Nicht-synonyme Substitution

Eine nicht-synonyme Substitution ist eine Nukleotidmutation , die die Aminosäuresequenz eines Proteins verändert . Nicht-synonyme Substitutionen unterscheiden sich von synonymen Substitutionen , die die Aminosäuresequenz nicht verändern und (manchmal) stumme Mutationen sind . Da nicht-synonyme Substitutionen eine biologische Veränderung im Organismus bewirken, unterliegen sie der natürlichen Selektion .

Nicht-synonyme Substitutionen an einem bestimmten Genort können mit synonymen Substitutionen am selben Genort verglichen werden, um das K_{_a} /K _{_s}-Verhältnis zu bestimmen . Dieses Verhältnis dient zur Messung der Evolutionsrate von Gensequenzen. ^{[ 1 ]} Weist ein Gen weniger nicht-synonyme als synonyme Nukleotidsubstitutionen auf, kann man davon ausgehen, dass es funktionsfähig ist, da ein K _{_a} /K_{_s}-Verhältnis < 1 ein Kennzeichen für Sequenzen ist, die auf die Codierung von Proteinen beschränkt sind.

^{[ 2 ]} Nicht-synonyme Substitutionen werden auch als Ersatzmutationenbezeichnet.

Es gibt mehrere gängige Arten von nicht-synonymen Substitutionen. ^{[ 3 ]}

Missense-Mutationen sind nicht-synonyme Substitutionen, die durch Punktmutationen entstehen , d. h. Mutationen in einem einzelnen Nukleotid, die zum Austausch einer anderen Aminosäure führen und somit eine Veränderung des kodierten Proteins zur Folge haben.

Nonsense-Mutationen sind nicht-synonyme Aminosäuresubstitutionen, die entstehen, wenn eine Mutation in der DNA-Sequenz zu einem vorzeitigen Abbruch der Proteinsynthese führt, indem die ursprüngliche Aminosäure in ein Stoppcodon umgewandelt wird . Eine andere Art von Mutation, die Stoppcodons betrifft, ist die sogenannte Nonstop-Mutation oder Readthrough-Mutation. Sie tritt auf, wenn ein Stoppcodon durch ein Aminosäure-Codon ersetzt wird, wodurch das Protein länger als vorgesehen wird. ^{[ 3 ]}

Studien haben gezeigt, dass die Diversität nicht-synonymer Substitutionen deutlich geringer ist als die synonymer Substitutionen. ^{[ 4 ]} Dies liegt daran, dass nicht-synonyme Substitutionen einem wesentlich höheren Selektionsdruck unterliegen als synonyme Mutationen. ^{[ 5 ]} Motoo Kimura (1968) stellte fest, dass die berechneten Mutationsraten unmöglich hoch wären, wenn nicht die meisten auftretenden Mutationen neutral oder „nahezu neutral“ wären. ^{[ 3 ]} Er folgerte, dass in diesem Fall die Gendrift ein stärkerer Faktor der molekularen Evolution wäre als die natürliche Selektion. ^{[ 6 ]} Die Theorie der „nahezu neutralen“ Mutationen besagt, dass die molekulare Evolution nicht-synonymer Substitutionen durch Mutation, Gendrift und eine sehr schwache natürliche Selektion angetrieben wird und extrem empfindlich auf die Populationsgröße reagiert. ^{[ 7 ]} Um festzustellen, ob an einem bestimmten Locus natürliche Selektion stattfindet, kann der McDonald-Kreitman-Test durchgeführt werden. ^{[ 8 ]} Der Test vergleicht das Verhältnis von synonymen zu nicht-synonymen Genen zwischen eng verwandten Arten mit dem Verhältnis von synonymen zu nicht-synonymen Polymorphismen innerhalb einer Art. Stimmen die Verhältnisse überein, so trifft die neutrale Theorie der molekularen Evolution für den betreffenden Locus zu, und die Evolution erfolgt primär durch Gendrift. Gibt es mehr nicht-synonyme Substitutionen zwischen Arten als innerhalb einer Art, so findet positive natürliche Selektion auf vorteilhafte Allele statt, und natürliche Selektion ist aktiv. ^{[ 3 ]} Nicht-synonyme Substitutionen treten häufiger in Loci auf, die mit Pathogenresistenz, reproduktiven Loci (z. B. Spermienkonkurrenz oder Eizellen-Spermien-Interaktionen) und replizierten Genen mit neuen Funktionen in Zusammenhang stehen. Dies deutet auf positive Selektion hin. ^{[ 3 ]}

Die Forschung zur präzisen Modellierung von Mutationsraten wird seit vielen Jahren betrieben. In einer kürzlich erschienenen Arbeit verglichen Ziheng Yang und Rasmus Nielsen verschiedene Methoden und entwickelten eine neue Modellierungsmethode. Sie stellten fest, dass die neue Methode aufgrund ihrer geringeren Verzerrungen vorzuziehen ist, was sie für groß angelegte Screenings nützlich macht. Das Maximum-Likelihood-Modell erwies sich jedoch in den meisten Szenarien aufgrund seiner Einfachheit und Flexibilität beim Vergleich mehrerer Sequenzen unter Berücksichtigung der Phylogenie als überlegen. ^{[ 9 ]}

Weitere Untersuchungen von Yang und Nielsen ergaben, dass das Verhältnis von nicht-synonymen zu synonymen Mutationen an verschiedenen Genorten in unterschiedlichen evolutionären Abstammungslinien variiert. In ihrer Studie an Kernloci von Primaten, Paarhufern und Nagetieren stellten sie fest, dass dieses Verhältnis an 22 der 48 untersuchten Loci signifikant schwankte. Dieses Ergebnis liefert starke Belege gegen eine strikt neutrale Theorie der molekularen Evolution , die besagt, dass Mutationen überwiegend neutral oder schädlich sind, und stützt Theorien, die auch vorteilhafte Mutationen berücksichtigen. ^{[ 10 ]}

• Missense-Mutation
• Nonsense-Mutation

• Synonyme und Nicht-Synonyme wurden am 31.05.2010 im Internet Archive archiviert .
• Einfache Methoden zur Schätzung der Anzahl synonymer und nicht-synonymer Nukleotidsubstitutionen