Olanzapin , unter anderem unter dem Markennamen Zyprexa vertrieben, ist ein atypisches Antipsychotikum, das primär zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Störung eingesetzt wird . [ 12 ] Es wird gelegentlich auch off-label bei Krebspatienten zur Behandlung von chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen [ 13 ] sowie als Appetitanreger angewendet . [ 14 ] Bei Schizophrenie kann es sowohl zur Akutbehandlung als auch zur Langzeittherapie eingesetzt werden. [ 12 ] Die Einnahme erfolgt oral oder intramuskulär . [ 12 ]

Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit , Schwindel , Verstopfung , Mundtrockenheit und Unruhe . [ 12 ] Weitere Nebenwirkungen sind niedriger Blutdruck beim Stehen , allergische Reaktionen , malignes neuroleptisches Syndrom , Diabetes mellitus , Krampfanfälle und Spätdyskinesien . [ 12 ] Bei älteren Menschen mit Demenz erhöht die Anwendung das Sterberisiko. [ 12 ] Die Anwendung im letzten Drittel der Schwangerschaft kann beim Kind nach der Geburt vorübergehend zu Bewegungsstörungen führen . [ 12 ] Obwohl der Wirkmechanismus nicht vollständig geklärt ist, ist bekannt, dass es Dopamin- und Serotoninrezeptoren blockiert . [ 12 ]

Olanzapin wurde 1991 patentiert und 1996 in den USA für die medizinische Anwendung zugelassen. [ 12 ] [ 15 ] Es ist als Generikum erhältlich . [ 12 ] Im Jahr 2023 war es mit über 3  Millionen Verschreibungen das 167. am häufigsten verschriebene Medikament in den USA. [ 16 ] [ 17 ] Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . [ 18 ]

Medizinische Anwendungen

Es ist von der FDA für folgende Indikationen zugelassen:

Im Vereinigten Königreich und in Australien ist es zur Behandlung von Schizophrenie, mittelschweren bis schweren manischen Episoden, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Lithium oder Valproat, sowie zur Kurzzeitbehandlung akuter manischer Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung Typ I zugelassen. [ 3 ] [ 23 ]

Olanzapin wird auch außerhalb der zugelassenen Indikation zur Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. [ 13 ]

Schizophrenie

Die psychiatrische Erstlinientherapie bei Schizophrenie besteht in der Gabe von Antipsychotika. [ 24 ] Olanzapin scheint wirksam bei der Linderung von Schizophreniesymptomen, der Behandlung akuter Exazerbationen und der Therapie von früh einsetzender Schizophrenie zu sein. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Der Nutzen einer Erhaltungstherapie ist jedoch schwer zu beurteilen, da mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer die Behandlung vor Abschluss der sechswöchigen Studie abbrachen. [ 29 ] Die Behandlung mit Olanzapin (ähnlich wie mit Clozapin ) kann im Vergleich zu den meisten anderen Antipsychotika der zweiten Generation, die zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt werden, zu einer erhöhten Gewichtszunahme sowie zu erhöhten Glukose- und Cholesterinwerten führen. [ 26 ] [ 30 ]

Bipolare Störung

Olanzapin wird vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als Erstlinientherapie zur Behandlung akuter Manie bei bipolarer Störung empfohlen. [ 31 ] Weitere empfohlene Erstlinientherapien sind Aripiprazol , Haloperidol , Quetiapin und Risperidon . [ 32 ] In Kombination mit Fluoxetin wird es als Erstlinientherapie bei akuter bipolarer Depression und als Zweitlinientherapie zur Erhaltungstherapie bipolarer Störungen empfohlen. [ 31 ]

Das Netzwerk für Stimmungs- und Angstbehandlungen empfiehlt Olanzapin als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei bipolarer Störung und die Kombination von Olanzapin mit Fluoxetin als Zweitlinientherapie bei bipolarer Depression. [ 33 ]

