Kleinzelliges Karzinom

^Das kleinzellige Karzinom ist eine hochaggressive Krebsart ^, die am häufigsten in der Lunge auftritt [ ^{1 ] ,} aber gelegentlich auch im Gebärmutterhals ^{[ 2 ]} , in der Prostata ^{[ 3} , ^{4 ]} , in der Harnblase ^{[ 5 ]} und im Magen-Darm-Trakt vorkommen kann . Im Vergleich zum nicht-kleinzelligen Karzinom ist das kleinzellige Karzinom aggressiver, mit einer kürzeren Verdopplungszeit, einer höheren Wachstumsrate und einer früheren Metastasierung ^{[ 6 ] .}

Das kleinzellige Karzinom ist ein neuroendokriner Tumor , d. h., die Zellen waren ursprünglich Teil des neuroendokrinen Systems . Daher sezernieren kleinzellige Karzinome häufig verschiedene Hormone , wie beispielsweise adrenocorticotropes Hormon (ACTH) oder Vasopressin . Die unvorhersehbare Hormonsekretion des kleinzelligen Karzinoms trägt zusätzlich zu den ohnehin aggressiven Symptomen und der erhöhten Mortalität bei. ^{[ 7 ]}

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) im fortgeschrittenen Stadium gilt als seltene Erkrankung. ^{[ 8 ]} Die relative 10-Jahres- Überlebensrate (SCLC im begrenzten und fortgeschrittenen Stadium kombiniert) beträgt 3,5 % (4,3 % bei Frauen, 2,8 % bei Männern). ^{[ 9 ]} Die Überlebensrate kann je nach verschiedenen Faktoren wie Stadium, Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit höher oder niedriger ausfallen. ^{[ 10 ]} Während die meisten Lungenkrebsarten mit Tabakkonsum in Verbindung gebracht werden , ist der Zusammenhang bei SCLC besonders stark. ^{[ 6 ]}

Etwa 15 % aller Lungenkarzinome (auch Lungenkrebs genannt) sind kleinzellige Lungenkarzinome, etwa 85 % sind nicht-kleinzellige Lungenkarzinome . ^{[ 11 ]} Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) wird seit Langem in zwei klinisch-pathologische Stadien unterteilt: das begrenzte Stadium (LS) und das fortgeschrittene Stadium (ES). ^{[ 12 ]} Das Stadium wird im Allgemeinen durch das Vorhandensein oder Fehlen von Metastasen , die Begrenzung des Tumors auf den Thorax und die Frage bestimmt, ob die gesamte Tumorlast im Brustkorb mit einem einzigen Bestrahlungsfeld erfasst werden kann. ^{[ 13 ]} Ist der Tumor auf eine Lunge und die nahegelegenen Lymphknoten beschränkt , spricht man im Allgemeinen von einem LS. Hat sich der Krebs darüber hinaus ausgebreitet, spricht man von einem ES.

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Krebstodesursache und weist die höchsten Sterblichkeitsraten bei Männern und Frauen auf. Im Zusammenhang mit der Lunge wird kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) aufgrund der flachen Zellform und des geringen Zytoplasmas manchmal auch als „Haferzellkarzinom“ bezeichnet . Kleinzelliges Mesotheliom – ein extrem seltener Subtyp von Lungenkrebs – kann mit kleinzelligem Lungenkrebs verwechselt werden. ^{[ 14 ]}

Kleinzelliges Lungenkarzinom metastasiert meist schneller und weiter als nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom ^{[ 15 ]} (und wird daher anders eingeteilt). In der Regel kommt es frühzeitig zu einem Befall der Hilus- und Mediastinallymphknoten. ^{[ 16 ]} Die Mechanismen der Metastasierung sind noch nicht vollständig geklärt. ^{[ 17 ]}

Wenn kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) zusammen mit einer oder mehreren differenzierten Formen von Lungenkrebs, wie z. B. Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom , auftritt , wird der maligne Tumor als kombiniertes kleinzelliges Lungenkarzinom (c-SCLC) diagnostiziert und klassifiziert. ^{[ 18 ]} Kleinzelliges Lungenkarzinom kann in Kombination mit einer Vielzahl anderer histologischer Varianten von Lungenkrebs auftreten , ^{[ 18 ]} einschließlich äußerst komplexer maligner Gewebemischungen. ^{[ 19 ] [ 20 ]} C-SCLC ist der einzige derzeit anerkannte Subtyp des SCLC. ^{[ 18 ]}

