Astrogliosis

Astrogliosis (also known as astrocytosis or referred to as reactive astrogliosis) is an abnormal increase in the number of astrocytes due to the destruction of nearby neurons from central nervous system (CNS) trauma, infection, ischemia, stroke, autoimmune responses or neurodegenerative disease. In healthy neural tissue, astrocytes play critical roles in energy provision, regulation of blood flow, homeostasis of extracellular fluid, homeostasis of ions and transmitters, regulation of synapse function and synaptic remodeling.^[1][2] Astrogliosis changes the molecular expression and morphology of astrocytes, in response to infection for example, in severe cases causing glial scar formation that may inhibit axon regeneration.^[3][4]

Reactive astrogliosis is a spectrum of changes in astrocytes that occur in response to all forms of CNS injury and disease. Changes due to reactive astrogliosis vary with the severity of the CNS insult along a graduated continuum of progressive alterations in molecular expression, progressive cellular hypertrophy, proliferation and scar formation.^[3]

Insults to neurons in the central nervous system caused by infection, trauma, ischemia, stroke, recurring seizures, autoimmune responses, or other neurodegenerative diseases may cause reactive astrocytes.^[2]

When the astrogliosis is pathological itself, instead of a normal response to a pathological problem, it is referred to as astrocytopathy.^[5]

Reactive astrocytes may benefit or harm surrounding neural and non-neural cells. They undergo a series of changes that may alter astrocyte activities through gain or loss of functions lending to neural protection and repair, glial scarring, and regulation of CNS inflammation.^[3]

Proliferierende reaktive Astrozyten sind entscheidend für die Narbenbildung und tragen dazu bei, die Ausbreitung und Persistenz von Entzündungszellen zu reduzieren, die Reparatur der Blut-Hirn-Schranke aufrechtzuerhalten , Gewebeschäden und die Größe von Läsionen zu verringern sowie neuronalen Verlust und Demyelinisierung zu reduzieren. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Reaktive Astrozyten wehren oxidativen Stress durch die Produktion von Glutathion ab und schützen ZNS-Zellen vor NH₄⁺ _- ^Toxizität . ^{[ 3 ]} Sie schützen ZNS-Zellen und -Gewebe durch verschiedene Mechanismen, ^{[ 3 ] [ 8 ] [ 9 ]} wie die Aufnahme von potenziell exzitotoxischem Glutamat , die Freisetzung von Adenosin und den Abbau von Amyloid-β-Peptiden . ^{[ 3 ]} Die Reparatur einer Störung der Blut-Hirn-Schranke wird ebenfalls durch reaktive Astrozyten unterstützt, indem deren Endfüßchen direkt mit den Blutgefäßwänden interagieren und so die Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke induzieren . ^{[ 8 ]}

Es wurde auch gezeigt, dass sie vasogene Ödeme nach Traumata, Schlaganfällen oder obstruktivem Hydrozephalus reduzieren . ^{[ 3 ]}

Proliferierende, reaktive, narbenbildende Astrozyten finden sich regelmäßig an den Grenzen zwischen gesundem Gewebe und Bereichen mit geschädigtem Gewebe und Entzündungszellen. Dies tritt üblicherweise nach einer raschen, lokal ausgelösten Entzündungsreaktion auf akute traumatische Verletzungen des Rückenmarks und des Gehirns auf . In ihrer extremen Form kann die reaktive Astrogliose zur Entstehung neu proliferierter Astrozyten und zur Narbenbildung als Reaktion auf schwere Gewebeschädigung oder Entzündung führen.

Zu den molekularen Auslösern dieser Narbenbildung gehören der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), Endothelin-1 und Adenosintriphosphat (ATP). Reife Astrozyten können während der Narbenbildung erneut in den Zellzyklus eintreten und proliferieren. Einige proliferierende reaktive Astrozyten können nach einer Verletzung oder einem Schlaganfall aus NG2-Vorläuferzellen im lokalen Parenchym, die wiederum aus Ependymzellen- Vorläuferzellen hervorgehen, entstehen. Im subependymalen Gewebe finden sich außerdem multipotente Vorläuferzellen, die das Gliafaserprotein ( GFAP ) exprimieren und Tochterzellen generieren, welche nach einem Trauma oder Schlaganfall zum Verletzungsort wandern. ^{[ 10 ]}

