Pulmonale Hypertonie

Die pulmonale arterielle Hypertonie ( PAH ) ist ein Syndrom, bei dem der Blutdruck in den Lungenarterien und -arteriolen (den Blutgefäßen proximal des Kapillarbettes, dem Ort des Gasaustauschs in der Lunge) erhöht ist. Dieser erhöhte präkapilläre Lungenarteriendruck ist essenziell; definitionsgemäß ist für die Diagnose ein mittlerer Lungenarteriendruck von über 20 mmHg, gemessen mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung, erforderlich. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Die präkapilläre pulmonale Hypertonie wird durch einen pulmonalen Gefäßwiderstand von über 3 Wood-Einheiten bestätigt. Ein pulmonalarterieller Wedge-Druck von unter 15 mmHg (ebenfalls mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung gemessen) schließt eine postkapilläre pulmonale Hypertonie (in den Venen distal des Kapillarbettes) aus. Die pulmonale arterielle Hypertonie ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie und wird von der Weltgesundheitsorganisation als Gruppe 1 kategorisiert. ^{[ 3 ]} Die PAH wird weiter in verschiedene Kategorien unterteilt, je nach Ursache, darunter idiopathische, erbliche, medikamenten- und toxininduzierte PAH, PAH im Zusammenhang mit spezifischen Erkrankungen (wie Bindegewebserkrankungen , portaler Hypertonie oder HIV ), PAH, die auf Vasodilatatoren anspricht, PAH mit venöser oder kapillärer Beteiligung und persistierende PAH in der Neugeborenenperiode.

Unbehandelt führt der erhöhte pulmonale Gefäßwiderstand schließlich zu Rechtsherzinsuffizienz und Tod. In den 1980er Jahren (bevor spezifische Therapien verfügbar wurden) lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 34 %. ^{[ 4 ]} Dank der jüngsten Fortschritte in der Therapieentwicklung betrug die Überlebensrate im Jahr 2010 jedoch 86 % nach einem Jahr, 69 % nach drei Jahren und 61 % nach fünf Jahren. ^{[ 5 ]}

Die Anzeichen und Symptome können anfangs unspezifisch sein und zu einer verzögerten Diagnose führen. Zu den frühen Symptomen zählen Atemnot (Dyspnoe). Weitere Symptome sind Müdigkeit, Schwindel oder Ohnmacht und Brustschmerzen. Späte Befunde umfassen Schwellungen der Extremitäten, Ödeme und Aszites (Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz).

Niedrige Schätzungen zur Prävalenz der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) gehen von 15 Fällen pro Million Erwachsener aus, wobei die idiopathische PAH mit 5,9 Fällen pro Million angegeben wird. Andere Schätzungen gehen von 25 Fällen pro Million Einwohner aus. In Europa schwankt die Prävalenz zwischen 15 und 60 Fällen pro Jahr. Mehr als die Hälfte der PAH-Fälle sind vermutlich idiopathisch, medikamenteninduziert oder erblich bedingt. ^{[ 6 ]}

Die krankheitsspezifische Therapie zielt auf die verschiedenen, an der Erkrankung beteiligten Signalwege ab. PDE5-Hemmer werden eingesetzt, die eine Erweiterung der Blutgefäße bewirken. Auch Riociguat führt zu einer Gefäßerweiterung. Endothelin-Rezeptorantagonisten bewirken ebenfalls eine Gefäßerweiterung, indem sie die Wirkung des potenten Vasokonstriktors Endothelin-1 blockieren . Prostacycline und Prostacyclin-Agonisten führen ebenfalls zu einer Gefäßerweiterung und hemmen zudem die Thrombozytenaggregation. Bei Erkrankungen, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen, kann eine Vorhofseptostomie palliativ oder als Überbrückung bis zur Lungentransplantation durchgeführt werden .

