Serelaxin

Serelaxin (Handelsname Reasanz ; Entwicklungscode RLX-030 ) ist ein in Russland zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz zugelassenes Medikament , das auf den Relaxin-Rezeptor abzielt . ^{[ 1 ]} Es wurde auch in anderen Teilen der Welt, darunter in den USA , Europa und Asien , entwickelt , kam dort aber letztendlich nicht auf den Markt. ^{[ 1 ]}

Serelaxin ist eine rekombinante Form des humanen Relaxin -2, eines Hormons, das unter anderem während der Schwangerschaft produziert wird und die in dieser Zeit auftretenden hämodynamischen Veränderungen vermittelt ^{[ 2 , 3 ]} , wie beispielsweise die Steigerung des Herzzeitvolumens und der Nierendurchblutung [4]. ^{Humanes Relaxin - 2} bewirkt eine Vasodilatation (Erweiterung der Blutgefäße) durch die Steigerung der Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), einem potenten Vasodilatator ^{[ 5 ]} . Die Aktivierung des Relaxin-Rezeptors RXFP1 aktiviert mehrere Enzyme in einer Phosphorylierungskaskade , die schließlich zur Aktivierung der NO-Synthase in Endothelzellen und der nachfolgenden NO-Produktion führt ^{[ 6 ]} . Relaxin kann auch an einen sekundären Rezeptor, den endothelialen B-Rezeptor, binden, dessen Expression infolge des zuvor beschriebenen Signalwegs erhöht ist ^{[ 7 ]} . Die Bindung von Relaxin an den endothelialen B-Rezeptor auf Endothelzellen induziert ebenfalls eine Vasodilatation ^{[ 8 ] .}

Relaxin bewirkt eine Gefäßerweiterung indirekt, indem es die potenten Vasokonstriktoren Angiotensin II und Endothelin hemmt. ^{[ 9 ]} Neben der Gefäßerweiterung zeigt sich Relaxin auch in den Nieren durch eine signifikante Steigerung der Kreatinin- Clearance ^{[ 10 ]} , einem Maß für die Nierenfunktion, sowie durch eine erhöhte Nierendurchblutung. ^{[ 8 ]} Relaxin wirkt zudem als Herzstimulans. ^{[ 6 ]} Studien haben gezeigt, dass Relaxin die Kalziumsensitivität der Herzmuskelfilamente erhöht und deren Phosphorylierung durch die Proteinkinase C (PKC) steigert. ^{[ 11 ]} Diese Modifikationen erhöhen die von den Myofilamenten erzeugte Kraft, ohne den Energieverbrauch der Kardiomyozyten zu steigern. ^{[ 11 ]} Somit können Relaxin und Serelaxin das Schlagvolumen , also die pro Herzschlag gepumpte Blutmenge, erhöhen, ohne den Energiebedarf des ohnehin schon belasteten Herzens von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz zu erhöhen.

Serelaxin wurde in klinischen Studien an Patienten mit akuter Herzinsuffizienz untersucht ^{[ 12 ]} (durchgeführt von Novartis) . Serelaxin hat mehrere klinische Studien als Therapie für akute Herzinsuffizienz abgeschlossen. In Phase-I-Studien wurden Sicherheit und Verträglichkeit geprüft ^{[ 13 ]} , während in Phase-II-Studien die hämodynamischen Effekte und die Linderung der Symptome evaluiert wurden. In der Phase-II-Studie Pre-RELAX-AHF wurde eine Dosis von 30 μg/kg/Tag verabreicht. Dabei zeigte sich eine Senkung des Blutdrucks, eine Verbesserung der Dyspnoe und eine Steigerung der Nierendurchblutung ^{[ 8 ]} . In Phase III der RELAX-AHF-Studie wurde dieselbe Dosis über 48 Stunden intravenös infundiert ^{[ 14 ]} . Dies führte zu einer signifikanten Verbesserung der Dyspnoe der Patienten, einer 30%igen Reduktion der Verschlechterung der Herzinsuffizienzsymptome, einer Verkürzung des Krankenhausaufenthalts und einer Reduktion der Anzeichen und Symptome einer Stauung. ^{[ 12 ] [ 15 ]} Die FDA erteilte Serelaxin den Status eines „Therapiedurchbruchs“, um die Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln für lebensbedrohliche Erkrankungen zu beschleunigen. ^{[ 16 ]} Am 22. März 2017 gab Novartis bekannt, dass die globale Phase-III-Studie mit Serelaxin bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz ihre primären Endpunkte nicht erreicht hat. ^{[ 17 ]}