Das kombinierte kleinzellige Lungenkarzinom (c-SCLC) ist eine Form des mehrphasigen Lungenkrebses , die von einem Pathologen diagnostiziert wird , wenn ein maligner Tumor , der aus transformierten Zellen des Lungengewebes entsteht , eine Komponente des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) in beliebiger relativer Menge enthält, vermischt mit einer oder mehreren Komponenten einer beliebigen histologischen Variante des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Um sicherzustellen, dass die Patienten die richtige Behandlung erhalten, ist es von entscheidender Bedeutung, dass der Pathologe bei der Diagnose von Lungenkrebs den Befund eines kleinzelligen Karzinoms unabhängig von anderen Komponenten meldet, da das kleinzellige Karzinom als die aggressivste aller Lungenkrebsvarianten gilt und seine Behandlung sich in der Regel radikal von den anderen Formen von Lungenkrebs unterscheidet (siehe unten).

Für epidemiologische und statistische Zwecke wird das kombinierte kleinzellige Lungenkarzinom seit langem als eine Untergruppe des kleinzelligen Karzinoms und nicht als eine Untergruppe der anderen Komponentenkarzinome in der Stichprobe klassifiziert.

Einstufung

Lungenkrebs bildet eine große und äußerst heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen. [ 4 ] Über 50 verschiedene histologische Varianten werden in der 2004 überarbeiteten WHO-Typisierung („WHO-2004“), dem derzeit am weitesten verbreiteten Klassifizierungssystem für Lungenkrebs, explizit anerkannt . [ 1 ] Viele dieser Entitäten sind selten, wurden erst kürzlich beschrieben und sind noch wenig erforscht. [ 5 ] Da verschiedene Formen maligner Tumoren jedoch generell unterschiedliche genetische, biologische und klinische Eigenschaften aufweisen – einschließlich des Ansprechens auf die Behandlung – ist eine genaue Klassifizierung von Lungenkrebsfällen entscheidend, um eine optimale Behandlung der Patienten zu gewährleisten. [ 6 ] [ 7 ]

Etwa 99 % aller Lungenkarzinome sind Karzinome . Dieser Begriff bedeutet, dass der bösartige Tumor aus Zellen epithelialen Ursprungs besteht oder von diesen abstammt (d. h. aus embryonalem Endoderm , wie bei Lungenkarzinomen, oder aus dem Ektoderm ) und/oder dass die malignen Zellen gewebearchitektonische, zytologische oder molekulare Merkmale aufweisen, die charakteristisch für Epithelzellen sind. [ 8 ] Gemäß der WHO-Klassifikation von 2004 werden Lungenkarzinome in acht Hauptgruppen unterteilt: [ 1 ]

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) gilt allgemein als die aggressivste der Hauptformen von Lungenkrebs mit der schlechtesten Langzeitprognose und den niedrigsten Überlebensraten. [ 8 ] Daher wird empfohlen, alle multiphasischen malignen Lungentumoren (d. h. solche mit mehr als einem histologischen Muster), die einen Anteil an SCLC-Zellen enthalten, als c-SCLC zu klassifizieren und nicht als Kombinationen anderer histologischer Varianten. [ 1 ] Die einzige Ausnahme von dieser Empfehlung besteht derzeit in Fällen, in denen das anaplastische großzellige Lungenkarzinom (LCLC) die zweite histologische Komponente darstellt. In diesen Fällen müssen mindestens 10 % der vorhandenen lebensfähigen malignen Zellen als LCLC identifiziert werden, bevor der Tumor als c-SCLC gilt. [ 1 ] [ 9 ] Gemäß der WHO-Klassifikation von 2004 ist c-SCLC die einzige anerkannte Variante des SCLC. [ 1 ]

Histogenese

Die genauen Mechanismen und die Histogenese von Lungenkrebs sind Gegenstand intensiver Forschung. Man geht derzeit davon aus, dass die meisten Fälle von Lungenkrebs wahrscheinlich durch eine Schädigung der genomischen DNA entstehen, die zur malignen Transformation einer einzelnen multipotenten Zelle führt . Diese neu entstandene Zelle, die auch als Krebsstammzelle bezeichnet wird , beginnt sich dann unkontrolliert zu teilen und bildet exponentiell ( oder nahezu exponentiell) neue Tochterzellen. Wird dieser unkontrollierte Zellteilungsprozess nicht gestoppt, bildet sich schließlich ein klinisch manifester Tumor, sobald die Raumforderung eine ausreichende Größe erreicht hat, um klinisch tastbar zu sein, oder Symptome verursacht. [ 10 ] Ungefähr 98 % der Lungenkarzinome werden letztendlich als histologische Variante eines Karzinoms diagnostiziert . Dieser Begriff bedeutet, dass der Tumor von transformierten Epithelzellen oder Zellen abstammt, die infolge von Zelldifferenzierung epitheliale Eigenschaften erworben haben . [ 8 ]

