Punktmutationen eines Codons, klassifiziert nach ihrer Auswirkung auf die Proteinsequenz

Stille Mutationen , auch synonyme oder Samesense-Mutationen genannt, sind Mutationen in der DNA , die keinen beobachtbaren Effekt auf den Phänotyp des Organismus haben, da sie dieselbe Aminosäure produzieren, obwohl nur eine einzige Basenpaarung verändert ist. Die Begriffe „ stille Mutation“ und „synonyme Mutation“ werden oft synonym verwendet ; synonyme Mutationen sind jedoch nicht immer stumm und umgekehrt. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Synonymische Mutationen können Transkription , Splicing , mRNA- Transport und Translation beeinflussen , was jeweils den Phänotyp verändern und die synonyme Mutation somit nicht stumm machen kann. [ 3 ] Die Substratspezifität der tRNA für das seltene Codon kann den Zeitpunkt der Translation und damit die cotranslationale Faltung des Proteins beeinflussen. [ 1 ] Dies spiegelt sich in der Codon-Usage-Bias wider , die in vielen Spezies beobachtet wird. Mutationen, die dazu führen, dass das veränderte Codon eine Aminosäure mit ähnlicher Funktionalität erzeugt ( z. B. eine Mutation, die Leucin anstelle von Isoleucin erzeugt ), werden oft als stumm klassifiziert; wenn die Eigenschaften der Aminosäure erhalten bleiben, beeinträchtigt diese Mutation die Proteinfunktion in der Regel nicht signifikant. [ 6 ]

Genetischer Code

Der genetische Code übersetzt mRNA-Nukleotidsequenzen in Aminosäuresequenzen. Genetische Information wird mithilfe dieses Prozesses durch Dreiergruppen von Nukleotiden entlang der mRNA kodiert, die gemeinhin als Codons bezeichnet werden. [ 7 ] Diese Dreiergruppen von Nukleotiden erzeugen fast immer dieselbe Aminosäure, mit wenigen Ausnahmen wie UGA, das typischerweise als Stoppcodon dient, aber in Säugetiermitochondrien auch Tryptophan codieren kann . [ 7 ] Die meisten Aminosäuren werden durch mehrere Codons codiert, was zeigt, dass der genetische Code degeneriert ist – verschiedene Codons führen zur selben Aminosäure. [ 7 ] Codons, die für dieselbe Aminosäure codieren, werden als Synonyme bezeichnet. Stille Mutationen sind Basensubstitutionen, die keine Veränderung der Aminosäure oder ihrer Funktionalität zur Folge haben, wenn die veränderte mRNA translatiert wird. Wird beispielsweise das Codon AAA in AAG verändert, wird dieselbe Aminosäure – Lysin – in die Peptidkette eingebaut .

Mutationen werden häufig mit Krankheiten oder negativen Auswirkungen in Verbindung gebracht, doch stille Mutationen können äußerst vorteilhaft für die genetische Vielfalt innerhalb einer Population sein. Keimbahnmutationen werden von den Eltern an die Nachkommen vererbt. [ 8 ] Wissenschaftler gehen davon aus, dass Menschen etwa 5 bis 10 potenziell tödliche Mutationen in ihrem Genom tragen. Da jedoch meist nur eine Kopie eines bestimmten schädlichen Gens vorhanden ist, sind Krankheiten in der Regel unwahrscheinlich. [ 8 ] Stille Mutationen können auch durch Insertionen oder Deletionen entstehen , die eine Verschiebung des Leserasters bewirken . [ 9 ]

Da stumme Mutationen die Proteinfunktion nicht verändern, werden sie oft als evolutionär neutral betrachtet . Viele Organismen weisen jedoch eine Präferenz für bestimmte Codons auf, was darauf hindeutet, dass aufgrund der Notwendigkeit der Translationsstabilität eine Selektion für die Verwendung bestimmter Codons stattfindet . Die Verfügbarkeit von Transfer-RNA (tRNA) ist einer der Gründe, warum stumme Mutationen möglicherweise nicht so stumm sind, wie bisher angenommen. [ 10 ]