Dyspnoe (Atemnot) ist das häufigste Symptom bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und tritt meist als erstes auf; 98 % der Betroffenen leiden zum Zeitpunkt der Diagnose unter Dyspnoe. ^{[ 2 ]} Auch Müdigkeit, Schwindel, Herzklopfen und Brustschmerzen können auftreten. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Spätsymptome sind Präsynkopen und Synkopen (Ohnmachtsanfälle). Im Verlauf der PAH und bei chronisch erhöhtem pulmonalarteriellem Druck kommt es zu einer Rechtsherzinsuffizienz; Schwellungen der Beine und anderer Körperregionen ( Ödeme ) sowie Flüssigkeitsansammlungen im Bauchraum ( Aszites ) entwickeln sich als Spätsymptome. ^{[ 2 ]}

Bei der körperlichen Untersuchung können Befunde vorliegen, die auf eine Rechtsherzinsuffizienz hinweisen, darunter ein lauter P2- Herzton (das Geräusch des sich schließenden Pulmonalklappen), ein Herzgeräusch, das auf eine Trikuspidalklappeninsuffizienz hinweist , oder ein erhöhter Jugularvenendruck . ^{[ 2 ] [ 1 ]}

Die WHO führte eine funktionelle Klassifikation der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ein, die zur Abschätzung des Schweregrads der Erkrankung sowie des Therapieansprechens dient. WHO-Klasse 1 ist durch keine Einschränkungen bei üblicher körperlicher Aktivität gekennzeichnet. Klasse 2 umfasst Beschwerden bei körperlicher Aktivität und leichte Einschränkungen. Klasse 3 ist durch eine deutliche Einschränkung der körperlichen Aktivität und Symptome bei leichten Aktivitäten gekennzeichnet. Klasse 4 umfasst schwere Symptome bei nahezu jeder körperlichen Aktivität und Symptome in Ruhe. ^{[ 4 ]}

Die Ursache der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ist unbekannt. Die idiopathische PAH (WHO-Gruppe 1.1) ist nicht mit einer Grunderkrankung oder Exposition assoziiert. ^{[ 2 ]} Schätzungsweise 39–46 % der PAH-Patienten weisen die idiopathische Variante auf. ^{[ 2 ]}

Gruppe 1.2 PAH umfasst die erblichen Varianten. Genetische Varianten oder Mutationen im Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor 2 ( BMPR2 ) sind für etwa 75–80 % der Fälle von erblicher PAH verantwortlich. ^{[ 1 ] [ 2 ]} BMPR2-Mutationen finden sich auch bei 20 % der idiopathischen PAH. ^{[ 1 ]} BMPR2 ist ein Protein, das an der Proliferation und dem Remodeling von Endothelzellen (Zellen, die Blutgefäße auskleiden) beteiligt ist. Auch andere Gene, die für Proteine ​​des BMPR2-Signalwegs kodieren, wurden als Ursachen für erbliche PAH identifiziert, beispielsweise Activin-A-Rezeptor Typ 2-ähnlich 1 ( ACVRL1 ) , Endoglin (ENG) sowie SMAD- Gene, die für SMAD-Transkriptionsfaktoren wie Smad1 , Smad4 und Smad9 kodieren, welche an der nachgeschalteten BMPR2-Signalübertragung und dem Zellwachstum beteiligt sind . ^{[ 1 ]} KCNK3 kodiert für einen Kaliumkanal, der das Membranpotenzial von Zellen reguliert und somit den Gefäßtonus steuert. Mutationen des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 2 alpha Kinase 4 (E1F2AK4) verursachen eine erbliche pulmonale veno-okklusive Erkrankung und eine pulmonale Kapillarhämangiomatose. ^{[ 7 ]}

Gruppe 1.3 PAH umfasst Erkrankungen, die durch Arzneimittel- oder Toxinbelastung verursacht werden. Methamphetamine , das Chemotherapeutikum Dasatinib und das Appetitzügler- und Diätmedikament Fenfluramin werden mit PAH in Verbindung gebracht. ^{[ 2 ]}

Gruppe 1.4 PAH bezeichnet Erkrankungen, die mit Grunderkrankungen assoziiert sind. Gruppe 1.4.1 ist mit Bindegewebserkrankungen wie Sklerodermie (wobei Sklerodermie mit schätzungsweise 8–19 % der Sklerodermie-Patienten die häufigste Erkrankung ist), Lupus , Mischkollagenose , rheumatoider Arthritis und Sjögren-Syndrom assoziiert . ^{[ 2 ]} Gruppe 1.4.2 ist mit HIV assoziiert , Gruppe 1.4.3 mit portaler Hypertension (häufig aufgrund von Leberzirrhose ), Gruppe 1.4.4 mit angeborenen Herzfehlern und 1.4.5 mit Schistosomiasis . In Gebieten mit hoher Schistosomiasis-Prävalenz gilt die durch Schistosomiasis bedingte PAH als die häufigste Variante. Schätzungsweise 5–8 % der Menschen mit Schistosomiasis und Leberfibrose leiden an PAH. ^{[ 2 ]}

