Relaxin

Relaxin ist ein Proteinhormon mit einer Molekülmasse von etwa 6000 Da ^{[ 1 ]} , das 1926 von Frederick Hisaw erstmals beschrieben wurde. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Die Relaxin-Familie der Peptidhormone gehört zur Insulin-Superfamilie und besteht aus sieben Peptiden mit hoher struktureller, aber geringer Sequenzähnlichkeit: Relaxin-1 (RLN1), 2 (RLN2) und 3 ( RLN3 ) sowie den insulinähnlichen (INSL) Peptiden INSL3 , INSL4 , INSL5 und INSL6 . Die Funktionen von Relaxin-3, INSL4, INSL5 und INSL6 sind noch nicht vollständig aufgeklärt. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Bei der Frau wird Relaxin vom Gelbkörper des Eierstocks , der Brust und während der Schwangerschaft auch von der Plazenta , der Chorionmembran und der Dezidua produziert . Beim Mann wird es in der Prostata gebildet und ist im menschlichen Sperma nachweisbar. ^{[ 6 ]}

Strukturell gesehen ist Relaxin ein Heterodimer aus zwei Peptidketten mit 24 bzw. 29 Aminosäuren, die durch drei ^{[ 7 ]} Disulfidbrücken verbunden sind , und es scheint mit Insulin verwandt zu sein . ^{[ 8 ]}

Relaxin entsteht aus seinem Prohormon , dem „Prorelaxin“, durch posttranslationale proteolytische Spaltung seines Signalpeptids und des C-Domänen-Peptids. ^{[ 9 ]}

Bei Frauen wird Relaxin hauptsächlich vom Gelbkörper produziert , sowohl bei schwangeren als auch bei nicht schwangeren Frauen. ^{[ 1 ]} Der Relaxinspiegel erreicht etwa 14 Tage nach dem Eisprung seinen Höhepunkt und sinkt dann bei ausbleibender Schwangerschaft wieder ab, was zur Menstruation führt . ^{[ 10 ]} Relaxin ist möglicherweise am wichtigen Prozess der Dezidualisierung beteiligt und wirkt zusammen mit Steroidhormonen , um die Gebärmutterschleimhaut auf die Einnistung vorzubereiten . ^{[ 11 ]} Im ersten Trimester der Schwangerschaft steigt der Relaxinspiegel an, und die Dezidua produziert zusätzlich Relaxin . Die Relaxinkonzentration im Blutplasma erreicht im ersten Trimester (8.–12. Woche) mit 1,2 ng/ml ihren Höchstwert und sinkt anschließend nach dem Absterben des Gelbkörpers wieder ab . ^{[ 12 ]} In der Schwangerschaft vermittelt Relaxin die auftretenden hämodynamischen Veränderungen, wie z. B. das erhöhte Herzzeitvolumen und die gesteigerte Nierendurchblutung . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Relaxin soll die Gebärmuttermuskulatur entspannen und die Bänder, die die Beckenknochen zusammenhalten, lockern, um den Geburtskanal für die Geburt vorzubereiten. Es kann dazu führen, dass eine Frau ein Gefühl der Lockerung anderer Bänder, beispielsweise in Schultern, Knien, Hüften und Knöcheln, verspürt. ^{[ 15 ]}

Bei Männern erhöht Relaxin die Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat. Außerdem findet sich Relaxin in überdurchschnittlich hohen Konzentrationen im Ejakulat von Männern, die ohne Samenleiter und Samenbläschen geboren wurden . ^{[ 16 ]}

Im Herz-Kreislauf-System wird Relaxin vom Herzen sezerniert ^{[ 17 ]} und wirkt als Vasodilatator hauptsächlich über den Stickstoffmonoxid -Signalweg. Weitere Mechanismen umfassen die Aktivierung von NFκB , die zur Freisetzung von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) führt, die Aktivierung von PI3K/Akt-assoziierten Signalwegen ^{[ 18 ]} sowie die Transkription von Matrix-Metalloproteinasen ^{[ 19 ]} . In Ex-vivo- Experimenten mit subkutanen Widerstandsarterien erwies sich Relaxin als starker, endothelabhängiger Vasodilatator ^{[ 17 ] .}

Durch die Hochregulierung von VEGF spielt Relaxin auch eine Schlüsselrolle bei der Blutgefäßbildung ( Angiogenese ) während der Schwangerschaft, der Tumorentwicklung oder ischämischen Wunden. ^{[ 20 ]}

