SMARTS ( SMILES Arbitrary Target Specification ) ist eine Sprache zur Spezifizierung von Substrukturmustern in Molekülen . Die SMARTS-Zeilennotation ist ausdrucksstark und ermöglicht eine äußerst präzise und transparente Substrukturspezifikation sowie die Typisierung von Atomen.

SMARTS ist mit der SMILES -Notation verwandt, die zur Kodierung von Molekülstrukturen verwendet wird. Wie SMILES wurde auch SMARTS ursprünglich von David und Arthur Weininger im Rahmen des Pomona College Medicinal Chemistry Project (MedChem) entwickelt. Die SMARTS-Suchmaschine GENIE diente als zusätzlicher, benutzerdefinierter Suchfilter im MedChem-Datenbank-Suchtool MERLIN. GENIE wurde auch in der interpretierten MedChem-Sprache GCL (GENIE Control Language) verwendet, deren Eingabe eine Liste von Strukturen war. In GCL wurde eine SMARTS-Spezifikation als Ausdruck in Kontrollflussanweisungen verwendet. Beispielsweise durchläuft „for (SMARTS) {...}“ jede Teilstruktur (der aktuell untersuchten Struktur), die einer SMARTS-Spezifikation entspricht. Weitere SMARTS-Entwicklungen wurden bei Daylight Chemical Information Systems, Inc. durchgeführt, einem privaten Unternehmen, das aus der Softwareabteilung von MedChem hervorgegangen ist.

Die umfassendsten Beschreibungen der SMARTS-Sprache finden sich im SMARTS-Theoriehandbuch von Daylight [ 1 ] , im Tutorial [ 2 ] und in den Beispielen [ 3 ] . OpenEye Scientific Software hat eine eigene Version von SMARTS entwickelt, die sich von der ursprünglichen Daylight-Version in der RDefinition des Deskriptors (siehe Zyklizität unten) unterscheidet.

SMARTS-Syntax

Atomare Eigenschaften

Atome können durch ihr Symbol oder ihre Ordnungszahl angegeben werden. Aliphatischer Kohlenstoff wird durch [C], aromatischer Kohlenstoff durch [c]und beliebiger Kohlenstoff durch [#6]oder gekennzeichnet [C,c]. Die Platzhaltersymbole *, Aund astehen für beliebige Atome, beliebige aliphatische Atome bzw. beliebige aromatische Atome. Implizite Wasserstoffatome gelten als charakteristisch für Atome, und die SMARTS-Beschreibung für eine Aminogruppe lautet [NH2]. Die Ladung wird durch die Deskriptoren +und angegeben -, wie beispielsweise durch die SMARTS-Beschreibungen [nH+]für protoniertes aromatisches Stickstoffatom und [O-]C(=O)cdeprotonierte aromatische Carbonsäure veranschaulicht .

Anleihen

Es können verschiedene Bindungstypen angegeben werden: -(einfach), =(doppelt), #(dreifach), :(aromatisch) und ~(beliebig).

Konnektivität

Die Deskriptoren Xund Dwerden verwendet, um die Gesamtzahl der Verbindungen (einschließlich impliziter Wasserstoffatome) bzw. die Verbindungen zu expliziten Atomen anzugeben. So [CX4]ordnet beispielsweise Kohlenstoffatome mit Bindungen zu vier beliebigen anderen Atomen zu, während [CD4]quaternäre Kohlenstoffatome ordnet.

Zyklizität

Wie ursprünglich von Daylight definiert, Rdient der Deskriptor zur Spezifizierung der Ringzugehörigkeit. Im Daylight-Modell für zyklische Systeme wird die kleinste Menge kleinster Ringe (SSSR) [ 4 ] als Grundlage für die Ringzugehörigkeit verwendet. Indol wird beispielsweise als ein mit einem Sechsring kondensierter Fünfring und nicht als ein Neunring betrachtet. Die beiden Kohlenstoffatome, die die Ringfusion bilden, stimmen überein, [cR2]und die übrigen Kohlenstoffatome stimmen ebenfalls überein [cR1].