Reaktive Astrozyten stehen in Zusammenhang mit der normalen Funktion von Astrozyten. Astrozyten sind an der komplexen Regulation von Entzündungen im zentralen Nervensystem (ZNS) beteiligt, die wahrscheinlich kontextabhängig ist und durch multimodale extra- und intrazelluläre Signalereignisse reguliert wird. Sie können in Reaktion auf verschiedene Stimuli unterschiedliche Moleküle mit pro- oder antiinflammatorischem Potenzial produzieren. Astrozyten interagieren intensiv mit Mikroglia und spielen eine Schlüsselrolle bei Entzündungen im ZNS. Reaktive Astrozyten können daher zu einer abnormalen Funktion der Astrozyten führen und deren Regulation sowie Reaktion auf Entzündungen beeinträchtigen. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung tragen reaktive, narbenbildende Astrozyten dazu bei, die Ausbreitung von Entzündungszellen bei lokal ausgelösten Entzündungsreaktionen nach traumatischen Verletzungen oder bei peripher ausgelösten adaptiven Immunantworten zu reduzieren. ^{[ 3 ] [ 8 ]} Bezüglich ihres entzündungsfördernden Potenzials sind bestimmte Moleküle in Astrozyten mit einer Zunahme der Entzündung nach traumatischen Verletzungen assoziiert. ^{[ 3 ]}

In frühen Stadien nach einer Schädigung aktivieren Astrozyten nicht nur Entzündungsreaktionen, sondern bilden mit der Zeit auch wirksame Zellmigrationsbarrieren. Diese Barrieren markieren Bereiche, in denen eine intensive Entzündung erforderlich ist, und begrenzen die Ausbreitung von Entzündungszellen und Infektionserregern auf benachbartes gesundes Gewebe. ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]} Die Reaktionen auf ZNS-Verletzungen begünstigen Mechanismen, die kleine Verletzungen vor Infektionen schützen. Die Hemmung der Migration von Entzündungszellen und Infektionserregern hat aufgrund der Redundanz von Migrationssignalen zwischen verschiedenen Zelltypen als unbeabsichtigtes Nebenprodukt zu einer Hemmung der Axonregeneration geführt. ^{[ 3 ] [ 7 ]}

Die durch Astrogliose bedingten Veränderungen werden kontextspezifisch durch spezifische Signalereignisse reguliert, die sowohl Art als auch Ausmaß dieser Veränderungen beeinflussen können. Unter verschiedenen Stimulationsbedingungen können Astrozyten interzelluläre Effektormoleküle produzieren, welche die Expression von Molekülen in zellulären Prozessen wie Zellstruktur, Energiestoffwechsel, intrazellulärer Signalübertragung sowie Membrantransportern und -pumpen verändern. ^{[ 10 ] [ 12 ]} Reaktive Astrozyten reagieren auf unterschiedliche Signale und beeinflussen die neuronale Funktion. Molekulare Mediatoren werden von Neuronen , Mikroglia , Oligodendrozyten- Vorläuferzellen, Endothelzellen , Leukozyten und anderen Astrozyten im ZNS-Gewebe als Reaktion auf Reize freigesetzt, die von subtilen zellulären Störungen bis hin zu schweren Gewebeschädigungen reichen. ^{[ 3 ]} Die resultierenden Effekte können von der Durchblutungsregulation über die Energiebereitstellung bis hin zur synaptischen Funktion und neuronalen Plastizität reichen .

Nur wenige der bekannten Signalmoleküle und ihre Wirkungen werden im Kontext reaktiver Astrozyten, die auf unterschiedliche Grade von Schädigung reagieren, verstanden.

Die durch FGF , TGFB und den ziliären neurotrophen Faktor (CNTF) induzierte Hochregulation von GFAP ist ein klassischer Marker für reaktive Gliose. ^{[ 2 ] [ 13 ]} In Bereichen mit erhöhtem GFAP- und Vimentinspiegel findet keine Axonregeneration statt . Paradoxerweise geht eine gesteigerte GFAP-Produktion auch mit einer Verkleinerung der Läsionsgröße und einer Reduktion des Risikos für Autoimmunenzephalomyelitis und Schlaganfall einher . ^{[ 13 ]}

Das Vorhandensein von Glutamattransportern in Astrozyten ist mit einer geringeren Anzahl von Krampfanfällen und verminderter Neurodegeneration assoziiert , während das Astrozyten-Gap-Junction-Protein Cx43 zum neuroprotektiven Effekt der Hypoxie -Präkonditionierung beiträgt . Darüber hinaus spielt AQP4 , ein Wasserkanal in Astrozyten, eine entscheidende Rolle bei zytotoxischen Ödemen und verschlechtert den Verlauf nach einem Schlaganfall . ^{[ 3 ]}

Der Verlust oder die Störung von Funktionen, die normalerweise von Astrozyten oder reaktiven Astrozyten im Rahmen einer reaktiven Astrogliose ausgeführt werden, kann neuronalen Funktionsstörungen und Pathologien bei verschiedenen Erkrankungen wie Trauma , Schlaganfall , Multipler Sklerose und anderen zugrunde liegen. Einige Beispiele hierfür sind: ^{[ 3 ]}