Gruppe 1.5 PAH ist die PAH-Variante, die auf Vasodilatatoren ( Kalziumkanalblocker ) anspricht . Definitionsgemäß führt die Vasodilatation zu einer Senkung des pulmonalarteriellen Drucks um mindestens 10 mmHg auf unter 40 mmHg ohne Abfall des Herzzeitvolumens nach Infusion von Lachgas (Vasodilatator) während einer Rechtsherzkatheteruntersuchung. Laut einer Studie sprechen schätzungsweise 6,8 % der PAH-Patienten auf Vasodilatatoren an; diese Variante ist mit einer günstigeren Prognose verbunden. ^{[ 2 ]}

Gruppe 1.6 PAH umfasst PAH mit venöser oder kapillärer Beteiligung und macht schätzungsweise 5–10 % aller PAH-Fälle aus. Zwei Erkrankungen, die pulmonale veno-okklusive Erkrankung und die pulmonale kapilläre Hämangiomatose, gehören zu dieser Kategorie. Die Unterkategorie ist durch schwere Hypoxämie, Kapillarstauung und ausgeprägte postkapilläre Venolenverdickung gekennzeichnet. ^{[ 2 ]}

Gruppe 1.7 PAH, mit einer geschätzten Prävalenz von 0,18 %, bezeichnet die persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen. Sie entsteht, wenn der Kreislauf nicht von der fetalen zur neonatalen Konfiguration übergeht, wodurch ein persistierender Ductus arteriosus und ein persistierendes Foramen ovale mit Links-Rechts-Shunt bestehen bleiben, wodurch der Lungenkreislauf hohen Drücken ausgesetzt ist. Die PAH aufgrund persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen hat eine Mortalität von 7,6 % im ersten Lebensjahr. ^{[ 2 ]}

Bei manchen Menschen kann PAH mehreren Unterkategorien angehören. ^{[ 1 ]}

Multiple pathophysiological changes have been observed in PAH. This includes an imbalance in apoptosis (programmed cell death) and proliferation of endothelial cells, resulting in intimal thickening as well as proliferation and hyperplasia of the smooth muscle cells constituting the muscular layer of the pulmonary arteries.^[1] The smooth muscles in the tunica media also extend more distally than normal, encroaching upon the capillary bed. Infiltration of inflammatory cells, proliferation of fibroblasts and disruptions in collagen architecture result in adventitial thickening and remodeling. All of these changes combine to lead to thickening of the pulmonary arteries and arterioles with an associated increase in pulmonary arterial resistance (increased pulmonary artery pressure).^[1]

Pathogenic and inappropriate platelet activation coupled with endothelial injury leads to formation of micro-thrombi. And PAH also involve the characteristic plexiform lesions which are growths in the walls of the arterioles consisting of dilated blood vessels which communicate with the bronchial artery and vaso vasorum.^[1]

As pulmonary hypertension persists and worsens the right ventricle undergoes compensatory changes such as concentric hypertrophy of the heart muscle and changes in the microcirculation. However, with prolonged pulmonary hypertension, with the right ventricle pumping against elevated right heart pressures, the hypertrophy becomes maladaptive with microvascular rarefaction, and fibrosis. These changes eventually culminate in right heart failure.^[1]

Various enzymes or transporters involved in vasodilation are differentially expressed in those with pulmonary arterial hypertension. PAH is associated with reduced prostacyclin synthase activity in the vascular smooth muscle cells, resulting in decreased prostacyclin (PGI2) levels (prostacyclin acts as a vasodilator and inhibitor of vascular smooth muscle proliferation). The vasoconstrictor and cell proliferation activator endothelin-1 is also more active in those with PAH. And those with PAH also have evidence of reduce Nitric oxide synthetase activity, resulting in lower levels of the vasodilator nitric oxide. And those with PAH also more commonly express the L-allelic variant of the 5-HTT gene promoter, resulting in increased expression of the serotonin transporter (5-HTT), and leading to vasoconstriction via pulmonary artery smooth muscle proliferation.^[4]

