Atazanavir , unter anderem unter dem Markennamen Reyataz vertrieben, ist ein antiretrovirales Medikament zur Behandlung von HIV/AIDS . [ 2 ] Es wird im Allgemeinen zur Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten empfohlen. [ 2 ] Es kann zur Postexpositionsprophylaxe nach einer Nadelstichverletzung oder anderen potenziellen Expositionen eingesetzt werden . [ 2 ] Es wird oral eingenommen . [ 2 ]

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen , Übelkeit , Gelbsucht , Bauchschmerzen , Schlafstörungen und Fieber . [ 2 ] Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Hautausschläge wie Erythema multiforme und erhöhter Blutzucker . [ 2 ] Atazanavir scheint in der Schwangerschaft sicher angewendet zu werden . [ 2 ] Es gehört zur Gruppe der Proteasehemmer (PI) und wirkt durch die Blockierung der HIV-Protease . [ 2 ]

Atazanavir wurde 2003 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. [ 2 ] Die Kombination Atazanavir/Ritonavir steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . [ 8 ] Atazanavir ist als Generikum erhältlich . [ 9 ]

Medizinische Anwendungen

Zwei Reyataz 200 mg Kapseln

Atazanavir wird zur Behandlung von HIV eingesetzt. Die Wirksamkeit von Atazanavir wurde in einer Reihe gut konzipierter Studien an ART-naiven und ART-erfahrenen Erwachsenen untersucht. [ 10 ]

Atazanavir unterscheidet sich von anderen Proteasehemmern dadurch, dass es geringere Auswirkungen auf das Lipidprofil hat und anscheinend seltener eine Lipodystrophie verursacht . Es kann zu Kreuzresistenzen mit anderen Proteasehemmern kommen. [ 2 ] In Kombination mit Ritonavir ist es hinsichtlich seiner Wirksamkeit Lopinavir gleichwertig und eignet sich daher für die Salvage -Therapie bei Patienten mit einer gewissen Arzneimittelresistenz. Allerdings verringert die Kombination mit Ritonavir die metabolischen Vorteile von Atazanavir.

Schwangerschaft

Bei schwangeren Frauen, die Atazanavir einnahmen, wurden keine schädlichen Wirkungen festgestellt. Es zählt zu den bevorzugten HIV-Medikamenten für Schwangere, die zuvor noch keine HIV-Medikamente eingenommen haben. [ 11 ] Bei über 2.500 beobachteten Lebendgeburten wurde kein Zusammenhang mit Geburtsfehlern festgestellt. Atazanavir führte zu einem verbesserten Cholesterinspiegel und bestätigte seine Sicherheit während der Schwangerschaft. [ 11 ]

Kontraindikationen

Atazanavir ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom , Erythema multiforme oder toxischen Hautausschlägen ). Darüber hinaus darf Atazanavir nicht zusammen mit Alfuzosin , Rifampicin , Irinotecan , Lurasidon , Pimozid , Triazolam , oral verabreichtem Midazolam , Mutterkornalkaloiden , Cisaprid , Johanniskraut , Lovastatin , Simvastatin , Sildenafil , Indinavir oder Nevirapin angewendet werden . [ 12 ]

Atazanavir hemmt das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und beeinflusst dadurch die hepatische Glucuronidierung und Elimination von Bilirubin. [ 13 ] Daher sollte Atazanavir Patienten mit UGT1A1-Mangel (z. B. Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Crigler-Najjar-Syndrom ) nicht verschrieben werden, um das Risiko einer Gelbsucht zu vermeiden. [ 13 ]

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind: Übelkeit , Gelbsucht , Hautausschlag , Kopfschmerzen , Bauchschmerzen , Erbrechen , Schlaflosigkeit , periphere neurologische Symptome, Schwindel , Muskelschmerzen , Durchfall , Depressionen und Fieber . [ 12 ] Der Bilirubinspiegel im Blut ist unter Atazanavir normalerweise asymptomatisch erhöht, kann aber gelegentlich zu Gelbsucht führen.

Wirkungsmechanismus

Atazanavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-Protease und verhindert so deren Spaltung der Pro-Form viraler Proteine ​​in die aktiven viralen Proteine. [ 14 ] Funktioniert die HIV-Protease nicht, ist das Virus nicht infektiös und es werden keine reifen Virionen gebildet. [ 15 ] [ 16 ] Das Azapeptid-Medikament wurde als Analogon des Peptidketten-Substrats entwickelt , das die HIV-Protease normalerweise in aktive virale Proteine ​​spaltet. Genauer gesagt ist Atazanavir ein Strukturanalogon des Übergangszustands, in dem die Bindung zwischen Phenylalanin und Prolin gespalten wird. [ 17 ] [ 18 ] Da der Mensch keine Enzyme besitzt, die Bindungen zwischen Phenylalanin und Prolin spalten können, wirkt dieses Medikament nicht auf menschliche Enzyme.

Synthese

Es wurden ursprünglich einige Synthesen von Atazanavir beschrieben. [ 19 ] [ 20 ] Nachfolgend ist eine davon aufgeführt.

Die Kondensation von p-Brombenzaldehyd [1122-91-4] ( 1 ) mit Methanol ergibt 4-Brombenzaldehyddimethylacetal [24856-58-4] ( 2 ). Die Grignard-Reaktion mit dem Reagenz aus 2-Brompyridin [109-04-6 ] führt zu einer Kupplung analog zur Ullmann-Reaktion. Das Produkt dieser Stufe wird als 2-(4-Dimethoxymethylphenyl)pyridin [1033125-49-3 ] bezeichnet. Nach Hydrolyse des Acetals erhält man 4-(2-Pyridyl)benzaldehyd [127406-56-8 ] ( 3 ). Kondensation mit tert-Butylcarbazat [127406-56-8 ] führt zum entsprechenden Hydrazon (PC29940792). Die Reduktion des Azo-FG liefert das Hydrazin [198904-85-7] ( 4 ). Diese Reaktion mit (2S,3S)-1,2-Epoxy-3-(Boc-amino)-4-phenylbutan [98737-29-2] ( 5 ) führte zu PC98076738 ( 6 ). Die Abspaltung beider Boc-Schutzgruppen mit Säure liefert die vorletzte Verbindung, d. h. (2R,3S)-3-Amino-1-[amino-[(4-pyridin-2-ylphenyl)methyl]amino]-4-phenylbutan-2-ol, PC98008965 ( 7 ). Der letzte Schritt erfordert eine doppelte Amidbildung mit 2 Äquivalenten Methyl-N-[(2S)-1-chlor-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamat ( 8 ). Damit ist die Synthese von Atazanavir ( 9 ) abgeschlossen.

Referenzen

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