Sehr selten liegt der Primärtumor des kleinzelligen Karzinoms außerhalb der Lunge und des Pleuraraums; in diesen Fällen spricht man von einem extrapulmonalen kleinzelligen Karzinom (EPSCC). Außerhalb der Atemwege kann das kleinzellige Karzinom in der Zervix, der Prostata, der Leber, der Bauchspeicheldrüse, dem Gastrointestinaltrakt oder der Harnblase auftreten. ^{[ 21 ]} Schätzungsweise 1.000 Neuerkrankungen pro Jahr werden in den USA diagnostiziert. Histologisch ähnelt es dem kleinzelligen Lungenkarzinom, weshalb die Therapien für kleinzelliges Lungenkarzinom üblicherweise auch zur Behandlung von EPSCC eingesetzt werden. ^{[ 22 ]} Die Erstlinientherapie besteht in der Regel aus Cisplatin und Etoposid. In Japan wird die Erstlinientherapie zunehmend auf Irinotecan und Cisplatin umgestellt. Liegt der Primärtumor in der Haut, spricht man von einem Merkelzellkarzinom . ^{[ 23 ]}

Es handelt sich um eine äußerst seltene Form von kleinzelligem Lungenkrebs, über die in der wissenschaftlichen Gemeinschaft bisher nur wenige Informationen vorliegen. Er tritt anscheinend ausschließlich in einem oder mehreren Lymphknoten auf, und zwar nirgendwo sonst im Körper. Die Behandlung ähnelt der von kleinzelligem Lungenkrebs, die Überlebensraten sind jedoch deutlich höher als bei anderen kleinzelligen Karzinomen. ^{[ 24 ]}

Das kleinzellige Prostatakarzinom (SCCP) ist eine seltene Form des Prostatakrebses (ca. 1 % aller Prostatakarzinome). ^{[ 25 ]} Symptomatische Hirnmetastasen des SCCP sind selten und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. ^{[ 26 ]}

Das kleinzellige Lungenkarzinom tritt üblicherweise in den zentralen Atemwegen auf und infiltriert die Submukosa, was zu einer Verengung der Bronchien führt. Häufige Symptome sind Husten, Atemnot, Gewichtsverlust und Schwäche. Über 70 % der Patienten mit kleinzelligem Karzinom weisen Metastasen auf; häufige Metastasierungsorte sind Leber, Nebennieren, Knochen und Gehirn. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Aufgrund ihrer stark neuroendokrinen Natur können kleinzellige Karzinome ektopische Hormone produzieren , darunter adrenocorticotropes Hormon (ACTH) und antidiuretisches Hormon (ADH). ^{[ 7 ]} Die ektopische Produktion großer Mengen an ADH führt zum Syndrom der inadäquaten ADH-Hypersekretion (SIADH). ^{[ 29 ] [ 16 ]} Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ist eine bekannte paraneoplastische Erkrankung, die mit kleinzelligen Karzinomen assoziiert ist. ^{[ 30 ] [ 7 ]} Bei etwa der Hälfte aller Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom wird im Verlauf der Erkrankung ein kleinzelliges Lungenkarzinom festgestellt. ^{[ 30 ]}

TP53 ist in 70 bis 90 % der kleinzelligen Lungenkarzinome (SCLC) mutiert. RB1 und der Retinoblastom-Signalweg sind in den meisten SCLC inaktiviert. PTEN ist in 2 bis 10 % der Fälle mutiert. Amplifikationen von MYC und MYC-Familienmitgliedern finden sich in 30 % der SCLC. Der Verlust der Heterozygotie auf Chromosomenarm 3p, einschließlich des Verlusts von FHIT , findet sich in über 80 % der SCLC . ^{[ 31 ]} Hundert Translokationen wurden in SCLC beschrieben. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Das kleinzellige Karzinom ist ein undifferenzierter Tumor, der aus primitiv erscheinenden Zellen besteht. Wie der Name schon sagt, sind die Zellen in kleinzelligen Karzinomen kleiner als normale Zellen und enthalten kaum Zytoplasma. Einige Forscher sehen darin eine Störung des Mechanismus, der die Zellgröße reguliert. ^{[ 35 ]}

Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 60–70 % der Betroffenen bereits Metastasen auf. ^{[ 17 ]}