Eine Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit von Olanzapin als Erhaltungstherapie bei Menschen mit bipolarer Störung wurde 2006 veröffentlicht. [ 34 ] Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2014 kam zu dem Schluss, dass Olanzapin in Kombination mit Fluoxetin unter den neun in die Analyse einbezogenen Behandlungen für bipolare Depression am wirksamsten war. [ 35 ]

Spezielle Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft und Stillzeit

Olanzapin weist die höchste Plazentagängigkeit aller atypischen Antipsychotika auf. [ 36 ] Trotzdem deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass es in der Schwangerschaft sicher ist, obwohl die Evidenzlage für eine sichere Aussage nicht ausreicht. [ 36 ] Olanzapin ist mit Gewichtszunahme verbunden, die laut neueren Studien das Risiko für Neuralrohrdefekte (z. B. Spina bifida ) bei den Nachkommen von mit Olanzapin behandelten Patientinnen erhöhen kann. [ 37 ] [ 38 ] Frauen, die Olanzapin einnehmen, wird vom Stillen abgeraten, da Olanzapin in die Muttermilch übergeht. Eine Studie ergab, dass die Belastung des Säuglings etwa 1,8 % der Belastung der Mutter beträgt. [ 10 ]

Ältere

Aufgrund des erhöhten Schlaganfallrisikos warnte das britische Komitee für Arzneimittelsicherheit (Committee on the Safety of Medicines) im Jahr 2004 davor, Olanzapin und Risperidon, beides atypische Antipsychotika, älteren Patienten mit Demenz zu verabreichen. In den USA trägt Olanzapin einen Warnhinweis (Black-Box-Warnung) wegen des erhöhten Sterberisikos bei älteren Patienten. Es ist nicht für die Anwendung bei Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen. [ 39 ] Eine BBC-Recherche im Juni 2008 ergab, dass diese Empfehlung von britischen Ärzten weitgehend ignoriert wurde. [ 40 ] Studien deuten darauf hin, dass ältere Menschen unter Olanzapin häufiger an Gewicht zunehmen als unter Aripiprazol und Risperidon . [ 41 ]

Nebenwirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung von Olanzapin ist Gewichtszunahme , die in manchen Fällen ausgeprägt sein und/oder mit Störungen des Blutfett- und Blutzuckerspiegels einhergehen kann (siehe Abschnitt „ Metabolische Effekte “). Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2013 zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von 15 Antipsychotika ergab, dass Olanzapin im Vergleich zu diesen 15 Antipsychotika die höchste Wahrscheinlichkeit für Gewichtszunahme aufweist (standardisierte mittlere Differenz [SMD] 0,74). [ 25 ] Extrapyramidale Nebenwirkungen sind zwar potenziell schwerwiegend, treten unter Olanzapin jedoch selten auf [ 42 ] , können aber Tremor und Muskelrigidität umfassen.

Obwohl Olanzapin einen anfänglichen, dosisabhängigen Anstieg des Prolaktinspiegels verursacht, ist dieser seltener und weniger ausgeprägt als bei Haloperidol und in der Regel vorübergehend. Ein Prolaktinanstieg wird bei etwa der Hälfte der mit Olanzapin behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit über 90 % der Patienten , die Risperidon einnehmen . Anhaltende Anstiege traten bei Olanzapin seltener auf. [ 43 ]

Die intramuskuläre Anwendung wird nicht empfohlen bei akutem Myokardinfarkt , Bradykardie , kürzlich erfolgter Herzoperation, schwerem niedrigem Blutdruck, Sinusknotensyndrom und instabiler Angina pectoris . [ 44 ]

Mehrere Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen von Olanzapin und Antipsychotika im Allgemeinen. Olanzapin kann bei Menschen mit Diabetes mellitus zu einem signifikanten Anstieg des Blutzuckerspiegels führen . Ältere Menschen haben zudem ein erhöhtes Risiko für Stürze und Unfälle. Junge Männer scheinen ein erhöhtes Risiko für dystone Reaktionen zu haben, obwohl diese unter Olanzapin relativ selten auftreten. Die meisten Antipsychotika, einschließlich Olanzapin, können die körpereigenen Thermoregulationssysteme stören und so in bestimmten Situationen (z. B. bei Hitzeeinwirkung oder starker körperlicher Anstrengung) zu gefährlichen Temperaturspitzen führen. [ 10 ] [ 11 ] [ 45 ] [ 4 ] [ 3 ]