Für jedes Codon existiert ein spezifisches tRNA-Molekül. Beispielsweise gibt es ein spezifisches tRNA-Molekül für das Codon UCU und ein weiteres für das Codon UCC, die beide für die Aminosäure Serin codieren . Wäre in diesem Fall tausendmal weniger UCC-tRNA als UCU-tRNA vorhanden, würde der Einbau von Serin in eine Polypeptidkette tausendmal langsamer ablaufen, wenn eine Mutation das Codon von UCU zu UCC verändert. Verzögert sich der Aminosäuretransport zum Ribosom , verläuft die Translation deutlich langsamer. Dies kann zu einer geringeren Expression eines Gens mit dieser stillen Mutation führen, wenn die Mutation in einem Exon auftritt. Muss das Ribosom zudem zu lange auf die Aminosäure warten, kann die Translation vorzeitig abgebrochen werden. [ 6 ]

Strukturelle Folgen

Primärstruktur

Eine nicht-synonyme Mutation auf genomischer oder transkriptioneller Ebene führt zu einer Veränderung der Aminosäuresequenz des Proteinprodukts. Die Primärstruktur eines Proteins beschreibt seine Aminosäuresequenz. Der Austausch einer Aminosäure gegen eine andere kann die Proteinfunktion und -tertiärstruktur beeinträchtigen; die Auswirkungen können jedoch minimal oder toleriert sein, je nachdem, wie gut die Eigenschaften der ausgetauschten Aminosäuren korrelieren. [ 11 ] Die vorzeitige Insertion eines Stoppcodons , eine Nonsense-Mutation , kann die Primärstruktur eines Proteins verändern. [ 12 ] In diesem Fall entsteht ein verkürztes Protein. Proteinfunktion und -faltung hängen von der Position der Insertion des Stoppcodons sowie von der Menge und Zusammensetzung der verlorenen Sequenz ab.

Umgekehrt sind stumme Mutationen solche, bei denen die Aminosäuresequenz nicht verändert wird. [ 12 ] Stumme Mutationen führen zu einer Veränderung eines der Basen im Triplettcode, der ein Codon repräsentiert . Trotz dieser einzelnen Basenänderung bleibt die codierte Aminosäure jedoch unverändert oder weist ähnliche biochemische Eigenschaften auf. Dies wird durch die Degeneration des genetischen Codes ermöglicht .

Historisch gesehen wurden stumme Mutationen als unbedeutend angesehen. Neuere Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass solche Veränderungen des Triplett-Codes die Effizienz der Proteinübersetzung sowie die Proteinfaltung und -funktion beeinflussen. [ 13 ] [ 14 ]

Darüber hinaus ist eine Veränderung der Primärstruktur von entscheidender Bedeutung, da die vollständig gefaltete Tertiärstruktur eines Proteins von der Primärstruktur abhängt. Diese Erkenntnis wurde in den 1960er Jahren durch eine Reihe von Experimenten gewonnen, in denen gezeigt wurde, dass reduzierte und denaturierte RNase in ihrer ungefalteten Form in die native Tertiärstruktur zurückfalten kann. Die Tertiärstruktur eines Proteins ist eine vollständig gefaltete Polypeptidkette, bei der alle hydrophoben Reste (R-Gruppen) in das Innere des Proteins gefaltet sind, um die Entropie durch Wechselwirkungen zwischen Sekundärstrukturen wie β-Faltblättern und α-Helices zu maximieren. Da die Struktur von Proteinen ihre Funktion bestimmt, ist es entscheidend, dass ein Protein korrekt in seine Tertiärstruktur gefaltet ist, damit es seine Funktion ordnungsgemäß erfüllen kann. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass sich Polypeptidketten in ihrer Primärstruktur stark unterscheiden können, während sie in ihrer Tertiärstruktur und Proteinfunktion sehr ähnlich sein können. [ 15 ]

Sekundärstruktur

Stille Mutationen verändern die Sekundärstruktur der mRNA .