Die Histogenese des c-SCLC und anderer mehrphasiger Lungenkrebsformen scheint ein komplexes und vielschichtiges Phänomen zu sein. Genomische und immunhistochemische Untersuchungen deuten darauf hin, dass die morphologische Divergenz der einzelnen Komponenten in den meisten Fällen von c-SCLC auftritt, wenn sich eine SCLC-ähnliche Zelle in eine Zelle mit dem Potenzial zur Entwicklung von NSCLC-Variantenmerkmalen transformiert – und nicht umgekehrt . Die Tochterzellen dieser transdifferenzierten SCLC-ähnlichen Zelle teilen sich dann wiederholt und akkumulieren unter dem Einfluss intrinsischer genomischer und extrinsischer Umweltfaktoren zusätzliche Mutationen (ein Prozess, der als Tumorprogression bekannt ist ). Dies führt dazu, dass der Tumor spezifische zytologische und architektonische Merkmale entwickelt, die auf eine Mischung aus SCLC und NSCLC hindeuten. [ 11 ]

Andere Analysen legen nahe, dass zumindest in einigen Fällen höher differenzierte Varianten des NSCLC (d. h. Adenokarzinom ) so „progressieren“ können, dass innerhalb des primären (ursprünglichen) Tumors (oder seiner Metastasen ) Bereiche entstehen, die histologische und molekulare Merkmale des SCLC entwickeln. [ 12 ]

Andere molekulare Studien deuten jedoch darauf hin, dass – zumindest in einer Minderheit der Fälle – die unabhängige Entwicklung der Komponenten im c-SCLC durch Mutation und Transformation in zwei verschiedenen, räumlich eng beieinander liegenden Zellen aufgrund von Feldkanzerisierung erfolgt . In diesen Fällen führen wiederholte Teilung und Mutationsprogression in beiden Krebsstammzellen zu einem biklonalen „Kollisionstumor“. [ 13 ] [ 14 ]

Unabhängig davon, welcher dieser Mechanismen zur Tumorentstehung führt, deuten neuere Studien darauf hin, dass in den späteren Stadien der c-SCLC -Onkogenese die fortgesetzte Mutationsprogression innerhalb jeder Tumorkomponente dazu führt, dass die Zellen des kombinierten Tumors molekulare Profile entwickeln, die einander ähnlicher sind als den Zellen der „reinen“ Formen der einzelnen morphologischen Varianten. [ 15 ]

C-SCLC tritt auch recht häufig nach der Behandlung von „reinem“ SCLC mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung auf , wahrscheinlich als Folge einer Kombination aus tumorspezifischen „progressiven“ Mutationen, stochastischen genomischen Phänomenen und zusätzlichen, durch die zytotoxische Therapie induzierten Mutationen. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Die häufigsten NSCLC-Formen, die als Komponenten innerhalb des c-SCLC identifiziert wurden, sind großzelliges Karzinom , Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom . [ 2 ] [ 4 ] [ 20 ] Seltenere NSCLC-Varianten treten weniger häufig auf, wie z. B. Kombinationen mit Karzinoiden [ 20 ] , Spindelzellkarzinom [ 2 ] [ 3 ] und Riesenzellkarzinom . [ 9 ] Riesenzellkarzinom- Komponenten finden sich deutlich häufiger bei Patienten , die einer Strahlentherapie unterzogen wurden. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Inszenierung

Die Stadieneinteilung von Patienten mit c-SCLC erfolgt in der Regel analog zur Vorgehensweise bei Patienten mit „reinem“ kleinzelligem Lungenkarzinom .

