Punktmutationen eines Codons, klassifiziert nach ihrer Auswirkung auf die Proteinsequenz

Eine synonyme Substitution (oft auch als stille Substitution bezeichnet , obwohl sie nicht immer stumm ist) ist der evolutionäre Austausch einer Base durch eine andere in einem Exon eines für ein Protein kodierenden Gens , sodass die resultierende Aminosäuresequenz unverändert bleibt. Dies ist möglich, da der genetische Code „ degeneriert “ ist, d. h. manche Aminosäuren werden durch mehr als ein Drei-Basenpaar- Codon codiert . Da sich einige Codons für eine bestimmte Aminosäure nur durch ein einziges Basenpaar von anderen unterscheiden, die für dieselbe Aminosäure codieren, führt eine Mutation, die die „normale“ Base durch eine der Alternativen ersetzt, dazu, dass dieselbe Aminosäure in die wachsende Polypeptidkette eingebaut wird , wenn das Gen translatiert wird. Synonymische Substitutionen und Mutationen, die nicht-kodierende DNA betreffen, werden oft als stille Mutationen betrachtet ; dies ist jedoch nicht immer der Fall. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Da es 22 Codes für 64 Codons gibt, sollte man grob erwarten, dass eine zufällige Substitution mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 22/64 = 34 % synonym ist. Der tatsächliche Wert liegt bei etwa 20 %. [ 6 ]

Eine synonyme Mutation kann Transkription , Spleißen , mRNA -Transport und Translation beeinflussen, was jeweils den resultierenden Phänotyp verändern und die synonyme Mutation somit nicht stumm machen kann. [ 3 ] Die Substratspezifität der tRNA für das seltene Codon kann den Zeitpunkt der Translation und damit die cotranslationale Faltung des Proteins beeinflussen . [ 1 ] Dies spiegelt sich in der in vielen Spezies beobachteten Codon-Präferenz wider . Eine nicht-synonyme Substitution führt zu einem Aminosäureaustausch, der willkürlich weiter in konservativ (Austausch zu einer Aminosäure mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften ), semikonservativ (z. B. Austausch von negativ zu positiv geladener Aminosäure) oder radikal (Austausch zu einer stark veränderten Aminosäure) klassifiziert werden kann.

Degeneration des genetischen Codes

Die Proteinübersetzung umfasst zwanzig Aminosäuren . Jede dieser Aminosäuren wird durch eine Sequenz von drei DNA- Basenpaaren, ein sogenanntes Codon , codiert . Da es 64 mögliche Codons gibt, aber nur 20–22 codierte Aminosäuren (in der Natur) und ein Stoppsignal (d. h. bis zu drei Codons, die für keine Aminosäure codieren und als Stoppcodons bezeichnet werden , was das Ende der Translation signalisiert), werden manche Aminosäuren durch zwei, drei, vier oder sechs verschiedene Codons codiert. Beispielsweise codieren die Codons TTT und TTC beide für die Aminosäure Phenylalanin . Dies wird oft als Redundanz des genetischen Codes bezeichnet . Es gibt zwei Mechanismen für diese Redundanz: Mehrere verschiedene Transfer-RNAs (tRNAs) können dieselbe Aminosäure transportieren, oder eine tRNA kann an Position drei des Anticodons eine nicht-standardmäßige Wobble-Base besitzen , die mehr als eine Base im Codon erkennt.

Im obigen Beispiel mit Phenylalanin nehmen wir an, dass die Base an Position 3 eines TTT-Codons durch ein C ersetzt wird, sodass das Codon TTC entsteht. Die Aminosäure an dieser Position im Protein bleibt Phenylalanin. Daher handelt es sich um eine synonyme Substitution.

Evolution

Tritt eine synonyme oder stille Mutation auf, wird die Veränderung oft als neutral angesehen , was bedeutet, dass sie die Überlebens- und Fortpflanzungsfähigkeit des Individuums, das das neue Gen trägt, nicht beeinträchtigt.

Synonymische Veränderungen sind möglicherweise nicht neutral, da bestimmte Codons effizienter (schneller und/oder genauer) translatiert werden als andere. Beispielsweise führte die Einführung einiger synonymischer Veränderungen im Alkoholdehydrogenase-Gen der Fruchtfliege, bei der mehrere Codons durch suboptimale Synonyme ersetzt wurden, zu einer reduzierten Produktion des kodierten Enzyms [ 7 ] und einer geringeren Ethanoltoleranz bei den adulten Fliegen [ 8 ] . Viele Organismen, von Bakterien bis zu Tieren, zeigen eine bevorzugte Verwendung bestimmter synonymischer Codons. Diese Codonverwendungspräferenz kann verschiedene Ursachen haben, manche selektiv, manche neutral. In Saccharomyces cerevisiae beeinflusst die Verwendung synonymischer Codons nachweislich die Faltungsstabilität der mRNA , wobei mRNAs, die für unterschiedliche Proteinstrukturen kodieren , unterschiedliche Codons bevorzugen [ 9 ] .

