkose durchgeführt. Dabei wird eine Lunge mit Sauerstoff versorgt (ventilierte Lunge), während die andere Lunge (nicht-ventilierte Lunge) wiederholt mit warmer Kochsalzlösung gespült und anschließend entleert wird, um proteinhaltiges Spülwasser zu entfernen ^{[ 24 ]} . Je nach Schweregrad der Erkrankung kann dieser Vorgang bis zu 40 Mal wiederholt werden. Eine Umfrage aus dem Jahr 2016 unter 20 Zentren ergab ein durchschnittliches Lavagevolumen von 15,4 Litern ^{[ 25 ]} . Die Ganzlungenlavage ist im Allgemeinen wirksam bei der Linderung der PAP-Symptome, oft über einen längeren Zeitraum ^{[ 26 ] .}

Weitere Behandlungsansätze, die noch erforscht werden, umfassen subkutan und inhalativ verabreichtes GM-CSF sowie Rituximab, eine intravenöse Infusion, die die Produktion der für die autoimmune PAP verantwortlichen Autoantikörper hemmt. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 27 ]} Lungentransplantationen wurden bei Patienten mit verschiedenen Formen der PAP durchgeführt; sie werden jedoch häufig erst dann in Betracht gezogen, wenn alle anderen Behandlungsoptionen versagt haben und es aufgrund der Risiken, Komplikationen oder des Wiederauftretens der PAP nach der Transplantation zu erheblichen Lungenschäden gekommen ist. ^{[ 23 ] [ 27 ] [ 28 ]} Seit 2022 wird die orale Methionin-Supplementierung bei Patienten mit Methionin-tRNA-Synthetase-bedingter PAP getestet und es liegen starke Hinweise auf ihre Wirksamkeit bei diesen Patienten vor. ^{[ 29 ]}

Die Krankheit tritt häufiger bei Männern und Tabakrauchern auf .

Eine kürzlich in Japan durchgeführte epidemiologische Studie ^{[ 30 ]} zeigte, dass die autoimmune PAP eine höhere Inzidenz und Prävalenz aufweist als bisher berichtet und nicht stark mit Rauchen, beruflicher Exposition oder anderen Erkrankungen zusammenhängt. Endogene Lipoidpneumonie und unspezifische interstitielle Pneumonitis wurden vor der Entwicklung einer PAP bei einem Kind beobachtet. ^{[ 31 ]}

Die PAP wurde erstmals 1958 ^{[ 32 ]} von den Ärzten Samuel Rosen, Benjamin Castleman und Averill Liebow ^{[ 33 ]} beschrieben . In ihrer Fallserie, die am 7. Juni desselben Jahres im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde , beschrieben sie 27 Patienten mit pathologischen Hinweisen auf PAS-positives Material in den Alveolen. Dieses lipidreiche Material wurde später als Surfactant identifiziert.

Die erste beschriebene Behandlung der PAP mittels therapeutischer bronchoalveolärer Lavage erfolgte 1960 durch Dr. Jose Ramirez-Rivera am Veterans' Administration Hospital in Baltimore ^{[ 34 ]} . Er beschrieb die wiederholte „segmentale Flutung“ als Methode zur physikalischen Entfernung des angesammelten Alveolarmaterials. ^{[ 35 ]}

PAP ist eine der seltenen Lungenerkrankungen, die derzeit vom Rare Lung Diseases Consortium erforscht werden. Das Konsortium ist Teil des Rare Diseases Clinical Research Network , einer Initiative des Office of Rare Diseases Research des National Center for Advancing Translational Sciences . Ziel des Netzwerks ist die Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieverfahren für Patienten mit seltenen Lungenerkrankungen durch die Zusammenarbeit zwischen den National Institutes of Health , Patientenorganisationen und klinischen Forschern.

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