Sklerodermie

Sklerodermie ist eine Gruppe von Autoimmunerkrankungen , die zu Veränderungen der Haut , der Blutgefäße , der Muskulatur und der inneren Organe führen können . ^{[ 2 ] [ 6 ] [ 8 ]} Die Erkrankung kann entweder auf die Haut beschränkt sein oder auch andere Organe betreffen. ^{[ 2 ]} Zu den Symptomen gehören verdickte Hautpartien, Steifheit, Müdigkeit und Durchblutungsstörungen der Finger oder Zehen bei Kälteexposition. ^{[ 1 ]} Eine Form der Erkrankung, das sogenannte CREST-Syndrom , führt typischerweise zu Kalziumablagerungen , Raynaud-Syndrom , Speiseröhrenproblemen , Verdickung der Haut an Fingern und Zehen sowie zu kleinen, erweiterten Blutgefäßen . ^{[ 1 ]}

Die Ursache ist unbekannt, möglicherweise liegt jedoch eine abnorme Immunreaktion vor. ^{[ 2 ]} Zu den Risikofaktoren zählen familiäre Vorbelastung, bestimmte genetische Faktoren und die Exposition gegenüber Siliziumdioxid . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet das abnorme Wachstum von Bindegewebe , das vermutlich durch eine Reaktion des Immunsystems auf gesundes Gewebe verursacht wird. ^{[ 6 ]} Die Diagnose basiert auf den Symptomen und wird durch eine Hautbiopsie oder Blutuntersuchungen unterstützt. ^{[ 6 ]}

Obwohl es keine Heilung gibt, kann die Behandlung die Symptome lindern. ^{[ 2 ]} Zu den eingesetzten Medikamenten gehören Kortikosteroide , Methotrexat und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). ^{[ 2 ]} Der Krankheitsverlauf hängt vom Ausmaß der Erkrankung ab. ^{[ 3 ]} Patienten mit lokalisiertem Befall haben in der Regel eine normale Lebenserwartung . ^{[ 7 ]} Bei systemischem Befall kann die Lebenserwartung beeinträchtigt sein, und dies variiert je nach Subtyp. ^{[ 3 ]} Der Tod tritt häufig aufgrund von Komplikationen der Lunge, des Magen-Darm-Trakts oder des Herzens ein. ^{[ 3 ]}

Etwa drei von 100.000 Menschen erkranken jährlich an der systemischen Form der Sklerodermie. ^{[ 3 ]} Die Erkrankung beginnt meist im mittleren Lebensalter. ^{[ 1 ]} Frauen sind häufiger betroffen als Männer. ^{[ 1 ]} Die Symptome der Sklerodermie wurden erstmals 1753 von Carlo Curzio beschrieben ^{[ 9 ]} und 1842 umfassend dokumentiert. ^{[ 10 ]} Der Begriff stammt aus dem Griechischen : „skleros“ bedeutet „hart“ und „ derma “ bedeutet „Haut“. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Mögliche Anzeichen und Symptome sind: ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

• Kardiovaskulär: Raynaud-Syndrom (ist bei 30 % der Betroffenen das erste Symptom und tritt bei 95 % der Betroffenen im Verlauf der Erkrankung auf); abgeheilte, dellenförmige Geschwüre an den Fingerkuppen; Teleangiektasien der Haut und Schleimhäute ; Herzklopfen , Herzrhythmusstörungen und Ohnmacht aufgrund von Reizleitungsstörungen , Bluthochdruck und Herzinsuffizienz
• Verdauungstrakt: gastroösophageale Refluxkrankheit , Blähungen, Verdauungsstörungen , Appetitlosigkeit, abwechselnd Durchfall und Verstopfung , Sicca-Syndrom und seine Komplikationen, gastrale antrale Gefäßektasie , Zahnlockerung und Heiserkeit (aufgrund von Säurereflux).
• Pulmonal: fortschreitende Verschlechterung der Atemnot, Brustschmerzen (aufgrund von pulmonaler Hypertonie ) und trockener, anhaltender Husten aufgrund einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Bewegungsapparat: Gelenk- und Muskelschmerzen , eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, Karpaltunnelsyndrom und Muskelschwäche
• Urogenitalsystem: Erektionsstörungen , Dyspareunie , Nierenprobleme oder Nierenversagen
• Weitere: Gesichtsschmerzen aufgrund von Trigeminusneuralgie , Parästhesien der Hände , Kopfschmerzen, Schlaganfall , Müdigkeit, Kalzinose und Gewichtsverlust