Das SSSR-Modell wurde von OpenEye [ 5 ] kritisiert , die in ihrer SMARTS-Implementierung Rdie Anzahl der Ringbindungen eines Atoms mit n bezeichnen. Die beiden Kohlenstoffatome im Ringfusionsring werden in der OpenEye-Implementierung von SMARTS mit n bezeichnet, [cR3]ebenso wie die übrigen Kohlenstoffatome [cR2]. Ohne Angabe einer Zahl Rspezifiziert n in beiden Implementierungen ein Atom in einem Ring, beispielsweise [CR](aliphatisches Kohlenstoffatom im Ring).

Kleinbuchstaben rgeben die Größe des kleinsten Rings an, dem das Atom angehört. Die Kohlenstoffatome der Ringfusion würden beide übereinstimmen [cr5]. Bindungen können als zyklisch angegeben werden, beispielsweise C@Centspricht direkt gebundenen Atomen in einem Ring.

Logische Operatoren

Vier logische Operatoren ermöglichen die Kombination von Atom- und Bindungsdeskriptoren. Der „und“-Operator ;definiert ein protoniertes primäres Amin als [N;H3;+][C;X4]… Der „oder“-Operator ,hat Vorrang und [c,n;H]definiert somit (aromatischen Kohlenstoff oder aromatischen Stickstoff) mit implizitem Wasserstoff. Der „und“-Operator &hat Vorrang vor … und definiert ,somit [c,n&H]aromatischen Kohlenstoff oder (aromatischen Stickstoff mit implizitem Wasserstoff).

Der Operator 'not' !kann verwendet werden, um ungesättigte aliphatische Kohlenstoffatome als [C;!X4]und acyclische Bindungen als zu definieren *-!@*.

Rekursive SMARTS

Rekursive SMARTS ermöglichen die detaillierte Spezifikation der Umgebung eines Atoms. Beispielsweise können die reaktiveren (im Hinblick auf die elektrophile aromatische Substitution ) ortho- und para- Kohlenstoffatome von Phenol[$(c1c([OH])cccc1),$(c1ccc([OH])cc1)] wie folgt definiert werden :

Beispiele für SMARTS

Daylight hat eine Reihe anschaulicher Beispiele für SMARTS zusammengestellt.

Die Definitionen von Wasserstoffbrücken-Donoren und -Akzeptoren, die zur Anwendung der Lipinski-Regel der Fünf [ 6 ] verwendet werden , lassen sich in SMARTS leicht kodieren. Donoren sind definiert als Stickstoff- oder Sauerstoffatome, die mindestens ein direkt gebundenes Wasserstoffatom besitzen:

[N,n,O;!H0]oder [#7,#8;!H0](aromatischer Sauerstoff kann keinen gebundenen Wasserstoff haben)

Als Akzeptoren werden Stickstoff oder Sauerstoff definiert:

[N,n,O,o]oder[#7,#8]

Eine einfache Definition von aliphatischen Aminen , die bei physiologischem pH-Wert wahrscheinlich protoniert werden, kann wie folgt rekursiv in SMARTS formuliert werden:

[$([NH2][CX4]),$([NH]([CX4])[CX4]),$([NX3]([CX4])([CX4])[CX4])]

In realen Anwendungen CX4müssten die Atome genauer definiert werden, um eine Bindung an elektronenziehende Gruppen wie CF 3 zu vermeiden, die das Amin bei physiologischem pH-Wert nicht ausreichend basisch für eine Protonierung machen würden .

SMARTS kann zur Kodierung von Pharmakophor- Elementen wie anionischen Zentren verwendet werden . Im folgenden Beispiel wird die rekursive SMARTS-Notation verwendet, um Säure-Sauerstoff und Tetrazol-Stickstoff in einer Definition von Sauerstoffatomen zu kombinieren, die unter normalen physiologischen Bedingungen wahrscheinlich anionisch vorliegen.

[$([OH][C,S,P]=O),$([nH]1nnnc1)]

Die oben genannten SMARTS-Strukturen würden nur die Säure-Hydroxylgruppe und das Tetrazol-N−H-Molekül berücksichtigen. Bei der Deprotonierung einer Carbonsäure verteilt sich die negative Ladung über beide Sauerstoffatome, weshalb es wünschenswert sein kann, beide als anionisch zu kennzeichnen. Dies lässt sich mithilfe der folgenden SMARTS-Strukturen erreichen.