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Galaktorrhö , Amenorrhö , Gynäkomastie und erektile Dysfunktion (Impotenz). [ 46 ]

Metabolische Effekte

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA schreibt vor, dass atypische Antipsychotika einen Warnhinweis zum Risiko der Entwicklung von Hyperglykämie und Diabetes enthalten müssen , beides Faktoren des metabolischen Syndroms . Diese Effekte könnten mit der Fähigkeit der Medikamente, Gewichtszunahme hervorzurufen, zusammenhängen, obwohl auch über metabolische Veränderungen ohne Gewichtszunahme berichtet wurde. [ 47 ] [ 48 ] Studien haben gezeigt, dass Olanzapin ein höheres Risiko für die Entstehung und Verschlimmerung von Diabetes birgt als das häufig verschriebene atypische Antipsychotikum Risperidon. Von allen atypischen Antipsychotika führt Olanzapin, gemessen an verschiedenen Parametern, am ehesten zu einer signifikanten Gewichtszunahme. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] Der Effekt ist beim Menschen [ 54 ] und in Tiermodellen für Olanzapin-induzierte metabolische Nebenwirkungen dosisabhängig . Es liegen einige Fallberichte über Olanzapin-induzierte diabetische Ketoazidose vor . [ 55 ] Olanzapin kann die Insulinsensitivität verringern , [ 56 ] [ 57 ] obwohl eine dreiwöchige Studie dies zu widerlegen scheint. [ 58 ] Es kann auch den Triglyceridspiegel erhöhen . [ 50 ]

Trotz Gewichtszunahme zeigte eine große multizentrische, randomisierte Studie des National Institute of Mental Health, dass Olanzapin die Symptome besser kontrollierte, da die Patienten eher dazu neigten, die Behandlung mit Olanzapin fortzusetzen als mit anderen Medikamenten. [ 59 ] Eine kleine, offene, nicht randomisierte Studie deutet darauf hin, dass die Einnahme von Olanzapin als Schmelztabletten zu einer geringeren Gewichtszunahme führen könnte, [ 60 ] dies konnte jedoch in einer verblindeten experimentellen Studie nicht bestätigt werden.

Postinjektionsdelir/Sedierungssyndrom

Das Postinjektionsdelir/Sedierungssyndrom (PDSS) ist ein seltenes Syndrom, das spezifisch für die Depotformulierung von Olanzapin, Olanzapinpamoat, auftritt . [ 61 ] Die Inzidenz von PDSS unter Olanzapinpamoat wird auf 0,07 % der Anwendungen geschätzt und ist einzigartig unter anderen langwirksamen Antipsychotika der zweiten Generation (z. B. Paliperidonpalmitat ), die dieses Risiko scheinbar nicht bergen. [61] PDSS ist durch Symptome eines Delirs (z. B. Verwirrtheit, Sprachstörungen und unkoordinierte Bewegungen) und Sedierung gekennzeichnet. [ 61 ] Die meisten Patienten mit PDSS weisen sowohl Delir als auch Sedierung auf (83 %). [61 ] Obwohl weniger spezifisch für PDSS , geht eine Mehrzahl der Fälle (67 %) mit einem allgemeinen Unwohlsein einher . [ 61 ] Das Post-Drug-Suppression-Syndrom (PDSS) kann durch versehentliche Injektion und Resorption von Olanzapin-Pamoat in den Blutkreislauf entstehen, wo es schneller wirkt, anstatt sich langsam aus dem Muskelgewebe zu verteilen. [ 61 ] Die korrekte intramuskuläre Injektionstechnik von Olanzapin-Pamoat trägt dazu bei, das Risiko eines PDSS zu verringern, schließt es aber nicht vollständig aus. [ 61 ] Aus diesem Grund empfiehlt die FDA, Patienten nach der Injektion von Olanzapin-Pamoat drei Stunden lang zu beobachten, falls ein PDSS auftritt. [ 61 ]