Röntgenaufnahmen des Brustkorbs sind in der Regel der erste Schritt zur Abklärung einer Lungenkrebserkrankung. Zeigen die Aufnahmen verdächtige Stellen in der Lunge des Patienten, kann der Arzt zur weiteren Abklärung eine Computertomographie (CT) , eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) , eine Nadelbiopsie oder eine Bronchoskopie anordnen. ^{[ 36 ]}

Die Diagnose eines kleinzelligen Lungenkarzinoms kann mittels bronchoskopischer Biopsie erfolgen. Allerdings ist das bronchoskopisch gewonnene Gewebe anfällig für Kompression und weist eine unklare Morphologie auf. Pathologen können die Läsionen jedoch immunhistochemisch mit den Markern Ki-67 , CD56 , TTF-1 , CgA , Syn , P63 , CK5/6 , LCA und 34βE12 anfärben , um eine Differenzialdiagnose zu ermöglichen . ^{[ 37 ]}

Zu den häufigsten Metastasierungsorten des kleinzelligen Lungenkarzinoms gehören Lunge, Gehirn, Knochen, Nebenniere, Leber, Kolorektum und Lymphknoten.

Bei Hirnmetastasen des Tumors ist eine umfassende Beurteilung des Patientenzustands mittels PET/CT und MRT erforderlich. Bei Patienten mit Hirnmetastasen eines kleinzelligen Lungenkarzinoms weist die MRT eine Spezifität von 75–90 % und eine Sensitivität von 70–85 % auf. ^{[ 38 ]} In der MRT zeigen T1- und T2-gewichtete Aufnahmen eine mittlere bis hohe Signalintensität. [39] Aktuell wird in der FDG-PET/CT-Diagnostik von Hirnmetastasen häufig ein TBR ≥ 1,6 als diagnostischer Index für eine erhöhte Absorption verwendet. [39] [40] Forscher haben zudem festgestellt, dass das Kleinhirn ein Risikoorgan mit hoher ^{Metastasierungsrate ist .} [ 41 ] Bei Patienten mit Hirnmetastasen eines kleinzelligen Lungenkarzinoms ^{zeigen die Läsionen im nativen CT} typischerweise ^{eine niedrige bis} mittlere Dichte; hochdichte Signale sind selten. Die Bildgebung mittels kontrastmittelverstärkter CT ist jedoch deutlicher und zeigt signifikante Signalverstärkungen der Tumorläsionen. Die ausgedehnte hypodense Ödemzone der Finger ist erkennbar. ^{[ 40 ]} Darüber hinaus ist es schwierig, kleine Hirnmetastasen <0,5 cm zu detektieren, was zu der hohen Rate falsch-positiver Befunde bei der Hirn-CT beiträgt. ^{[ 39 ] [ 42 ]}

Bei kleinzelligem Lungenkrebs im begrenzten Stadium (LS-SCLC) wird eine Kombinationschemotherapie zusammen mit einer simultanen Strahlentherapie des Thorax verabreicht . ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Es konnte gezeigt werden, dass die Strahlentherapie des Thorax das Überleben bei LS-SCLC verbessert. ^{[ 46 ]} Da kleinzelliger Lungenkrebs in der Regel sehr früh im natürlichen Verlauf der Erkrankung weit metastasiert und nahezu alle Fälle dramatisch auf Chemotherapie und/oder Strahlentherapie ansprechen, spielte die Chirurgie bei dieser Erkrankung seit den 1970er Jahren eine untergeordnete Rolle. ^{[ 47 ]} Bei kleinen, asymptomatischen, lymphknotennegativen kleinzelligen Lungenkarzinomen (sehr begrenztes Stadium) kann jedoch eine chirurgische Entfernung vor der Chemotherapie das Überleben verbessern. ^{[ 48 ]}

Bei ES-SCLC ist die platinbasierte Kombinationschemotherapie der Therapiestandard. ^{[ 49 ]}

Die Kombinationschemotherapie umfasst eine Vielzahl von Wirkstoffen, darunter Cisplatin , Cyclophosphamid , Vincristin und Carboplatin . Die Ansprechraten sind selbst bei fortgeschrittenem Tumorstadium hoch: 15–30 % der Patienten sprechen vollständig auf die Kombinationschemotherapie an , und die überwiegende Mehrheit zeigt zumindest ein objektives Ansprechen. Das Ansprechen bei ES-SCLC ist oft von kurzer Dauer, und die Evidenz bezüglich des Behandlungsrisikos im Vergleich zum potenziellen Nutzen einer Chemotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem SCLC ist unklar. ^{[ 49 ]}

Kleinzelliger Lungenkrebs wird am häufigsten mit einer Chemotherapie in Kombination mit zwei Medikamenten behandelt, was wirksamer ist als die Behandlung mit nur einem Medikament.