[$([OH]C=O),$(O=C[OH])]

Anwendungsbereiche von SMARTS

Die präzise und transparente Substrukturspezifikation, die SMARTS ermöglicht, wurde in einer Reihe von Anwendungen genutzt.

Die in SMARTS definierten Substrukturfilter wurden [ 7 ] verwendet , um unerwünschte Verbindungen beim strategischen Pooling von Verbindungen für das Hochdurchsatz-Screening zu identifizieren. Das REOS-Verfahren (Rapid Elimination of Swill) [ 8 ] nutzt SMARTS, um reaktive, toxische und anderweitig unerwünschte Gruppen aus Datenbanken chemischer Strukturen herauszufiltern.

RECAP [ 9 ] (Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure) verwendet SMARTS zur Definition von Bindungstypen. RECAP ist ein Moleküleditor , der Strukturfragmente durch das Aufbrechen von Bindungen definierter Typen generiert. Die ursprünglichen Verknüpfungspunkte werden mithilfe von Isotopenmarkierungen angegeben. Die Suche in Datenbanken biologisch aktiver Verbindungen nach Vorkommen dieser Fragmente ermöglicht die Identifizierung privilegierter Strukturmotive. Der Molecular Slicer [ 10 ] ist RECAP ähnlich und wurde zur Identifizierung von Fragmenten eingesetzt, die häufig in oralen Arzneimitteln vorkommen.

Das Programm Leatherface [ 11 ] ist ein universeller Moleküleditor , der die automatisierte Modifizierung verschiedener Strukturmerkmale von Molekülen in Datenbanken ermöglicht, darunter Protonierungszustand, Wasserstoffanzahl, formale Ladung, Isotopengewicht und Bindungsordnung. Die von Leatherface verwendeten Molekülbearbeitungsregeln sind in SMARTS definiert. Leatherface kann zur Standardisierung von Tautomeren- und Ionisationszuständen sowie zur Festlegung und Auflistung dieser Merkmale bei der Vorbereitung von Datenbanken [ 12 ] für das virtuelle Screening verwendet werden . Leatherface wurde in der Analyse von gepaarten Molekülen eingesetzt, wodurch die Auswirkungen von Strukturänderungen (z. B. Substitution von Wasserstoff durch Chlor) [ 13 ] für verschiedene Strukturtypen quantifiziert werden können .

ALADDIN [ 14 ] ist ein Programm zum Pharmakophor- Matching, das SMARTS verwendet, um Erkennungspunkte (z. B. neutrale Wasserstoffbrückenakzeptoren ) von Pharmakophoren zu definieren. Ein zentrales Problem beim Pharmakophor-Matching besteht darin, dass funktionelle Gruppen, die bei physiologischem pH-Wert wahrscheinlich ionisiert vorliegen, in Strukturdatenbanken typischerweise in ihrer neutralen Form registriert sind. Das ROCS-Formvergleichsprogramm ermöglicht die Definition von Atomtypen mithilfe von SMARTS. [ 15 ]