Tiertoxikologie

Olanzapin zeigte in mehreren Studien karzinogene Wirkungen bei chronischer Exposition weiblicher Mäuse und Ratten, nicht jedoch bei männlichen Mäusen und Ratten. Die gefundenen Tumore befanden sich entweder in der Leber oder in den Milchdrüsen der Tiere. [ 62 ]

Einstellung

Das British National Formulary empfiehlt ein schrittweises Absetzen von Antipsychotika , um ein akutes Entzugssyndrom oder einen raschen Rückfall zu vermeiden. [ 63 ] Häufige Entzugssymptome sind Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. [ 64 ] Weitere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. [ 64 ] Seltener treten Schwindel , Taubheitsgefühle oder Muskelschmerzen auf. [ 64 ] Die Symptome klingen in der Regel nach kurzer Zeit ab. [ 64 ]

Erste Hinweise deuten darauf hin, dass das Absetzen von Antipsychotika als vorübergehendes Entzugssymptom eine Psychose auslösen kann. [ 65 ] Es kann auch zu einem Wiederauftreten der behandelten Erkrankung kommen. [ 66 ] Selten kann es beim Absetzen der Medikamente zu Spätdyskinesien kommen. [ 64 ]

Überdosis

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Tachykardie , Agitation , Dysarthrie , Bewusstseinstrübung und Koma. Todesfälle wurden nach einer akuten Überdosierung von 450 mg berichtet, aber auch Überlebensfälle nach einer akuten Überdosierung von 2000 mg. [ 67 ] Todesfälle traten im Allgemeinen bei postmortalen Olanzapin-Plasmakonzentrationen von über 1000 ng/ml auf , wobei Konzentrationen von bis zu 5200 ng/ml gemessen wurden (wobei dies jedoch durch abgestorbenes Gewebe bedingt sein könnte, das beim Tod Olanzapin ins Blut freisetzt). [ 68 ] Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine Olanzapin-Überdosierung bekannt, und selbst Ärzten wird empfohlen, sich im Falle einer solchen Vergiftung an eine Giftnotrufzentrale zu wenden , um Informationen zur Behandlung zu erhalten. [ 67 ] Olanzapin gilt bei Überdosierung als mäßig toxisch, toxischer als Quetiapin, Aripiprazol und die SSRIs , aber weniger toxisch als die Monoaminoxidase-Hemmer und trizyklischen Antidepressiva . [ 36 ]

Wechselwirkungen

Arzneimittel oder Substanzen, die die Aktivität des Enzyms CYP1A2 erhöhen , insbesondere Tabakrauch, können die hepatische First-Pass-Clearance von Olanzapin signifikant steigern; umgekehrt können Arzneimittel, die die CYP1A2-Aktivität hemmen (z. B. Ciprofloxacin , Fluvoxamin ), die Olanzapin-Clearance verringern. [ 69 ] Carbamazepin , ein bekannter Enzyminduktor, senkt das Konzentrations-Dosis-Verhältnis von Olanzapin um 33 % im Vergleich zu Olanzapin allein. [ 68 ] Auch Ritonavir , ein weiterer Enzyminduktor , verringert die Exposition des Körpers gegenüber Olanzapin durch Induktion der Enzyme CYP1A2 und Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT). [ 68 ] Probenecid erhöht die Gesamtexposition ( AUC ) und die maximale Plasmakonzentration von Olanzapin. [ 68 ] Obwohl der Metabolismus von Olanzapin den untergeordneten Stoffwechselweg CYP2D6 umfasst , hat die Anwesenheit des CYP2D6-Inhibitors Fluoxetin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Olanzapin. [ 68 ]