Ein weiterer Grund, warum synonyme Veränderungen nicht immer neutral sind, liegt darin, dass Exonsequenzen nahe den Exon-Intron-Grenzen als RNA- Spleißsignale fungieren. Wird dieses Spleißsignal durch eine synonyme Mutation zerstört, fehlt das Exon im fertigen Protein. Dies führt zu einem verkürzten Protein. Eine Studie ergab, dass etwa ein Viertel der synonymen Variationen, die Exon 12 des CFTR- Gens (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ) betreffen , zum Überspringen dieses Exons führen. [ 10 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, Sauna ZE, Calcagno AM, Ambudkar SV, Gottesman MM (Januar 2007). „ Ein „stiller“ Polymorphismus im MDR1-Gen verändert die Substratspezifität“ . Science . 315 (5811): 525–528 . Bibcode : 2007Sci...315..525K . doi : 10.1126/science.1135308 . PMID  17185560. S2CID  15146955 .
  2. ^ Chamary JV, Parmley JL, Hurst LD (Februar 2006). „Hearing silence: non-neutral evolution at synonymous sites in mammals“. Nature Reviews Genetics . 7 (2): 98–108 . doi : 10.1038 / nrg1770 . PMID 16418745. S2CID 25713689 .  
  3. ^ a b Goymer P (Februar 2007). „Synonyme Mutationen brechen ihr Schweigen“ . Nature Reviews Genetics . 8 (2): 92. doi : 10.1038/nrg2056 . S2CID 29882152 . 
  4. ^ Zhou T, Ko EA, Gu W, Lim I, Bang H, Ko JH (31. Oktober 2012). „ Nicht-stille Geschichte synonymer Stellen in Genen spannungsgesteuerter Ionenkanäle“ . PLOS ONE . 7 (10) e48541. Bibcode : 2012PLoSO...748541Z . doi : 10.1371/journal.pone.0048541 . PMC 3485311. PMID 23119053 .  
  5. ^ Graur D (2003). „Einzelbasenmutation“ (PDF) . In: Cooper DN (Hrsg.). Nature Encyclopedia of the Human Genome . MacMillan. ISBN 0-333-80386-8Die
  6. ^ Kimura M (August 1969). „Die Geschwindigkeit der molekularen Evolution aus populationsgenetischer Sicht“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 63 (4): 1181–1188 . Bibcode : 1969PNAS...63.1181K . doi : 10.1073 / pnas.63.4.1181 . PMC 223447. PMID 5260917 .  
  7. ^ Carlini DB, Stephan W (Januar 2003). „In-vivo-Einführung unpräferierter synonymer Codons in das Drosophila-Adh-Gen führt zu reduzierten ADH-Proteinmengen“ . Genetics . 163 ( 1): 239–243 . doi : 10.1093/genetics/163.1.239 . PMC 1462401. PMID 12586711 .  
  8. ^ Carlini DB (Juli 2004). „Experimentelle Reduktion der Codon-Präferenz im Alkoholdehydrogenase-Gen von Drosophila führt zu einer verringerten Ethanoltoleranz adulter Fliegen“ . Journal of Evolutionary Biology . 17 (4): 779–785 . doi : 10.1111/j.1420-9101.2004.00725.x . PMID 15271077 . 
  9. ^ Kahali B, Basak S, Ghosh TC (März 2007). „Reinvestigating the codon and amino acid usage of S. cerevisiae genome: a new insight from protein secondary structure analysis“. Biochemical and Biophysical Research Communications . 354 (3): 693–699 . Bibcode : 2007BBRC..354..693K . doi : 10.1016/j.bbrc.2007.01.038 . PMID 17258174 . 
  10. ^ Pagani F, Raponi M, Baralle FE (Mai 2005). „Synonyme Mutationen im CFTR-Exon 12 beeinflussen das Spleißen und sind evolutionär nicht neutral“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (18): 6368–6372 . Bibcode : 2005PNAS..102.6368P . doi : 10.1073 / pnas.0502288102 . PMC 1088389. PMID 15840711 .  Die