Die Echokardiographie ist die bevorzugte Screening-Methode zur Diagnose der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), da sie die pulmonalen Drücke präzise erfasst. ^{[ 1 ]} Andere Ursachen der pulmonalen Hypertonie, wie z. B. Linksherzerkrankungen (WHO-Gruppe 2), pulmonale Hypertonie aufgrund von Lungenerkrankungen (z. B. COPD ) (WHO-Gruppe 3) und pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Blutgerinnsel in den Pulmonalarterien (WHO-Gruppe 4), müssen ausgeschlossen werden. ^{[ 1 ]} Zu den gängigen Untersuchungen gehören eine Computertomographie (CT) des Thorax, eine Ventilations-Perfusions-Szintigraphie oder eine CT-Angiographie (zum Ausschluss einer pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer Blutgerinnsel), eine Lungenfunktionsprüfung und eine kardiale Magnetresonanztomographie (MRT ) . Die kardiale MRT ist die Methode der Wahl zur Beurteilung der Struktur und Funktion des rechten Ventrikels bei PAH. Lungenfunktionsprüfungen bei PAH können einen obstruktiven oder restriktiven Defekt aufzeigen, und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (die als Surrogat für den Gasaustausch in den Alveolen verwendet wird ) ist reduziert. ^{[ 1 ]}

Eine Schlafuntersuchung hilft, schlafbezogene Atmungsstörungen wie Schlafapnoe auszuschließen , die zu PAH beitragen können. ^{[ 1 ]}

Das N-terminale Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP) kann bei Patienten mit PAH überwacht werden und hat prognostische Bedeutung.

Zur Diagnose einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ist eine Rechtsherzkatheteruntersuchung zur Messung des rechtsventrikulären Drucks erforderlich. Die Diagnose einer PAH wird definitiv gestellt, wenn die Rechtsherzkatheteruntersuchung einen mittleren pulmonalarteriellen Druck von über 20 mmHg in Ruhe, einen pulmonalen Gefäßwiderstand von mindestens 3 Wood-Einheiten (ein Hinweis auf eine pulmonale Hypertonie im präkapillären Gefäßsystem, d. h. in den Arterien und Arteriolen) und einen pulmonalarteriellen Verschlussdruck von unter 15 mmHg zeigt (ausgenommen ist eine postkapilläre pulmonale Hypertonie; erhöhte Drücke distal des pulmonalen Kapillarbettes, wie sie bei Linksherzerkrankungen auftreten können). Während der Rechtsherzkatheteruntersuchung werden inhalatives Stickstoffmonoxid (ein starker Vasodilatator) oder andere Vasodilatatoren (Adenosin, Prostaglandin I2) infundiert, um zu prüfen, ob die PAH auf Vasodilatatoren anspricht. Dies kann die Therapieentscheidung (z. B. Einsatz von Kalziumkanalblockern) beeinflussen. ^{[ 2 ] [ 1 ]}

Verschiedene klinische Tests, wie beispielsweise der 6-Minuten-Gehtest (die Strecke, die eine Person in 6 Minuten zurücklegen kann), werden sowohl zur Prognose als auch zur Beurteilung des Therapieerfolgs eingesetzt. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Die unterstützende Behandlung von Patienten mit PAH umfasst die bedarfsweise Gabe von Diuretika bei Flüssigkeitsüberladung, die Sauerstoffgabe bei Hypoxämie , eine natriumarme Ernährung, ein Bewegungsprogramm (z. B. Spaziergänge) und die routinemäßigen Impfungen. Vasokonstriktorische Medikamente (häufig in Erkältungs- und Nasennebenhöhlenpräparaten enthalten) sollten vermieden werden. Kardiopulmonale Rehabilitationsprogramme können zur Symptomkontrolle, Patientenschulung und -beratung eingesetzt werden. ^{[ 1 ]}

Die Antikoagulation, die früher universell bei PAH eingesetzt wurde, ist heute auch bei idiopathischer PAH indiziert, und ihre Anwendung wird anhand von Patientenmerkmalen beurteilt. ^{[ 1 ]}

Die krankheitsspezifische Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) hat das krankheitsfreie Überleben, die Symptomwerte und die Mortalität verbessert. Die Behandlungen zielen auf die verschiedenen, an der Erkrankung beteiligten Signalwege ab. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PAH ist eine duale Therapie indiziert, die auf mindestens zwei verschiedene krankheitsspezifische Signalwege abzielt. Die duale Therapie ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem größeren Überlebensvorteil und einer höheren Mortalität verbunden. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