Olanzapin wurde als Antidot gegen Halluzinogene eingesetzt , um die Wirkung serotonerger Psychedelika wie Psilocybin und Lysergsäurediethylamid (LSD) zu blockieren. [ 70 ] [ 71 ]

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Olanzapin [ 72 ]
WebsiteKi ( nM )AktionRef
SERTTooltip Serotonintransporter3676+ND[ 72 ] [ 73 ]
NETTOTooltip Noradrenalin-TransporterMehr als 10.000ND[ 72 ]
DATTooltip DopamintransporterMehr als 10.000ND[ 72 ]
5-HT 1A2063–2720Antagonist[ 74 ] [ 75 ]
5-HT 1B509–660ND[ 72 ] [ 75 ]
5-HT 1D540–1582ND[ 72 ] [ 75 ]
5-HT 1E2010–2408ND[ 72 ] [ 75 ]
5-HT 1F310ND[ 75 ]
5-HT 2A1.32–24.2Inverser Agonist[ 76 ] [ 77 ]
5-HT 2B11,8–12,0Inverser Agonist[ 78 ] [ 79 ]
5-HT 2C6.4–29Inverser Agonist[ 77 ] [ 79 ]
5-HT 3202Antagonist[ 72 ]
5-HT 5A1212Vollagonist[ 72 ]
5-HT 66,0–42Antagonist[ 72 ] [ 80 ]
5-HT 7105–365Antagonist[ 72 ] [ 81 ]
α 1A109–115Antagonist[ 72 ] [ 74 ]
α 1B263Antagonist[ 72 ]
α 2A192–470Antagonist[ 75 ] [ 81 ]
α 2B82–180Antagonist[ 74 ] [ 75 ]
α 2C29–210Antagonist[ 74 ] [ 75 ]
β 1Mehr als 10.000ND[ 72 ] [ 75 ]
β 2Mehr als 10.000ND[ 72 ] [ 75 ]
D 135–118Antagonist[ 77 ] [ 81 ]
D 23,00–106Antagonist[ 82 ] [ 83 ]
D 2L31–38Antagonist[ 75 ] [ 77 ]
D 2S21–52Antagonist[ 75 ] [ 84 ]
D 37,8–91Antagonist[ 82 ] [ 83 ]
D 41,6–50Antagonist[ 82 ] [ 73 ]
D 4.217–102Antagonist[ 85 ] [ 86 ]
D 4.421–60Antagonist[ 84 ]
D 574–90Antagonist[ 72 ] [ 77 ]
H 10,65–4,9Inverser Agonist[ 72 ] [ 75 ]
H 244Antagonist[ 72 ]
H 33713Antagonist[ 72 ]
H 4Mehr als 10.000Antagonist[ 72 ]
M 12,5–73Antagonist[ 87 ] [ 88 ]
M 248–622Antagonist[ 80 ]
M 313–126Antagonist[ 79 ] [ 80 ]
M 410–350Antagonist[ 80 ] [ 87 ]
M 56,0–82Antagonist[ 80 ] [ 87 ]
σ 15000+ND[ 75 ]
σ 2NDNDND
OpioidMehr als 10.000ND[ 75 ]
nAChTooltip: Nikotinischer AcetylcholinrezeptorMehr als 10.000ND[ 72 ]
NMDA ( PCP )Mehr als 10.000ND[ 72 ]
VDCCTooltip Spannungsabhängiger KalziumkanalMehr als 10.000ND[ 72 ] [ 75 ]
VGSCTooltip Spannungsgesteuerter Natriumkanal5000+ND[ 75 ]
hERGTooltip Menschliches Ether-à-go-go-verwandtes Gen6013Blocker[ 89 ]
Die Werte sind K <sub>i</sub> (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet der Wirkstoff an die Bindungsstelle. Alle Daten beziehen sich auf humane klonierte Proteine, außer H<sub> 3</sub> (Meerschweinchen), σ<sub> 1</sub> (Meerschweinchen), Opioid (Nagetier), NMDA / PCP (Ratte), VDCC und VGSC . [ 72 ]