• Die autoimmune Zerstörung der Astrozyten-Endfüßchen, die mit Blutgefäßen in Kontakt stehen und diese umhüllen, wird mit einer Entzündung des zentralen Nervensystems und einer Form der Multiplen Sklerose in Verbindung gebracht.
• Beim Rasmussen-Syndrom führt die autoantikörperbedingte Zerstörung von Astrozyten zu Krampfanfällen.
• Bei der Alexander-Krankheit ist eine dominante Gain-of-Function-Mutation des Gens, das für GFAP kodiert, mit Makroenzephalopathie , Krampfanfällen , psychomotorischen Störungen und vorzeitigem Tod verbunden.
• Bei einer familiären Form der amyotrophen Lateralsklerose ( ALS ) führt eine dominante Gain-of-Function-Mutation des Gens, das die Superoxiddismutase (SOD) kodiert, zur Produktion von Molekülen durch reaktive Astrozyten, die für Motoneuronen toxisch sind.

Reaktive Astrozyten können auch durch spezifische Signalkaskaden stimuliert werden, um schädliche Effekte wie die folgenden zu erzielen: ^{[ 3 ] [ 14 ]}

• Verschlimmerung der Entzündung durch Zytokinproduktion
• Produktion und Freisetzung neurotoxischer Mengen reaktiver Sauerstoffspezies
• Freisetzung von potenziell exzitotoxischem Glutamat
• Der mögliche Beitrag zur Entstehung von Krampfanfällen
• Beeinträchtigung der Blut-Hirn- Schrankenfunktion infolge der Produktion von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor
• Zytotoxisches Ödem bei Trauma und Schlaganfall durch AQP4- Überaktivität
• Potenzial der chronischen Zytokinaktivierung von Astrozyten , zu chronischen Schmerzen beizutragen

Reaktive Astrozyten können durch die Bildung zytotoxischer Moleküle wie Stickoxidradikale und anderer reaktiver Sauerstoffspezies [ ^{7 ] Neurotoxizität fördern ,} wodurch benachbarte Neuronen geschädigt werden können. Sie können außerdem nach einer ZNS-Verletzung eine sekundäre Degeneration begünstigen. ^{[ 7 ]}

Due to the destructive effects of astrogliosis, which include altered molecular expression, release of inflammatory factors, astrocyte proliferation and neuronal dysfunction, researchers are currently searching for new ways to treat astrogliosis and neurodegenerative diseases. Various studies have shown the role of astrocytes in diseases such as Alzheimer's, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's, and Huntington's.^[15] The inflammation caused by reactive astrogliosis augments many of these neurological diseases.^[16] Current studies are researching the possible benefits of inhibiting the inflammation caused by reactive gliosis in order to reduce its neurotoxic effects.

Neurotrophins are currently being researched as possible drugs for neuronal protection, as they have been shown to restore neuronal function. For example, a few studies have used nerve growth factors to regain some cholinergic function in patients with Alzheimer's.^[15]

One specific drug candidate is BB14, which is a nerve growth factor-like peptide that acts as a TrkAagonist.^[15] BB14 was shown to reduce reactive astrogliosis following peripheral nerve injuries in rats by acting on DRG and PC12 cell differentiation.^[15] Although further research is needed, BB14 has the potential to treat a variety neurological diseases. Further research of neurotrophins could potentially lead to the development of a highly selective, potent, and small neurotrophin that targets reactive gliosis to alleviate some neurodegenerative diseases.

TGFB is a regulatory molecule involved in proteoglycan production. This production is increased in the presence of bFGF or Interleukin 1. An anti-TGFβ antibody may potentially reduce GFAP upregulation after CNS injuries, promoting axonal regeneration.^[2]

Die Injektion von Ethidiumbromid tötet alle Gliazellen im ZNS ( Oligodendrozyten und Astrozyten ) ab, lässt aber Axone, Blutgefäße und Makrophagen unbeeinträchtigt. ^{[ 2 ] [ 4 ]} Dadurch wird für etwa vier Tage ein Milieu geschaffen, das die axonale Regeneration fördert. Nach vier Tagen wandern die Gliazellen des ZNS erneut in das Injektionsgebiet ein, wodurch die axonale Regeneration gehemmt wird. ^{[ 2 ]} Diese Methode reduziert nachweislich die Glianarbenbildung nach einem ZNS-Trauma. ^{[ 4 ]}

Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und C6- Gliomzellen produzieren Metalloproteinasen , die nachweislich ein von Schwann-Zellen sezerniertes inhibitorisches Proteoglykan inaktivieren . Folglich kann eine erhöhte Metalloproteinasekonzentration in der Umgebung von Axonen die axonale Regeneration durch den Abbau inhibitorischer Moleküle aufgrund gesteigerter proteolytischer Aktivität fördern. ^{[ 2 ]}