Saquinavir , unter anderem unter dem Markennamen Invirase vertrieben, ist ein antiretrovirales Medikament, das in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von HIV/AIDS eingesetzt wird . [ 4 ] Typischerweise wird es zusammen mit Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet , um seine Wirkung zu verstärken. [ 4 ] Es wird oral eingenommen . [ 4 ]

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Müdigkeit. [ 4 ] Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen QT-Verlängerung , AV-Block , erhöhte Blutfettwerte und Leberprobleme. [ 4 ] Es scheint in der Schwangerschaft sicher zu sein. [ 4 ] Es gehört zur Klasse der Proteasehemmer und wirkt durch Blockierung der HIV-Protease . [ 4 ]

Saquinavir wurde 1988 patentiert und erstmals 1995 verkauft. [ 5 ] [ 6 ]

Medizinische Anwendungen

Saquinavir wird zusammen mit anderen Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von HIV/AIDS eingesetzt . [ 4 ] Typischerweise wird es zusammen mit Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet , um dessen Wirkung zu verstärken. [ 4 ]

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Saquinavir in beiden Darreichungsformen sind leichte Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall , Übelkeit , weicher Stuhl und Bauchschmerzen. Invirase wird besser vertragen als Fortovase.

Bioverfügbarkeit und Arzneimittelwechselwirkungen

Saquinavir weist in der Invirase-Formulierung bei alleiniger Gabe eine geringe und variable orale Bioverfügbarkeit auf. Die Fortovase-Formulierung enthält in Standarddosierung etwa die achtfache Menge an Wirkstoff im Vergleich zu Invirase, ebenfalls in Standarddosierung. [ 7 ]

In der Klinik zeigte sich, dass die orale Bioverfügbarkeit von Saquinavir in beiden Darreichungsformen signifikant ansteigt, wenn Patienten zusätzlich den Proteaseinhibitor Ritonavir erhalten . Für die Patienten bedeutet dies den großen Vorteil, dass sie weniger Saquinavir einnehmen können und dennoch ausreichende Saquinavir-Blutplasmaspiegel aufrechterhalten, um die HIV-Replikation wirksam zu unterdrücken.

Der Mechanismus hinter dieser erfreulichen Beobachtung war zunächst unbekannt, doch später stellte sich heraus, dass Ritonavir das Cytochrom-P450-3A4 - Isoenzym hemmt. Normalerweise metabolisiert dieses Enzym Saquinavir zu einer inaktiven Form. Durch die Hemmung dieses Enzyms durch Ritonavir stiegen die Saquinavir-Plasmaspiegel jedoch deutlich an. Zusätzlich hemmt Ritonavir auch Multidrug-Transporter, allerdings in deutlich geringerem Maße.

Im Gegensatz zu anderen Proteasehemmern scheint die Absorption von Saquinavir durch Omeprazol verbessert zu werden . [ 8 ]

Wirkungsmechanismus

Saquinavir ist ein Proteaseinhibitor . Proteasen sind Enzyme, die Proteinmoleküle in kleinere Fragmente spalten. Die HIV-Protease ist sowohl für die Virusreplikation in der Zelle als auch für die Freisetzung reifer Viruspartikel aus einer infizierten Zelle essenziell. Saquinavir bindet an das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindert die Spaltung viraler Polyproteine, wodurch die Reifung des Virus unterbunden wird. Saquinavir hemmt sowohl die HIV-1- als auch die HIV-2-Protease. [ 9 ]

Geschichte

Neuinfektionen und Todesfälle mit HIV vor und nach der FDA-Zulassung der „hochwirksamen antiretroviralen Therapie“ [ 10 ] , wobei Saquinavir, Ritonavir und Indinavir als erste drei Proteasehemmer eine Schlüsselrolle spielten. Cully M (28. November 2018). „Proteasehemmer verleihen der Kombinationstherapie Flügel“ . Nature Research . Open Publishing . Abgerufen am 28. Oktober 2020 .Infolge der neuen Therapien sanken die HIV-Todesfälle in den Vereinigten Staaten innerhalb von zwei Jahren drastisch. [ 10 ]

Saquinavir wurde vom Pharmaunternehmen Roche entwickelt . [ 11 ] Es war das sechste antiretrovirale Medikament und der erste Proteasehemmer, der von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen wurde und Ritonavir und Indinavir um einige Monate vorausging. [ 12 ] Diese neue Klasse von antiretroviralen Medikamenten spielte eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), die maßgeblich dazu beitrug, das Sterberisiko durch AIDS-bedingte Ursachen zu senken. Dies zeigte sich in einem Rückgang der jährlichen HIV-bedingten Sterberate in den USA von über 50.000 auf etwa 18.000 innerhalb von zwei Jahren. [ 10 ] [ 13 ]

Roche beantragte und erhielt die Zulassung von Invirase im Rahmen des beschleunigten Zulassungsprogramms der FDA – einem Verfahren zur Beschleunigung der Markteinführung von Medikamenten zur Behandlung schwerer Erkrankungen. Diese Entscheidung war umstritten, da AIDS-Aktivisten die Vorteile gründlicher Tests gegenüber dem frühzeitigen Zugang zu neuen Medikamenten infrage stellten. [ 14 ] Am 7. November 1997 wurde das Medikament erneut zugelassen, diesmal als Fortovase [ 15 ] , eine Weichgelkapsel mit verbesserter Bioverfügbarkeit . Im Mai 2005 kündigte Roche an, dass Fortovase aufgrund der gesunkenen Nachfrage Anfang 2006 zugunsten von Invirase mit Ritonavir [ 16 ] eingestellt würde. Grund dafür war die Fähigkeit des Ritonavir-Kombinationspräparats, das Enzym zu hemmen, das die AIDS-Medikamente metabolisiert .