Bei Tieren erweitert Relaxin das Schambein und erleichtert die Geburt ; es bewirkt außerdem eine Zervixreifung und eine Erweichung der Symphysis pubica in Ratten- und Meerschweinchenmodellen. ^{[ 13 ]} Daher wurde Relaxin lange Zeit als Schwangerschaftshormon betrachtet. Seine Bedeutung reicht jedoch möglicherweise weit darüber hinaus. Relaxin beeinflusst den Kollagenstoffwechsel , indem es die Kollagensynthese hemmt und dessen Abbau durch die Erhöhung der Matrix-Metalloproteinasen verstärkt . ^{[ 21 ]} Es fördert zudem die Angiogenese und ist ein starker renaler Vasodilatator .

Auch bei Pferden ( Equus caballus ) ist Relaxin ein wichtiges Hormon, das während der Trächtigkeit eine Rolle spielt. Vor Eintritt der Trächtigkeit wird Relaxin jedoch während des Östruszyklus von den Ovarialstrukturen exprimiert . ^{[ 22 ]} Vor dem Eisprung wird Relaxin von den Stromazellen des Ovars produziert, welche die Sekretion von Gelatinasen und Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen fördern . Diese Enzyme unterstützen den Eisprung, der zur Freisetzung eines reifen Follikels in den Eileiter führt. ^{[ 22 ]} Darüber hinaus exprimieren Granular- und Thekazellen in den Follikeln Relaxin in zunehmender Menge, abhängig von ihrer Größe. ^{[ 22 ]} In der Frühschwangerschaft exprimiert der Präimplantationsfetus Relaxin , welches die Angiogenese im Endometrium durch Hochregulierung von VEGF fördert . ^{[ 22 ] [ 23 ]} Dadurch kann sich das Endometrium auf die Einnistung vorbereiten. Bei Pferden allein exprimiert der Embryo in der Gebärmutter mindestens 8 Tage nach dem Eisprung Relaxin-mRNA. Mit der Entwicklung des Embryos nimmt die Expression dann zu, was wahrscheinlich die Embryonalentwicklung fördert. ^{[ 22 ]}

Neben der Relaxinproduktion durch den Pferdeembryo ist die mütterliche Plazenta die Hauptquelle für Relaxin, während bei den meisten Tieren der Gelbkörper die Hauptquelle darstellt. ^{[ 22 ]} Plazentare Trophoblastzellen produzieren Relaxin, jedoch bestimmt die Größe der Plazenta nicht die Höhe der Relaxinproduktion. Dies zeigt sich in den unterschiedlichen Relaxinwerten verschiedener Pferderassen. ^{[ 24 ]} Ab dem 80. Trächtigkeitstag steigt der Relaxinspiegel im Serum der Stute an und erreicht seinen Höhepunkt gegen Ende der Trächtigkeit. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Darüber hinaus folgt das Expressionsmuster von Relaxin dem von Östrogen , allerdings ist der genaue Zusammenhang zwischen diesen beiden Hormonen noch nicht bekannt. ^{[ 25 ]} Während der Wehen kommt es 3–4 Stunden vor der Geburt zu einem Relaxinanstieg. Dieser trägt zur Entspannung des Myometriums und zur Erweichung der Beckenbänder bei, um den Geburtskanal für die Geburt des Pferdefötus vorzubereiten. ^{[ 22 ] [ 24 ]} Nach der Geburt sinkt der Relaxinspiegel allmählich, wenn die Plazenta ebenfalls ausgestoßen wird. Bleibt die Plazenta jedoch in der Stute, bleibt der Spiegel hoch. ^{[ 24 ]} Auch bei einer Fehlgeburt sinkt der Relaxinspiegel, da die Plazenta ihre Funktion einstellt. ^{[ 24 ]}

Relaxin entspannt nachweislich glatte Gefäßmuskelzellen und erhöht die Stickoxidproduktion in Endothelzellen von Ratten . Dadurch trägt es zur Regulation der Herz-Kreislauf-Funktion bei, indem es systemische Widerstandsarterien erweitert. ^{[ 19 ]} Relaxin steigert die Kontraktionsfrequenz und -kraft des Herzens in Rattenmodellen und fördert die Reifung von Kardiomyozyten bei Mäusen. ^{[ 20 ]}