Anmerkungen und Verweise

  1. ^ SMARTS-Theoriehandbuch , Daylight Chemical Information Systems, Santa Fe, New Mexico
  2. ^ SMARTS-Tutorial , Daylight Chemical Information Systems, Santa Fe, New Mexico
  3. ^ SMARTS Beispiele , Daylight Chemical Information Systems, Santa Fe, New Mexico.
  4. ^ Downs, GM; Gillet, VJ; Holliday, JD; Lynch, MF (1989). „A Review of Ring Perception Algorithms for Chemical Graphs“. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29 (3): 172–187 . doi : 10.1021/ci00063a007 .
  5. ^ „Kleinste Menge kleinster Ringe (SSSR) als schädlich angesehen“ . Archiviert vom Original am 14. Oktober 2007. Abgerufen am 8. Februar 2017 .{{cite web}}: CS1 Wartung: Bot: Status der ursprünglichen URL unbekannt ( Link )OEChem – C++-Handbuch, Version 1.5.1, OpenEye Scientific Software, Santa Fe, New Mexico
  6. ^ Lipinski, Christopher A.; Lombardo, Franco; Dominy, Beryl W.; Feeney, Paul J. (2001). „Experimentelle und computergestützte Ansätze zur Abschätzung von Löslichkeit und Permeabilität in der Arzneimittelforschung und -entwicklung“. Advanced Drug Delivery Reviews . 46 ( 1–3 ): 3–26 . doi : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . PMID 11259830 . 
  7. ^ Hann, Mike; Hudson, Brian; Lewell, Xiao; Lifely, Rob; Miller, Luke; Ramsden, Nigel (1999). „Strategisches Pooling von Verbindungen für das Hochdurchsatz-Screening“. Journal of Chemical Information and Computer Sciences . 39 (5): 897–902 . doi : 10.1021/ci990423o . PMID 10529988 . 
  8. ^ Walters, W. Patrick; Murcko, Mark A. (2002). „Vorhersage der ‚Arzneimittelähnlichkeit‘“". Advanced Drug Delivery Reviews . 54 (3): 255– 271. doi : 10.1016/S0169-409X(02)00003-0 . PMID  11922947 .
  9. ^ Lewell, Xiao Qing; Judd, Duncan B.; Watson, Stephen P.; Hann, Michael M. (1998). „RECAP – Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure: A Powerful New Technique for Identifying Privileged Molecular Fragments with Useful Applications in Combinatorial Chemistry“. Journal of Chemical Information and Computer Sciences . 38 (3): 511–522 . doi : 10.1021/ci970429i . PMID 9611787 . 
  10. ^ Vieth, Michal; Siegel, Miles G.; Higgs, Richard E.; Watson, Ian A.; Robertson, Daniel H.; Savin, Kenneth A.; Durst, Gregory L.; Hipskind, Philip A. (2004). „Charakteristische physikalische Eigenschaften und Strukturfragmente von vermarkteten oralen Arzneimitteln“. Journal of Medicinal Chemistry . 47 (1): 224–232 . doi : 10.1021/jm030267j . PMID 14695836 . 
  11. ^ Kenny, Peter W.; Sadowski, Jens (2005). „Strukturmodifikation in chemischen Datenbanken“. Chemoinformatik in der Wirkstoffforschung . Methoden und Prinzipien der Medizinischen Chemie. S.  271–285 . doi : 10.1002/3527603743.ch11 . ISBN 9783527307531Die
  12. Lyne , Paul D.; Kenny, Peter W.; Cosgrove, David A.; Deng, Chun; Zabludoff, Sonya; Wendoloski, John J.; Ashwell, Susan (2004). „Identifizierung von Verbindungen mit nanomolarer Bindungsaffinität für Checkpoint-Kinase-1 mittels wissensbasiertem virtuellem Screening“. Journal of Medicinal Chemistry . 47 (8): 1962–1968 . doi : 10.1021/jm030504i . PMID 15055996 . 
  13. Leach , Andrew G.; Jones, Huw D.; Cosgrove, David A.; Kenny, Peter W.; Ruston, Linette; MacFaul, Philip; Wood, J. Matthew; Colclough, Nicola; Law, Brian (2006). „Passende Molekülpaare als Leitfaden zur Optimierung pharmazeutischer Eigenschaften: Eine Studie zur Wasserlöslichkeit, Plasmaproteinbindung und oralen Exposition“. Journal of Medicinal Chemistry . 49 (23): 6672–6682 . doi : 10.1021/jm0605233 . PMID 17154498 . 
  14. ^ Van Drie, John H.; Weininger, David; Martin, Yvonne C. (1989). „ALADDIN: Ein integriertes Werkzeug für computergestütztes Moleküldesign und die Erkennung von Pharmakophoren durch geometrische, sterische und Substrukturanalyse dreidimensionaler Molekülstrukturen“. Journal of Computer-Aided Molecular Design . 3 (3): 225–251 . doi : 10.1007 / BF01533070 . PMID 2573695. S2CID 206795998 .  
  15. ^ OpenEye Scientific Software | ROCS