Sklerodermie wird durch genetische und Umweltfaktoren verursacht. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 17 ] [ 18 ]} Mutationen in HLA -Genen scheinen in einigen Fällen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese zu spielen . Viele Experten gehen davon aus, dass frühe Endothelzellschädigung und mikrovaskuläre Schäden als Schlüsselfaktor in der Krankheitskaskade wirken und genetische Prädisposition und Umweltexposition mit Immunaktivierung und Fibrose verknüpfen. ^{[ 19 ]} Ebenso scheinen Siliziumdioxid , aromatische und chlorierte Lösungsmittel, Ketone , Trichlorethylen , Schweißrauch und Testbenzin bei einem kleinen Teil der Betroffenen zur Erkrankung beizutragen. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 20 ]}

Sklerodermie ist durch eine erhöhte Kollagensynthese ( die zur Sklerose führt ), Schädigungen kleiner Blutgefäße, Aktivierung von T-Lymphozyten und die Bildung von verändertem Bindegewebe gekennzeichnet . ^{[ 21 ]} Die vorgeschlagene Pathogenese ist folgende: ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

• Die Erkrankung beginnt mit einem auslösenden Ereignis im Gefäßsystem , vermutlich im Endothel . Dieses auslösende Ereignis ist noch nicht vollständig geklärt, könnte aber durch ein Virus, oxidativen Stress oder eine Autoimmunreaktion bedingt sein. Es kommt zu Endothelzellschäden und Apoptose , was zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt, die sich in frühen klinischen Stadien als Gewebsödem manifestiert . In diesem Stadium handelt es sich überwiegend um eine Th1- und Th17- vermittelte Erkrankung.
• Anschließend wird das Gefäßsystem durch eine gestörte Angiogenese und Vaskulogenese (verringerte Anzahl endothelialer Vorläuferzellen) weiter beeinträchtigt, was wahrscheinlich mit dem Vorhandensein von Anti-Endothelzell-Antikörpern (AECA) zusammenhängt. Trotz dieser gestörten Angiogenese finden sich bei Betroffenen häufig erhöhte Konzentrationen pro-angiogener Wachstumsfaktoren wie PDGF und VEGF . Das Gleichgewicht zwischen Vasodilatation und Vasokonstriktion gerät aus dem Gleichgewicht, was letztendlich zu einer Vasokonstriktion führt. Das geschädigte Endothel dient dann als Ausgangspunkt für die Blutgerinnung und trägt weiterhin zur Ischämie - Reperfusionsschädigung und zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies bei . Diese späteren Stadien sind durch eine Th2- Polarität gekennzeichnet.
• Das geschädigte Endothel erhöht die Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen , um Leukozyten anzulocken . Dies ermöglicht die Entwicklung angeborener und adaptiver Immunantworten, einschließlich des Verlusts der Toleranz gegenüber verschiedenen oxidierten Antigenen , darunter Topoisomerase I. B -Zellen reifen zu Plasmazellen heran , was die Autoimmunkomponente der Erkrankung verstärkt. T-Zellen differenzieren sich in Subtypen, darunter Th2-Zellen, die eine entscheidende Rolle bei der Gewebefibrose spielen . Anti -Topoisomerase-1- Antikörper stimulieren ihrerseits die Produktion von Typ-I-Interferon .
• Fibroblasten werden durch verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren rekrutiert und aktiviert, wodurch Myofibroblasten entstehen . Eine gestörte TGF- β -Signalübertragung in Fibroblasten und Myofibroblasten wurde in mehreren Studien an Sklerodermie-Patienten beobachtet. Die Aktivierung von Fibroblasten und Myofibroblasten führt zu einer übermäßigen Ablagerung von Kollagen und anderen verwandten Proteinen und somit zu Fibrose. B-Zellen sind in diesem Stadium beteiligt: ​​IL-6 und TGF-β, die von den B-Zellen produziert werden, verringern den Kollagenabbau und erhöhen die Produktion extrazellulärer Matrix . Die Endothelin-Signalübertragung ist an der Pathophysiologie der Fibrose beteiligt. ^{[ 27 ]}

Vitamin D spielt eine Rolle in der Pathophysiologie der Erkrankung. Es wurde eine inverse Korrelation zwischen den Vitamin-D-Plasmaspiegeln und dem Schweregrad der Sklerodermie festgestellt, und Vitamin D ist bekanntermaßen entscheidend für die Regulierung (in der Regel Unterdrückung) der Aktivitäten des Immunsystems. ^{[ 28 ]}