Mehrere Tierstudien haben gezeigt, dass Relaxin eine kardioprotektive Wirkung gegen Ischämie- und Reperfusionsschäden besitzt , indem es Zellschäden durch antiapoptotische und entzündungshemmende Effekte reduziert . Relaxin verringert nachweislich die Herzfibrose in Tiermodellen, indem es die Kollagensekretion von Herzfibroblasten hemmt und die Matrix-Metalloproteinase stimuliert . ^{[ 20 ] [ 19 ]}

Beim Europäischen Wildkaninchen ( Oryctolagus cuniculus ) ist Relaxin mit der Plattenepitheldifferenzierung assoziiert und wird in tracheobronchialen Epithelzellen exprimiert, anstatt an der Reproduktion beteiligt zu sein. ^{[ 26 ]}

Relaxin interagiert mit den Relaxinrezeptoren LGR7 ( RXFP1 ) und LGR8 ( RXFP2 ), die zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. ^{[ 27 ]} Sie besitzen eine heptahelikale Transmembrandomäne und eine große glykosylierte Ektodomäne und sind entfernt mit den Rezeptoren für Glykoproteohormone wie dem LH-Rezeptor oder dem FSH-Rezeptor verwandt .

Relaxinrezeptoren wurden im Herzen , in der glatten Muskulatur , im Bindegewebe sowie im zentralen und autonomen Nervensystem gefunden .

Frauen, die im Rahmen anderer klinischer Studien mit Relaxin behandelt wurden, berichteten über stärkere Menstruationsblutungen. Dies deutet darauf hin, dass der Relaxinspiegel eine Rolle bei abnormalen Uterusblutungen spielen könnte . ^{[ 28 ]} Um Relaxin als direkte Ursache zu bestätigen, sind jedoch weitere Forschungen erforderlich.

Bei Frauen mit Endometriose wurde eine geringere Relaxin-Expression festgestellt . Die Forschung in diesem Bereich ist begrenzt, und weitere Untersuchungen zum Beitrag von Relaxin könnten wesentlich zum Verständnis der Endometriose beitragen. ^{[ 28 ]}

Spezifische Erkrankungen im Zusammenhang mit Relaxin sind noch nicht ausführlich beschrieben worden, es wurde jedoch auch ein Zusammenhang mit Sklerodermie und Fibromyalgie vermutet. ^{[ 29 ]}

Es ist möglich, dass Relaxin in der Plazenta ein mitentscheidender Faktor für die Einleitung der Wehen beim Menschen sein könnte, und daher wurden die Serum-Relaxin-Spiegel während der Schwangerschaft mit Frühgeburten in Verbindung gebracht . ^{[ 28 ]}

Rekombinante Formen des humanen Relaxin-2 wie Volenrelaxin (LY3540378) ^{[ 30 ] [ 31 ]} und Serelaxin (RLX030) wurden als Prüfpräparate entwickelt.

Es wird vermutet, dass Relaxin als therapeutisches Ziel bei gynäkologischen Erkrankungen genutzt werden könnte. ^{[ 28 ]}

Relaxin 1 und Relaxin 2 entstanden durch die Duplikation eines Proto-RLN-Gens vor 44,2 bis 29,6 Millionen Jahren im letzten gemeinsamen Vorfahren der Altweltaffen . ^{[ 32 ]} Man geht davon aus, dass die Duplikation, die zu RLN1 und RLN2 führte, auf positive Selektion und konvergente Evolution auf Nukleotidebene zwischen dem Relaxin-Gen der Neuweltaffen und dem RLN1-Gen der Menschenaffen zurückzuführen ist . ^{[ 32 ]} Infolgedessen haben die Altweltaffen , zu denen die Unterfamilien der Colobinae und Cercopithecines gehören , das RLN1-Paralog verloren, während die Menschenaffen sowohl das RLN1- als auch das RLN2-Gen beibehalten haben. ^{[ 32 ]}

• Relaxin-Familie Peptidhormone
• Insulin/IGF/Relaxin-Familie
• Relaxin/Insulin-ähnlicher Peptidrezeptor 1

• Relaxin' in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine
• „Relaxin“ . Human Protein Reference Database . Johns Hopkins University und Institute of Bioinformatics. Archiviert vom Original am 29.11.2014 . Abgerufen am 20.05.2009 .