PDE5-Hemmer (einschließlich Sildenafil und Tadalafil) werden zur Erweiterung der Blutgefäße eingesetzt, indem sie den Abbau von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) hemmen. cGMP hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen in den Lungenarterien und bewirkt deren Entspannung, wodurch sie als Vasodilatator wirken. ^{[ 2 ]}

Riociguat bewirkt außerdem eine Gefäßerweiterung durch Stimulierung der cGMP-Produktion. ^{[ 2 ]}

Endothelin-Rezeptorantagonisten bewirken eine Vasodilatation, indem sie die Wirkung des potenten Vasokonstriktors und Proliferationsaktivators vaskulärer glatter Muskelzellen, Endothelin-1, blockieren. Bosentan hemmt Endothelin-1 durch Blockierung seiner Wirkung an den ETA- und ETB-Rezeptoren. Ambrisentan und Sitaxsentan blockieren die Endothelin-1-Aktivität durch selektive Blockierung des ETA-Rezeptors. ^{[ 1 ] [ 4 ]}

Prostacycline und Prostacyclin-Agonisten bewirken ebenfalls eine Vasodilatation und hemmen die Thrombozytenaggregation. Epoprostenol , Treprostinil und Iloprost wirken als Prostacyclin-I₂-Analoga (PGI₂), indem sie an den Prostacyclin-Rezeptor binden und diesen aktivieren , was zu einer Vasodilatation führt. PGI₂ aktiviert die Adenylatcyclase , wodurch Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) umgewandelt wird . cAMP hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen in den Wänden der Pulmonalarterien und bewirkt deren Entspannung, wodurch es als Vasodilatator wirkt. Selexipag wirkt als PGI₂-Rezeptor-Agonist und aktiviert ebenfalls die Adenylatcyclase. Epoprostenol und Treprostinil werden als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht. Treprostinil ist, wie auch Iloprost, auch als Inhalationslösung erhältlich. ^{[ 2 ] [ 1 ] [ 4 ]}

Bei Patienten mit anhaltendem vasodilatatorischem Ansprechen, das im Rahmen einer Rechtsherzkatheteruntersuchung festgestellt wird (etwa 10 % der Patienten mit PAH sprechen darauf an), sind langwirksame Kalziumkanalblocker wie Nifedipin , Diltiazem oder Amlodipin indiziert. ^{[ 1 ] [ 4 ]}

Bei Erkrankungen, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen, kann eine Vorhofseptostomie palliativ oder als Überbrückung bis zur Lungentransplantation eingesetzt werden . ^{[ 1 ]}

Die Fünfjahresüberlebensrate bei Patienten mit PAH lag bei lediglich 34 %, hat sich aber seit der Einführung krankheitsspezifischer Therapien Anfang der 2000er-Jahre verbessert. Im Jahr 2010 betrug die Überlebensrate nach einem, drei und fünf Jahren 86 %, 69 % bzw. 61 %. Hereditäre PAH ist im Vergleich zu idiopathischer PAH mit einem früheren Krankheitsbeginn, schwereren hämodynamischen Merkmalen und einem geringeren Ansprechen auf die Therapie verbunden. ^{[ 2 ]} Bei Patienten mit sklerodermieassoziierter PAH liegt die Dreijahresüberlebensrate bei 56 %, verglichen mit 94 % bei Patienten mit Sklerodermie ohne PAH. ^{[ 2 ]} Patienten mit PAH, die auf Vasodilatatoren ansprechen, haben eine bessere Prognose. ^{[ 2 ]}

PAH ist bei Schwangeren mit Rechtsherzinsuffizienz und Tod (Mortalitätsrate 13–17 %) assoziiert. Frauen mit PAH, die schwanger werden möchten, wird die Anwendung von Verhütungsmitteln empfohlen. Östrogenhaltige Verhütungsmittel sollten aufgrund des Risikos von Blutgerinnseln vermieden werden. ^{[ 2 ]}

Die Prävalenz der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) wird in westlichen Ländern auf 25 Fälle pro 1 Million Einwohner geschätzt. ^{[ 1 ]} PAH tritt häufiger bei Frauen auf; das Verhältnis von betroffenen Frauen zu Männern beträgt 1,7 zu ​​1. ^{[ 4 ]} Andere Studien schätzen die Prävalenz der PAH im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern auf 25 Fälle pro 1 Million Einwohner. ^{[ 1 ]}