Die Sekundärstruktur von Proteinen besteht aus Wechselwirkungen zwischen den Atomen des Peptidrückgrats einer Polypeptidkette, mit Ausnahme der Reste (R-Gruppen). Eine häufige Sekundärstruktur ist die α-Helix, eine rechtsdrehende Helix, die durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen der n-ten und der (n+4)-ten Aminosäure entsteht. Eine weitere häufige Sekundärstruktur ist das β-Faltblatt. Es weist eine rechtsdrehende Struktur auf, die je nach Richtung der gebundenen Polypeptidketten parallel oder antiparallel verlaufen kann und aus Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Carbonyl- und Aminogruppen des Peptidrückgrats zweier Polypeptidketten besteht. [ 16 ]

Die Sekundärstruktur der mRNA ist nicht notwendigerweise linear wie die der DNA. Daher kann die Form der komplementären Bindungen in der Struktur erhebliche Auswirkungen haben. Ist das mRNA-Molekül beispielsweise relativ instabil, kann es schnell durch Enzyme im Zytoplasma abgebaut werden . Ist das RNA-Molekül hingegen sehr stabil und sind die komplementären Bindungen stark und resistent gegen das Aufbrechen vor der Translation, kann das Gen unterexprimiert sein. Die Codonverwendung beeinflusst die mRNA-Stabilität. [ 10 ]

Da alle Organismen einen leicht unterschiedlichen genetischen Code besitzen, unterscheiden sich auch ihre mRNA-Strukturen geringfügig. Zahlreiche Studien haben jedoch gezeigt, dass alle korrekt gefalteten mRNA-Strukturen von der Primärsequenz der Polypeptidkette abhängen und dass die Struktur durch die relative Häufigkeit von Dinukleotiden in der Zellmatrix aufrechterhalten wird. Es wurde außerdem festgestellt, dass die mRNA-Sekundärstruktur für zelluläre Prozesse wie die Stabilität des Transkripts und die Translation wichtig ist. Die funktionellen Domänen der mRNA falten sich übereinander, während die Start- und Stoppcodon-Regionen in der Regel weniger komplex sind. Dies könnte die Signalgebung für den Beginn und die Beendigung der Translation unterstützen. [ 17 ]

Wenn das nachfolgende Ribosom aufgrund eines Knotens in der RNA pausiert, könnte das Polypeptid möglicherweise genügend Zeit haben, sich in eine nicht-native Struktur zu falten, bevor das tRNA- Molekül eine weitere Aminosäure anfügen kann . Stumme Mutationen können auch das Splicing oder die Transkriptionskontrolle beeinflussen .

Tertiärstruktur

Stille Mutationen beeinträchtigen die Proteinfaltung und -funktion. [ 1 ] Normalerweise kann ein fehlgefaltetes Protein mithilfe von molekularen Chaperonen wieder in die richtige Form gebracht werden. RNA führt typischerweise zu zwei häufigen Fehlfaltungen, da sie dazu neigt, sich gemeinsam zu falten und in unterschiedlichen Konformationen zu verharren. Aufgrund anderer konkurrierender Strukturen fällt es ihr schwer, die bevorzugte Tertiärstruktur anzunehmen. RNA-bindende Proteine ​​können bei Faltungsproblemen der RNA helfen. Tritt jedoch eine stille Mutation in der mRNA-Kette auf, binden diese Chaperone nicht richtig an das Molekül und können die mRNA nicht in die korrekte Faltung umleiten. [ 18 ]

Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass stumme Mutationen Auswirkungen auf die nachfolgende Proteinstruktur und -aktivität haben können. [ 19 ] [ 20 ] Zeitpunkt und Geschwindigkeit der Proteinfaltung können verändert werden, was zu Funktionsstörungen führen kann. [ 21 ]

Forschung und klinische Anwendungen

Stille Mutationen wurden als experimentelle Strategie eingesetzt und können klinische Auswirkungen haben.