Die typische Sklerodermie ist klassischerweise durch eine symmetrische Hautverdickung gekennzeichnet. In etwa 70 % der Fälle treten zusätzlich das Raynaud-Phänomen, Veränderungen der Nagelfalzkapillaren und antinukleäre Antikörper auf . Betroffene können auch systemische Organbeteiligungen aufweisen. Da kein einzelner Test für Sklerodermie immer zuverlässig ist, erfolgt die Diagnose häufig durch Ausschluss anderer Erkrankungen. Die atypische Sklerodermie kann jede dieser Veränderungen in unterschiedlicher Ausprägung zeigen, entweder ohne Hautveränderungen oder ausschließlich mit Schwellungen der Finger. ^{[ 29 ]}

Laboruntersuchungen können Antitopoisomerase-Antikörper wie Anti-Scl70 (die eine diffuse systemische Form verursachen) oder Anticentromer-Antikörper (die eine limitierte systemische Form und das CREST-Syndrom verursachen) nachweisen. Weitere Autoantikörper wie Anti-U3 oder Anti-RNA-Polymerase können ebenfalls gefunden werden. ^{[ 30 ]} Autoantikörper gegen doppelsträngige DNA sind wahrscheinlich im Serum vorhanden.

Zu den Krankheiten, die häufig in der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden, gehören: ^{[ 31 ]}

• Bei der Eosinophilie handelt es sich um einen Zustand, bei dem zu viele Eosinophile (eine Art von Immunzellen, die Parasiten angreifen und an bestimmten allergischen Reaktionen beteiligt sind) im Blut vorhanden sind.
• Das Eosinophilie-Myalgie-Syndrom ist eine Form der Eosinophilie, die durch L-Tryptophan- Präparate verursacht wird.
• Die eosinophile Fasziitis betrifft das Bindegewebe, das die Skelettmuskulatur, die Knochen, die Blutgefäße und die Nerven in Armen und Beinen umgibt.
• Die Graft-versus-Host-Reaktion ist eine Autoimmunerkrankung, die als Folge von Knochenmarktransplantationen auftritt und bei der die Immunzellen aus dem transplantierten Knochenmark den Körper des Wirts angreifen.
• Mycosis fungoides ist eine Form des kutanen T-Zell-Lymphoms , einer seltenen Krebsart, die Hautausschläge am ganzen Körper verursacht.
• Nephrogene systemische Fibrose ist eine Erkrankung, die in der Regel durch Nierenversagen verursacht wird und zu einer Fibrose (Verdickung) des Gewebes führt.
• Die primäre biliäre Zirrhose ist eine Autoimmunerkrankung der Leber.
• Primäre pulmonale Hypertonie
• Komplexes regionales Schmerzsyndrom

Sklerodermie ist gekennzeichnet durch das Auftreten umschriebener oder diffuser, harter, glatter, elfenbeinfarbener Bereiche, die unbeweglich sind und den Eindruck verkrusteter Haut erwecken. Es handelt sich um eine Krankheit, die sowohl in lokalisierter als auch in systemischer Form auftritt: ^{[ 32 ].}

Für Sklerodermie gibt es keine Heilung, obwohl häufig eine Linderung der Symptome erreicht wird; dazu gehören Behandlungen von: ^{[ 13 ] [ 33 ]}

• Raynaud-Phänomen bei Anwendung von Vasodilatatoren wie Kalziumkanalblockern , Alpha-Blockern , Serotoninrezeptor-Antagonisten , Angiotensin-II-Rezeptor- Inhibitoren, Statinen , lokalen Nitraten oder Iloprost
• Digitale Ulzera bei der Behandlung mit Phosphodiesterase-5 -Hemmern (z. B. Sildenafil ) oder Iloprost
• Vorbeugung neuer digitaler Ulzera mit Bosentan
• Mangelernährung als Folge einer Überwucherung der Darmflora durch Tetracyclin-Antibiotika wie Tetracyclin
• Interstitielle Lungenerkrankung unter Cyclophosphamid- und Azathioprin-Therapie mit oder ohne Kortikosteroide
• Pulmonale arterielle Hypertonie mit Endothelinrezeptorantagonisten, Phosphodiesterase-5-Hemmern und Prostanoiden
• Gastroösophageale Refluxkrankheit mit Antazida oder Prokinetika
• Nierenkrisen bei der Einnahme von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