Seit Jahrzehnten wird das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) anhand einer dichotomen Unterscheidung in „lokal begrenztes Stadium“ (LD) und „ausgedehntes Stadium“ (ED) eingeteilt. [ 24 ] [ 25 ] Nahezu alle klinischen Studien wurden mit SCLC-Patienten durchgeführt, die nach diesem Schema eingeteilt wurden. [ 26 ] LD ist grob definiert als ein lokoregionäres Tumorstadium, das auf eine Thoraxhälfte beschränkt ist, mit einem einzigen, tolerierbaren Bestrahlungsfeld abgedeckt werden kann und keine nachweisbaren Fernmetastasen über den Thorax oder die supraklavikulären Lymphknoten hinaus aufweist. Ein Patient wird dem Stadium ED zugeordnet, wenn das Tumorstadium die Kriterien für LD überschreitet – entweder durch ein weit fortgeschrittenes lokoregionäres Stadium , maligne Ergüsse aus Pleura oder Perikard oder durch Fernmetastasen . [ 27 ]

Neuere Daten, die die Behandlungsergebnisse einer sehr großen Anzahl von SCLC-Patienten auswerten, legen jedoch nahe, dass das für NSCLC verwendete TNM-Staging-System auch bei SCLC-Patienten zuverlässig und valide ist und dass aktuellere Versionen im Vergleich zum alten dichotomen Staging-Protokoll eine bessere Therapieentscheidung und Prognose beim SCLC ermöglichen . [ 24 ] [ 28 ] [ 29 ]

Behandlung

In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche klinische Studien zu „reinem“ SCLC durchgeführt. [ 26 ] Infolgedessen liegen evidenzbasierte Leitlinien zur Behandlung von monophasischem SCLC vor. [ 30 ] [ 31 ] Die aktuellen SCLC-Behandlungsleitlinien empfehlen zwar, c-SCLC analog zu „reinem“ SCLC zu behandeln, weisen aber gleichzeitig darauf hin, dass die Evidenz für diese Empfehlung eher schwach ist. [ 31 ] Daher ist die optimale Behandlung für Patienten mit c-SCLC wahrscheinlich weiterhin unbekannt. [ 20 ]

Der derzeit allgemein anerkannte Therapiestandard für alle Formen des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) besteht in der simultanen Chemotherapie (CT) und thorakalen Strahlentherapie (TRT) im Stadium lokal begrenzt (LD) und in der alleinigen CT im Stadium ed (ED). Bei Patienten mit vollständigem Ansprechen (bei denen alle Krankheitszeichen verschwunden sind) wird zusätzlich eine prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) durchgeführt. Die TRT dient der Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Eradikation des verbleibenden lokoregionären Tumors, während die PCI darauf abzielt, etwaige Mikrometastasen im Gehirn zu eliminieren . [ 31 ]

Surgery is not often considered as a treatment option in SCLC (including c-SCLC) due to the high probability of distant metastases at the time of diagnosis.[32] This paradigm was driven by early studies showing that the administration of systemic therapies resulted in improved survival as compared to patients undergoing surgical resection.[33][34][35] Recent studies, however, have suggested that surgery for highly selected, very early-stage c-SCLC patients may indeed improve outcomes.[36] Other experts recommend resection for residual masses of NSCLC components after complete local tumor response to chemotherapy and/or radiotherapy in c-SCLC.[37]

Although other combinations of drugs have occasionally been shown to be noninferior at various endpoints and in some subgroups of patients, the combination of cisplatin or carboplatin plus etoposide or irinotecan are considered comparable first-line regimens for SCLC.[31][38] For patients who do not respond to first line therapy, or who relapse after complete remission, topotecan is the only agent which has been definitively shown to offer increased survival over best supportive care (BSC),[31][39] although in Japan amrubicin is considered effective as salvage therapy.[39]

Importantly, c-SCLC is usually much more resistant to CT and RT than "pure" SCLC.[11][17][19][40][41][42] While the mechanisms for this increased resistance of c-SCLC to conventional cytotoxic treatments highly active in "pure" SCLC remain mostly unknown, recent studies suggest that the earlier in its biological history that a c-SCLC is treated, the more likely it is to resemble "pure" SCLC in its response to CT and RT.[15][16][17][18]

Targeted agents

In den letzten Jahren wurden mehrere neue Arten von „molekular zielgerichteten“ Wirkstoffen entwickelt und zur Behandlung von Lungenkrebs eingesetzt. Während eine sehr große Anzahl von Wirkstoffen, die auf verschiedene molekulare Signalwege abzielen, entwickelt und getestet werden, umfassen die wichtigsten Klassen und Wirkstoffe, die derzeit in der Lungenkrebstherapie eingesetzt werden: [ 43 ]