Gesellschaft und Kultur

Wirtschaft

Seit 2015 ist es nicht als Generikum erhältlich . [ 17 ]

Formulierungen

Zwei Rezepturen wurden auf den Markt gebracht:

  • eine Hartgelkapselformulierung des Mesylats mit dem Handelsnamen Invirase, die eine Kombination mit Ritonavir erfordert, um die Bioverfügbarkeit von Saquinavir zu erhöhen ;
  • eine Weichgelkapsel-Formulierung von Saquinavir ( Mikroemulsion , [ 18 ] oral verabreichte Formulierung), mit dem Handelsnamen Fortovase, die 2006 weltweit eingestellt wurde. [ 19 ]

Referenzen

  1. ^ „Saquinavir-Anwendung während der Schwangerschaft“ . Drugs.com . 20. März 2018. Abgerufen am 28. Januar 2020 .
  2. ^ Roche Products Pty Limited (6. November 2018). „Invirase® (Saquinavirmesilat)“ . Australische Produktinformation . Archiviert vom Original am 8. Januar 2023. Abgerufen am 8. Januar 2023 – über MedAdvisor International Pty Ltd.
  3. ^ „Invirase – Saquinavirmesylat-Kapsel, INVIRASE – Saquinavirmesylat-Tablette, filmüberzogen“ . DailyMed . 26. Dezember 2019. Abgerufen am 28. Januar 2020 .
  4. ^ a b c d e f g h i "Saquinavir" . Die Amerikanische Gesellschaft der Krankenhausapotheker. Archiviert vom Original am 8. September 2015. Abgerufen am 5. September 2015 .
  5. ^Minor LK (2006). Handbook of Assay Development in Drug Discovery. Hoboken: CRC Press. p. 117. ISBN 9781420015706. Archived from the original on 31 March 2016.
  6. ^Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN 9783527607495.
  7. ^"Fortovase". Drugs.com. 22 March 2019. Archived from the original on 28 April 2020. Retrieved 28 January 2020.
  8. ^Winston A, Back D, Fletcher C, Robinson L, Unsworth J, Tolowinska I, et al. (June 2006). "Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of saquinavir-500 mg formulation with ritonavir in healthy male and female volunteers". AIDS. 20 (10): 1401–1406. doi:10.1097/01.aids.0000233573.41597.8a. PMID 16791014. S2CID 44506039.
  9. ^Dolin R, Masur H, Saag MS, eds. (1999). AIDS Therapy. Churchill Livingstone. p. 129. ISBN 9780443075926.
  10. ^ abcCenters for Disease Control and Prevention (CDC) (3 June 2011). "HIV Surveillance—United States, 1981-2008". Morbidity and Mortality Weekly Report. 60 (21): 689–693. PMID 21637182. Archived from the original on 9 November 2013. Retrieved 8 November 2013.
  11. ^Hilts PJ (8 December 1995). "F.D.A. Backs A New Drug To Fight AIDS". New York Times. Retrieved 28 October 2020.
  12. ^"Antiretroviral Drug Discovery and Development". NIH. 26 November 2018. Retrieved 29 October 2020.
  13. ^The CDC, in its Morbidity and Mortality Weekly Report, ascribes this to "highly active antiretroviral therapy", without mention of either of these drugs, see the preceding citation. A further citation is needed to make this accurate connection between this drop and the introduction of the protease inhibitors.
  14. ^ AIDS Community Research Initiative of America. „Medikamente! Medikamente! Medikamente! Ein Überblick über die zugelassenen Anti-HIV-Medikamente“ . The Body. Archiviert vom Original am 9. November 2013. Abgerufen am 20. Februar 2013 .
  15. ^ „Zulassungspaket für Arzneimittel: Fortovase/Saquinavir NDA 20828“ . US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) . 24. Dezember 1999. Archiviert vom Original am 28. Januar 2020. Abgerufen am 28. Januar 2020 .
  16. ^ „Rücknahme von Fortovase (PDF)“ (PDF) . Archiviert vom Original (PDF) am 14. Mai 2006.
  17. ^ „Verfügbarkeit von Invirase als Generikum“ . Drugs.com . Abgerufen am 9. Juli 2020 .
  18. ^ Gibaud S, Attivi D (August 2012). „Mikroemulsionen zur oralen Verabreichung und ihre therapeutischen Anwendungen“ ( PDF) . Expert Opinion on Drug Delivery . 9 (8): 937–951 . doi : 10.1517/17425247.2012.694865 . PMID 22663249. S2CID 28468973 .  
  19. ^ „Roche stellt Verkauf und Vertrieb von Fortovase (Saquinavir) ein“ . News-Medical.Net . 18. Mai 2005. Archiviert vom Original am 22. Februar 2015.
  • „Saquinavir“ . Arzneimittelinformationsportal . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin. Archiviert vom Original am 27. August 2018.