1. Cisplatin und Etoposid ,
2. Carboplatin und Etoposid .

Das Medikament Paclitaxel könnte bei der Behandlung von Cisplatin-resistentem Krebs hilfreich sein. Etwa 68,1 % der Cisplatin-resistenten Zellen scheinen auf Paclitaxel und 66,7 % der Paclitaxel-resistenten Zellen auf Cisplatin anzusprechen. Der Wirkmechanismus ist unbekannt. ^{[ 50 ]} Eine Chemotherapie mit Paclitaxel zeigte eine moderate Wirksamkeit bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), die auf eine Chemotherapie mit Etoposid oder Camptothecin nicht ansprachen. ^{[ 51 ]} Der neuere Wirkstoff Lurbinectedin ist bei rezidiviertem SCLC wirksam und wurde im Juni 2020 in den USA zugelassen. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}

Die FDA hat drei Immuntherapien für kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen :

• Nivolumab (Opdivo), ein PD-1-Inhibitor (2018) ^{[ 57 ] [ 58 ]}
• Atezolizumab (Tecentriq), ein PD-L1-Inhibitor (2018) ^{[ 59 ] [ 60 ]}
• Tarlatamab , ein bispezifischer T-Zell-Engager (2024) ^{[ 61 ] [ 62 ]}

Die kanadische Zulassungsbehörde lehnte 2020 die Finanzierung von Tecentriq (Atezolizumab) für kleinzelligen Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium mit der Begründung ab, es sei „zu teuer“. Auch das Vereinigte Königreich lehnte dies mit der Begründung der „Kosteneffizienz des Medikaments“ ab. ^{[ 63 ] [ 64 ]}

Eine Bestrahlung des Brustkorbs trägt zur Verlängerung der Lebenserwartung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) bei, indem sie Krebszellen abtötet und einem Wiederauftreten des Krebses vorbeugt. ^{[ 65 ]} Eine andere Form der Bestrahlung, die prophylaktische Schädelbestrahlung, verhindert ein Wiederauftreten im zentralen Nervensystem und kann das Überleben von Patienten mit gutem Allgemeinzustand verbessern, die auf eine Chemoradiotherapie im Frühstadium (LD) oder eine Chemotherapie im Frühstadium (ED) vollständig oder sehr gut partiell angesprochen haben. ^{[ 44 ]}

Wenn kleinzelliger Lungenkrebs nach der Behandlung wieder auftritt, kann die folgende Kombination von Medikamenten als Salvage-Therapie eingesetzt werden: ^{[ 66 ].}

1. Cyclophosphamid (Cytoxan, Procytox),
2. Doxorubicin (Adriamycin) und
3. Vincristin (Oncovin)
4. Paclitaxel (Taxol)
5. Irinotecan (Camptosar) ^{[ 67 ]}

Gemäß den Leitlinien von 2018 sollten Patienten, bei denen es nach mehr als sechs Monaten zu einem Rezidiv kommt, erneut mit dem ursprünglichen Chemotherapie-Schema behandelt werden. Bei Patienten mit einem Rezidiv innerhalb von weniger als sechs Monaten kann eine Monotherapie mit Topotecan ( Zweitlinientherapie) oder Paclitaxel eingesetzt werden. ^{[ 68 ]}

Mehrere neuere Wirkstoffe, darunter Temozolomid und Bendamustin , zeigen Wirksamkeit bei rezidiviertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC). Bemerkenswert ist, dass Temozolomid bei Hirnmetastasen infolge von SCLC eine Ansprechrate von 38 % erzielte. ^{[ 68 ]}

In einer klinischen Studie mit 50 Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs ergab eine Kombination aus Olaparib und Temozolomid eine Gesamtansprechrate von 41,7 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 4,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 8,5 Monaten. ^{[ 69 ]}

In einer Studie zeigte Lurbinectedin eine erhöhte Gesamtüberlebensrate bei rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs. ^{[ 70 ]} Lurbinectedin ist seit 2019 in den USA im Rahmen eines erweiterten Zugangsprogramms (Expanded Access Program, EAP) erhältlich. ^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}