Bislang waren die meisten klinischen Studien mit zielgerichteten Therapien, sowohl allein als auch in Kombination mit zuvor getesteten Behandlungsregimen, bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) entweder unwirksam oder nicht wirksamer als die Standard-Platin-basierte Zweifachtherapie. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Obwohl es keine randomisierten klinischen Studien mit zielgerichteten Therapien bei kutanem kleinzelligem Lungenkrebs (c-SCLC) gibt, [ 56 ] deuten einige kleinere Fallserien darauf hin, dass manche dieser Therapien bei c-SCLC wirksam sein könnten. Viele zielgerichtete Therapien scheinen bei bestimmten Varianten des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) aktiver zu sein. Da c-SCLC Komponenten von NSCLC enthält und die Chemo- und Radioresistenz dieser NSCLC-Komponenten die Wirksamkeit der c-SCLC-Behandlung beeinflusst, könnten diese Substanzen die Entwicklung rationalerer Behandlungsregime für c-SCLC ermöglichen. [ 6 ] [ 7 ] [ 57 ]

EGFR-TKIs sind gegen Varianten mit bestimmten Mutationen im EGFR- Gen wirksam . [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Während EGFR-Mutationen bei „reinem“ SCLC sehr selten (< 5 %) sind, treten sie bei c-SCLC deutlich häufiger (ca. 15–20 %) auf, [ 62 ] [ 63 ] insbesondere bei Nichtraucherinnen, deren c-SCLC-Tumoren eine Adenokarzinom-Komponente aufweisen. Diese Patientinnen weisen mit viel höherer Wahrscheinlichkeit auch in der kleinzelligen Komponente ihrer Tumoren klassische EGFR-Mutationen auf, und ihre Tumoren scheinen besser auf eine Behandlung mit EGFR-TKIs anzusprechen. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] EGFR-gerichtete Wirkstoffe scheinen besonders wirksam bei papillären Adenokarzinomen , [ 66 ] [ 67 ] nicht-muzinösen bronchioloalveolären Karzinomen [ 68 ] und Adenokarzinomen mit gemischten Subtypen zu sein . [ 67 ]

Die Rolle der VEGF-Hemmung und von Bevacizumab in der Behandlung von SCLC ist weiterhin unklar. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Kombination mit anderen Wirkstoffen bestimmte Überlebensparameter bei SCLC-Patienten [ 69 ] [ 70 ] und bei einigen nicht-kleinzelligen Varianten des NSCLC [ 7 ] [ 69 ] [ 57 ] verbessern kann.

Pemetrexed verbessert nachweislich das Überleben bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne Plattenepithelkarzinomzellen und ist das erste Medikament, das einen differenziellen Überlebensvorteil bei großzelligem Lungenkarzinom aufzeigt. [ 7 ] [ 71 ]

C-SCLC scheinen in einem hohen Anteil (50–67 %) der Fälle weibliche Hormonrezeptoren (d. h. Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren) zu exprimieren, ähnlich wie Brustkrebs. [ 72 ]

Prognose

Derzeit herrscht Konsens darüber, dass die Langzeitprognose von Patienten mit c-SCLC durch die SCLC-Komponente ihres Tumors bestimmt wird, da „reines“ SCLC die schlechteste Langzeitprognose aller Lungenkrebsformen zu haben scheint. [ 8 ] Obwohl die Datenlage zu c-SCLC sehr dünn ist, [ 20 ] deuten einige Studien darauf hin, dass die Überlebensraten bei c-SCLC sogar schlechter sein könnten als bei reinem SCLC, [ 73 ] [ 74 ] wahrscheinlich aufgrund der geringeren Rate an vollständigen Remissionen nach Chemoradiotherapie bei c-SCLC, obwohl nicht alle Studien einen signifikanten Unterschied im Überleben gezeigt haben. [ 75 ]

Unbehandelte Patienten mit „reinem“ kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) haben eine mediane Überlebenszeit zwischen 4 Wochen und 4 Monaten, abhängig vom Stadium und dem Allgemeinzustand zum Zeitpunkt der Diagnose. [ 31 ] [ 35 ]

Bei adäquater multimodaler Therapie liegt die mediane Überlebenszeit von Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) im begrenzten Stadium zwischen 16 und 24 Monaten, und etwa 20 % der Patienten werden geheilt. [ 31 ] [ 35 ] [ 76 ] [ 77 ] Bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC sprechen zwar 60 % bis 70 % gut bis vollständig auf die Behandlung an, jedoch werden nur sehr wenige geheilt; die mediane Überlebenszeit beträgt lediglich 6 bis 10 Monate. [ 31 ] [ 77 ]