Steffen Mueller von der Stony Brook University entwickelte einen Lebendimpfstoff gegen Polio , bei dem das Virusgenom so verändert wurde, dass natürlich vorkommende Codons durch synonyme ersetzt wurden. Dadurch konnte das Virus weiterhin infizieren und sich vermehren, wenn auch langsamer. Mäuse, die mit diesem Impfstoff geimpft wurden, zeigten eine Resistenz gegen den natürlichen Poliovirusstamm.

Bei molekularen Klonierungsexperimenten kann es nützlich sein, stumme Mutationen in ein Gen von Interesse einzuführen, um Erkennungsstellen für Restriktionsenzyme zu erzeugen oder zu entfernen .

Psychische Störungen können durch stille Mutationen verursacht werden. Eine stille Mutation führt dazu, dass das Dopaminrezeptor-D2 -Gen weniger stabil ist und schneller abgebaut wird, wodurch das Gen unterexprimiert wird.

Eine stumme Mutation im Multiresistenzgen 1 ( MDR1 ), das für eine zelluläre Membranpumpe kodiert, die Medikamente aus der Zelle transportiert, kann die Translation an einer spezifischen Stelle verlangsamen und so die Peptidkette in eine ungewöhnliche Konformation bringen. Dadurch ist die mutierte Pumpe weniger funktionsfähig.

Abweichungen von der durchschnittlichen Schmerzempfindlichkeit werden sowohl durch eine nicht-synonyme ATG-zu-GTG-Mutation als auch durch eine synonyme CAT-zu-CAC-Mutation verursacht . Beide Mutationen kommen sowohl im Gen für niedrige als auch für hohe Schmerzempfindlichkeit vor. Niedrige Schmerzempfindlichkeit weist zusätzlich eine stumme CTC-zu-CTG-Mutation auf, während hohe Schmerzempfindlichkeit diese nicht aufweist und an dieser Stelle die CTC-Sequenz mit der durchschnittlichen Schmerzempfindlichkeit teilt. [ 22 ]

LPS APS HPS
CACKATZE CAC
CTGCTC CTC
GTGATG GTG

Multiresistenzgen 1

Etwa 99,8 % der Gene, die Mutationen aufweisen, gelten als stumm, da die Nukleotidveränderung die zu translatierende Aminosäure nicht verändert. [ 23 ] Obwohl stumme Mutationen normalerweise keinen Einfluss auf den Phänotyp haben, beweisen einige Mutationen das Gegenteil, wie beispielsweise das Multidrug-Resistenzgen 1 (MDR1). MDR1 kodiert für das P-Glykoprotein, das beim Abbau von Medikamenten im Körper hilft. Es befindet sich im Darm, in der Leber, in der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn. MDR1 liegt an denselben Stellen wie CYP3A4, ein Enzym, das beim Abbau von Toxinen oder Medikamenten in Leber und Darm hilft. Stumme Mutationen wie MDR1 führen jedoch zu einer Veränderung der phänotypischen Reaktion. Eine Studie an Mäusen zeigte, dass deren Körper bei einem Mangel an MDR1 die Medikamente Ivermectin oder Cyclosporin nicht erkannte, was zur Bildung von Toxinen im Körper führte. [ 23 ]