Trilaciclib , ein CKD4/6-Inhibitor , reduziert die durch Chemotherapie verursachte Toxizität bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs. ^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}

Im Jahr 2021 genehmigte die FDA Trilaciclib (Cosela) als Behandlung zur Verringerung der Häufigkeit von chemotherapiebedingter Myelosuppression bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium, die bestimmte Arten von Chemotherapie erhalten . ^{[ 77 ]}

Im Jahr 2015 lagen die 5-Jahres-Überlebensraten für kleinzelligen Lungenkrebs (im fortgeschrittenen und begrenzten Stadium) bei Frauen zwischen 3,6 % und 32,2 % und bei Männern zwischen 2,2 % und 24,5 %. ^{[ 78 ]} Die relative 5-Jahres-Überlebensrate stieg für beide Geschlechter von 3,6 % im Jahr 1975 auf 6,7 % im Jahr 2014. ^{[ 78 ]} Im begrenzten Stadium beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate (beide Geschlechter, alle Ethnien, alle Altersgruppen) 21,3 %; Frauen weisen jedoch höhere 5-Jahres-Überlebensraten (26,9 %) und Männer niedrigere (21,3 %) auf. ^{[ 79 ]} Die Prognose ist im fortgeschrittenen Stadium des kleinzelligen Lungenkarzinoms deutlich schlechter; hier beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate (beide Geschlechter, alle Ethnien, alle Altersgruppen) nur 2,8 %. Allerdings weisen Frauen eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate von 3,4 % auf, während die 5-Jahres-Überlebensrate bei Männern mit 2,2 % niedriger ist. ^{[ 79 ]}

Kleinzelliges Lungenkarzinom spricht sehr gut auf Chemotherapie und Strahlentherapie an, insbesondere auf Therapien mit platinhaltigen Wirkstoffen. Dennoch erleiden die meisten Patienten einen Rückfall, und die mediane Überlebenszeit bleibt gering. Die Inzidenz und Mortalität des kleinzelligen Lungenkarzinoms sind in den Vereinigten Staaten in den letzten Jahrzehnten insgesamt zurückgegangen. ^{[ 80 ]}

Mit der richtigen Behandlung kann ein Langzeitüberleben von mehr als fünf Jahren erreicht werden. Laut der 17. Weltkonferenz für Lungenkrebs (WCLC) konnten Patienten, die eine Bestrahlung des Brustkorbs und eine prophylaktische Schädelbestrahlung sowie durchschnittlich fünf Chemotherapiezyklen erhielten, ein medianes Überleben von mehr als fünf Jahren erzielen. ^{[ 81 ] [ 78 ]} In einigen Fällen wird mit Chemotherapie und Bestrahlung allein ein Langzeitüberleben von über zehn Jahren erreicht. ^{[ 82 ] [ 83 ]}

In einem Artikel aus dem Jahr 2023 wurde festgestellt, dass die mediane Gesamtüberlebenszeit etwa 1 Jahr beträgt und damit die niedrigste aller Lungenkrebs-Subtypen ist. ^{[ 84 ]}

Das kleinzellige Lungenkarzinom macht 15 % aller Lungenkrebsfälle in den Vereinigten Staaten aus. ^{[ 86 ]} Es tritt fast ausschließlich bei Rauchern auf – am häufigsten bei starken Rauchern und selten bei Nichtrauchern. ^{[ 87 ] [ 88 ]}

Im Jahr 2013 verabschiedete der US-Kongress den Recalcitrant Cancer Research Act , der eine verstärkte Aufmerksamkeit für bestimmte schwer behandelbare Krebsarten (Krebsarten mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von unter 50 %), einschließlich kleinzelligem Lungenkrebs, vorschrieb. Dies führte dazu, dass das Nationale Krebsinstitut (NCI) die Forschung zu kleinzelligem Lungenkrebs gezielt förderte. ^{[ 89 ] [ 90 ]}

• Dustin Diamond , der vor allem als Schauspieler in „Saved by the Bell“ bekannt war, starb einen Monat nach der Diagnose. ^{[ 91 ]}
• Der dänische Fußballspieler Asbjørn Sennels starb drei Monate nach der Diagnose. ^{[ 92 ]}

• 
  Anaplastisches (mikrozelluläres, haferzelliges) Karzinom der Lunge (Histopathologie)
• 
  Histopathologisches Bild eines kleinzelligen Lungenkarzinoms. CT-gesteuerte Stanzbiopsie.