Einige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass c-SCLC-Patienten, die weiterhin rauchen, nach der Behandlung deutlich schlechtere Ergebnisse erzielen als diejenigen, die mit dem Rauchen aufhören. [ 78 ]

Häufigkeit

Verlässliche, umfassende Inzidenzstatistiken für c-SCLC liegen nicht vor. In der Literatur hängt die Häufigkeit der Diagnose dieser Variante maßgeblich von der Größe der Tumorproben ab. Sie ist tendenziell höher in Studien mit großen Resektionspräparaten und niedriger, wenn die Diagnose auf kleinen Zytologie- und/oder Biopsieproben basiert . Tatematsu et al. berichteten über 15 Fälle von c-SCLC (12 %) in ihrer Serie von 122 konsekutiven SCLC-Patienten, untersuchten jedoch nur 20 Resektionspräparate. [ 62 ] Im Gegensatz dazu fanden Nicholson et al. 28 Fälle von c-SCLC (28 %) in einer Serie von 100 konsekutiv resezierten SCLC-Fällen. [ 9 ] Es erscheint daher wahrscheinlich, dass die c-SCLC-Variante 25 % bis 30 % aller SCLC-Fälle ausmacht. [ 30 ] [ 11 ]

Da die Inzidenz von SCLC in den USA in den letzten Jahrzehnten etwas zurückgegangen ist [ 79 ] , ist anzunehmen, dass auch die Inzidenz von c-SCLC gesunken ist. Dennoch machen kleinzellige Karzinome (einschließlich der c-SCLC-Variante) weiterhin 15–20 % aller Lungenkarzinome aus, wobei c-SCLC wahrscheinlich 4–6 % ausmacht [ 80 ] . Bei jährlich 220.000 neu diagnostizierten Lungenkrebsfällen in den USA kann geschätzt werden, dass zwischen 8.800 und 13.200 davon c-SCLC sind [ 81 ] .

In einer Studie mit 408 aufeinanderfolgenden Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) stellten Quoix und Kollegen fest, dass das Auftreten eines solitären Lungenrundherdes (SPN) besonders auf ein c-SCLC hindeutet – etwa zwei Drittel ihrer SPN wurden pathologisch als c-SCLC mit einer großzelligen Karzinomkomponente bestätigt. [ 82 ]

Bedeutung

Die geschätzten 8.800 bis 13.200 Fälle von kleinzelligem Lungenkrebs (c-SCLC) jährlich in den USA machen diese Erkrankung hinsichtlich ihrer Inzidenz vergleichbar mit Morbus Hodgkin (8.500), Hodenkrebs (8.400), Gebärmutterhalskrebs (11.300) und Kehlkopfkrebs (12.300) [ 81 ] . Diese vier bekannteren Krebsarten weisen jedoch außergewöhnlich hohe Heilungsraten (85–95 %) auf. Im Gegensatz dazu werden weniger als 10 % der c-SCLC-Patienten geheilt, weshalb die jährliche Fallzahl von c-SCLC eine gute Annäherung an die jährliche Sterberate darstellt. Angesichts der signifikanten Inzidenz und Mortalität dieser malignen Erkrankung [ 83 ] (siehe Prognose und Überleben ) ist es daher von entscheidender Bedeutung, diese aggressiven Läsionen besser zu verstehen , um gezielte Behandlungsstrategien entwickeln zu können. [ 6 ] [ 7 ] [ 84 ]

Da Patienten mit Tumoren, die verschiedene histologische Subtypen enthalten, in der Regel von klinischen Studien ausgeschlossen werden [ 85 ], sind die Eigenschaften multiphasischer Tumoren wie c-SCLC deutlich weniger gut erforscht als die monophasischer Tumoren [ 20 ] . C-SCLC umfasst definitionsgemäß sowohl SCLC als auch NSCLC. Da Patienten mit SCLC und NSCLC üblicherweise unterschiedlich behandelt werden, gibt es aufgrund der wenigen verfügbaren Daten zu c-SCLC kaum Anhaltspunkte, um einen Konsens darüber zu erzielen, ob c-SCLC wie SCLC, NSCLC oder als eigenständige Erkrankung behandelt werden sollte [ 31 ] .

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