Tyrosin-Protein-Kinase SYK

Die Tyrosin-Protein-Kinase SYK , auch bekannt als Milz-Tyrosin-Kinase , ist ein Enzym , das beim Menschen durch das SYK- Gen kodiert wird . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

SYK gehört zusammen mit ZAP70 zur Syk-Familie der Tyrosinkinasen . Diese zytoplasmatischen Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen besitzen eine charakteristische duale SH2-Domäne, die durch eine Linkerdomäne getrennt ist. Die Aktivierung von SYK ist jedoch weniger stark von der Phosphorylierung durch Src-Familienkinasen abhängig als die von ZAP70. ^{[ 8 ]} SYK und ZAP70 haben einen gemeinsamen evolutionären Ursprung und spalteten sich von einem gemeinsamen Vorfahren bei den Kiefermäulern ab . ^{[ 9 ]}

Syk und ZAP70 werden zwar primär in hämatopoetischen Geweben exprimiert, Syk findet sich jedoch in einer Vielzahl von Geweben. In B- bzw. T-Zellen übertragen Syk und ZAP70 Signale vom B-Zell-Rezeptor bzw. T-Zell-Rezeptor . ^{[ 10 ]} Syk spielt eine ähnliche Rolle bei der Signalübertragung von verschiedenen Zelloberflächenrezeptoren, darunter CD74 , Fc-Rezeptor und Integrine .

Mäuse, denen das Syk-Gen vollständig fehlt (Syk ^−/− , Syk-Knockout), sterben während der Embryonalentwicklung etwa in der Mitte der Trächtigkeit. Sie weisen schwere Defekte in der Entwicklung des Lymphsystems auf. Normalerweise sind Lymph- und Blutsystem strikt voneinander getrennt. Bei Syk-defizienten Mäusen bilden sich jedoch abnorme Verbindungen zwischen Lymph- und Blutgefäßen, was zu einem Blutaustritt in das Lymphsystem führt. Die Ursache dieses Phänotyps wurde mittels genetischer Schicksalskartierung identifiziert. Diese zeigte, dass Syk in myeloiden Zellen exprimiert wird, welche die korrekte Trennung von Lymph- und Blutsystem während der Embryogenese und darüber hinaus steuern. Somit ist Syk ein essenzieller Regulator der Lymphsystementwicklung bei Mäusen. ^{[ 11 ]}

Eine abnorme Funktion des Syk-Gens wurde mit verschiedenen hämatopoetischen Malignomen in Verbindung gebracht, darunter Translokationen mit Beteiligung von Itk und Tel . Eine konstitutive Syk-Aktivität kann B-Zellen transformieren. Mehrere transformierende Viren, darunter das Epstein-Barr-Virus , das Rinderleukämievirus und das Maus-Mammatumorvirus , enthalten „ Immunrezeptor-Tyrosin-Aktivierungsmotive “ (ITAMs), die zur Aktivierung von Syk führen .

Angesichts der zentralen Rolle von SYK bei der Übertragung aktivierender Signale innerhalb von B-Zellen könnte eine Unterdrückung dieser Tyrosinkinase bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen und Autoimmunerkrankungen hilfreich sein .

Die Hemmung von Syk wurde als Therapieansatz sowohl für Lymphome als auch für chronische lymphatische Leukämie vorgeschlagen . Syk-Inhibitoren wie Cerdulatinib und Entospletinib befinden sich in der klinischen Entwicklung . ^{[ 12 ]} Auch andere Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalübertragung, darunter Ibrutinib (PCI-32765), das BTK hemmt, ^{[ 13 ]} und Idelalisib (PI3K-Inhibitor – CAL-101/GS-1101), zeigten Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen. ^{[ 14 ]}

Der oral wirksame SYK-Inhibitor Fostamatinib (R788) in der Behandlung der Immunthrombozytopenie . ^{[ 15 ]}

Der Syk-Inhibitor Nilvadipin reguliert nachweislich die Amyloid-β-Produktion und die Tau- Phosphorylierung und wurde daher als Behandlungsmöglichkeit für die Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen ^{[ 16 ]} und befindet sich in Phase-III-Studien. ^{[ 17 ]}

Die Rolle von Syk bei epithelialen Malignomen ist umstritten. Einige Autoren vermuten, dass eine abnorme Syk-Funktion die Transformation bei Nasopharynxkarzinomen und Kopf-Hals-Tumoren begünstigt , während andere Autoren eine Tumorsuppressorfunktion bei Brust- und Magenkrebs annehmen .

Ohne Syk, das von ihm produzierte Protein und genetische Störungen in einer Gruppe von 55 Genen, die vermutlich ebenfalls von Syk reguliert werden, weist das duktale Carcinoma in situ der Brust (DCIS, das invasiv werden kann) vermutlich eine deutlich erhöhte Tendenz zur Invasion und Metastasierung auf. ^{[ 18 ]}

Es hat sich gezeigt, dass Syk mit Folgendem interagiert :

• Cbl-Gen ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}
• CRKL , ^{[ 22 ]}
• FCGR2A , ^{[ 23 ] [ 24 ]}
• FYN , ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• Grb2 , ^{[ 27 ] [ 28 ]}
• Lck , ^{[ 29 ]}
• LYN , ^{[ 30 ]}
• PTK2 , ^{[ 31 ]}
• PTPN6 , ^{[ 27 ] [ 32 ]} und
• VAV1 . ^{[ 19 ] [ 33 ] [ 34 ]}

• Syk+Kinase in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : P43405 (Tyrosin-Protein-Kinase SYK) in der PDBe-KB .