Eine systemische krankheitsmodifizierende Therapie mit Immunsuppressiva wird häufig eingesetzt. ^{[ 17 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} Zu den in der Therapie verwendeten Immunsuppressiva gehören Azathioprin , Methotrexat , Cyclophosphamid , Mycophenolat , intravenöse Immunglobuline , Rituximab , Sirolimus , Alefacept sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib , Nilotinib und Dasatinib . ^{[ 17 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

Zu den experimentellen Therapien, die derzeit untersucht werden, gehören Endothelin-Rezeptorantagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Beta-Glycan-Peptide, Halofuginon , Basiliximab , Alemtuzumab , Abatacept und die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen . ^{[ 40 ] [ 41 ]}

Im Jahr 2012 lag die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei systemischer Sklerodermie bei etwa 85 %, die Zehn-Jahres-Überlebensrate bei knapp 70 %. ^{[ 45 ]} Diese Werte variieren je nach Subtyp; lokalisierte Sklerodermie führt selten zum Tod, die systemische Form hingegen schon, und die diffuse systemische Form hat eine schlechtere Prognose als die lokalisierte Form. Die häufigsten Todesursachen bei Sklerodermie sind: pulmonale Hypertonie , Lungenfibrose und sklerodermiebedingte Nierenkrise. ^{[ 30 ]} Menschen mit Sklerodermie haben zudem ein erhöhtes Risiko, Osteoporose zu entwickeln und an Krebs zu erkranken (insbesondere Leber-, Lungen-, Blut- und Blasenkrebs). ^{[ 46 ]} Sklerodermie ist außerdem mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. ^{[ 47 ]}

Einer Studie an einer australischen Kohorte zufolge stieg die durchschnittliche Lebenserwartung von Menschen mit Sklerodermie zwischen 1985 und 2015 von 66 auf 74 Jahre (die durchschnittliche Lebenserwartung in Australien stieg im gleichen Zeitraum von 76 auf 82 Jahre). ^{[ 48 ]}

Sklerodermie tritt am häufigsten erstmals im Alter zwischen 20 und 50 Jahren auf, obwohl jede Altersgruppe betroffen sein kann. ^{[ 13 ] [ 30 ]} Frauen erkranken vier- bis neunmal häufiger an Sklerodermie als Männer. ^{[ 30 ]}

Diese Erkrankung kommt weltweit vor. ^{[ 30 ]} In den Vereinigten Staaten wird die Prävalenz auf 240 Fälle pro Million Einwohner geschätzt, die jährliche Inzidenz der Sklerodermie liegt bei 19 Fällen pro Million Einwohner. ^{[ 30 ]} Auch in den Vereinigten Staaten tritt sie bei Afroamerikanern etwas häufiger auf als bei Weißen. Angehörige der Choctaw-Indianer erkranken häufiger an der Form der Sklerodermie, die innere Organe betrifft, als Amerikaner europäischer Abstammung. ^{[ 30 ]} In Deutschland liegt die Prävalenz zwischen 10 und 150 Fällen pro Million Einwohner, die jährliche Inzidenz zwischen 3 und 28 Fällen pro Million Einwohner. ^{[ 45 ]} In Südaustralien beträgt die jährliche Inzidenz 23 Fälle pro Million Einwohner, die Prävalenz 233 Fälle pro Million Einwohner. ^{[ 49 ]}

Sklerodermie in der Schwangerschaft stellt eine komplexe Situation dar und erhöht das Risiko für Mutter und Kind. ^{[ 50 ]} Im Allgemeinen geht Sklerodermie mit einem reduzierten Geburtsgewicht des Fötus im Verhältnis zum Gestationsalter einher. ^{[ 50 ]} Die Behandlung der Sklerodermie umfasst häufig bekannte Teratogene wie Cyclophosphamid, Methotrexat, Mycophenolat usw., weshalb die Einnahme solcher Medikamente während der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden sollte. ^{[ 50 ]} In diesen Fällen können Hydroxychloroquin und niedrig dosierte Kortikosteroide zur Krankheitskontrolle eingesetzt werden. ^{[ 50 ]}

• Kongenitale Fasziendystrophie
• Chi Chi DeVayne (entwickelte in den Jahren vor ihrem Tod Sklerodermie)

• Informationsblatt zum Thema Gesundheit: Sklerodermie – Nationales Institut der USA für Arthritis und Erkrankungen des Bewegungsapparates und der Haut