MDR1 weist über fünfzig Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) auf, also Veränderungen in der Nukleotidbasensequenz. [ 24 ] [ 23 ] Im MDR1-Gen kann Exon 26, das die Nukleotidsequenz 3535C repräsentiert, zu 3535T mutieren. Dies führt zu einer seltenen Veränderung der Transfer-RNA und damit zu veränderten Translationsergebnissen. Dies ist ein Beispiel dafür, dass manche stumme Mutationen nicht immer stumm bleiben. [ 25 ] Bei den Multiresistenzgenen in Exon 26 (C3435T), Exon 21 (G2677T/A) und Exon 12 (C1236T) wurden SNPs gefunden, die gleichzeitig auftreten und dadurch die phänotypische Funktion verändern. Dies deutet auf eine Haplotyp-Abhängigkeit zwischen Exon 26 und anderen Exons mit Polymorphismen hin. Beispielsweise sind Efavirenz und Nelfinavir zwei Wirkstoffe, die die HIV-Infektion im Körper verringern. Wenn der SNP in Exon 26 mit anderen SNP-Exons kombiniert ist, verringert sich die Wahrscheinlichkeit, dass die Medikamente die HIV-Infektion aufrechterhalten. Obwohl bei Vorliegen der TT-Nukleotide in Exon 26 die Viruskonzentration niedriger ist, kann sich die Infektion bei einem Genotypwechsel zu CC oder CT ungehindert ausbreiten, wodurch das MDR1-Gen nahezu schutzlos ist. Diese Basenveränderungen in Exon 26 für MDR1 zeigen eine Korrelation zwischen den MDR1-Genmutationen und der Fähigkeit antiretroviraler Medikamente, die HIV-Infektion zu unterdrücken. [ 23 ]

Exon 26 wurde auch hinsichtlich seiner Haplotypabhängigkeit untersucht. Das Vorhandensein des SNP in Exon 26 verändert phänotypische Funktionen, wenn es mit Mutationen in den Exons 12 und 21 kombiniert wird. Allein wirkt es jedoch weniger stark auf den Phänotyp. Ein Beispiel für die Haplotypabhängigkeit von Exon 26 findet sich in der Chemotherapie. Da MDR1 Medikamente aus den Zellen entfernt, werden Inhibitoren eingesetzt, um die Fähigkeit von MDR1, Medikamente zu entfernen, zu blockieren. Dadurch können nützliche Medikamente wie Chemotherapeutika und Immunsuppressiva den Körper bei der Genesung effizienter unterstützen. MDR1 besitzt verschiedene Proteine, die dazu beitragen, diese spezifischen Medikamente aus den Krebszellen zu entfernen. [ 26 ] Verapamil und Cyclosporin A sind gängige Inhibitoren von MDR1. [ 23 ] Wenn die C3435T-Mutation jedoch mit einer Mutation in Exon 12 oder Exon 21 kombiniert ist (oder wenn alle drei Mutationen gleichzeitig auftreten und einen Haplotyp bilden), ist die Wahrscheinlichkeit geringer, dass diese Inhibitoren die Funktion von MDR1 schwächen. Mehrere stille Mutationen in den Genen führen tendenziell zu einer höheren Resistenz gegenüber diesen Inhibitoren. [ 26 ]

Auf molekularer Ebene liegt der Grund dafür, dass die Mutation C3435T in Exon 26 des MDR1-Gens nicht stumm ist, in der Geschwindigkeit der Aminosäure-Translation. [ 25 ] Die Sekundärstruktur der mRNA kann sich falten, was bedeutet, dass unterschiedliche Codons unterschiedliche Faltungen der mRNA zur Folge haben. Beispielsweise führt die Mutation von ATC zu ATT in Exon 26 zwar zur gleichen Aminosäure, jedoch kommt ATC häufiger vor als das Mutationscodon. Dadurch ändert sich die Zeit, die das Ribosom für die Proteinsynthese benötigt. Dies führt zu einer von der üblichen Proteinstruktur abweichenden Proteinform und somit zu veränderten Proteinfunktionen. [ 27 ]

Weitere Gründe für die „stille Mutation“ von MDR1 liegen in der Boten-RNA (mRNA). In der mRNA fungieren Codons auch als Exon-Splicing-Enhancer. Sie bestimmen anhand des gelesenen Codons, wann Introns herausgeschnitten werden. [ 24 ] Mutierte Codons bergen ein höheres Risiko für Fehler beim Splicing von Introns aus der mRNA-Sequenz, was zur Produktion falscher Exons und somit zu einer Veränderung der reifen mRNA führt. [ 27 ] Mutationen im Multi-Drug Resistance Gene 1 (MDR1) zeigen, wie stille Mutationen den Phänotyp beeinflussen können.

Siehe auch

Referenzen

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Weiterführende Literatur