Olanzapin wurde erstmals bei der Suche nach einem chemischen Analogon von Clozapin entdeckt , das keine hämatologische Überwachung erfordern würde. Untersuchungen an einer Reihe von Thiophen-Isosteren an einem der Phenylringe in Clozapin führten zur Entdeckung von Olanzapin, einem Thienobenzodiazepin -Analogon. [ 90 ]

Olanzapin hat eine höhere Affinität zu 5-HT 2A Serotoninrezeptoren als zu D 2 Dopaminrezeptoren , was eine gemeinsame Eigenschaft der meisten atypischen Antipsychotika ist, mit Ausnahme der Benzamid-Antipsychotika wie Amisulprid sowie der Nicht-Benzamide Aripiprazol , Brexpiprazol , Blonanserin , Cariprazin , Melperon und Perospiron .

In einer Studie betrug die D2 - Rezeptorbelegung 60 % bei niedrig dosiertem Olanzapin (5 mg/Tag) und 83 % bei hoch dosiertem Olanzapin (20 mg/Tag). [ 91 ] Im üblichen klinischen Dosisbereich von 10–20 mg/Tag variierte die D2- Rezeptorbelegung zwischen 71 % und 80 %. [ 92 ]

Die Olanzapin-Belegung des 5-HT<sub> 2A</sub> -Rezeptors ist in allen Dosierungen (5 mg bis 20 mg) hoch. Berichten zufolge führte eine 5-mg-Dosis Olanzapin zu einer mittleren Belegungsrate von 85 % bei 5 mg, 88 % bei 10 mg und 93 % bei 20 mg. [ 93 ]

Olanzapin wies in einer In-vitro- Studie die höchste Affinität aller Antipsychotika der zweiten Generation zum P-Glykoprotein auf . [ 94 ] P-Glykoprotein transportiert eine Vielzahl von Arzneistoffen durch verschiedene biologische Membranen (in zahlreichen Körpersystemen), darunter die Blut-Hirn-Schranke (eine semipermeable Membran, die den Blutinhalt filtert, bevor er das Gehirn erreicht). Die Hemmung von P-Glykoprotein könnte bedeuten, dass Olanzapin aufgrund dieser Interaktion mit dem P-Glykoprotein seltener im Gehirn wirkt. [ 95 ] Viele gängige Lebensmittel und Medikamente hemmen P-Glykoprotein, und Arzneimittel sind häufig entweder Substrate von P-Glykoprotein oder hemmen dessen Wirkung. Sowohl Substrate als auch Inhibitoren von P-Glykoprotein erhöhen die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für P-Glykoprotein-Substrate und damit die zentrale Aktivität des Substrats, während gleichzeitig die lokalen Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt reduziert werden. Die Vermittlung der Wirkung von Olanzapin im zentralen Nervensystem durch P-GP bedeutet, dass jede andere Substanz oder jedes andere Arzneimittel, das mit P-GP interagiert, das Risiko einer toxischen Anreicherung sowohl von Olanzapin als auch des anderen Arzneimittels erhöht. [ 96 ]

Olanzapin ist ein potenter Antagonist des muskarinischen M3- Rezeptors [97], was möglicherweise für seine diabetogenen Nebenwirkungen verantwortlich ist. [ 98 ] [ 99 ] Darüber hinaus weist es eine relativ geringe Affinität zu Serotonin-5-HT1- , GABA <sub>A </sub>-, β-adrenergen Rezeptoren und Benzodiazepin- Bindungsstellen auf. [ 42 ] [ 100 ]

Obwohl antagonistische Effekte von Olanzapin am 5-HT <sub>2C</sub>-Rezeptor allein nicht mit einer Gewichtszunahme einhergehen, wurde der Olanzapin-Antagonismus an histaminergen H<sub> 1</sub>- , muskarinischen M<sub> 3</sub>- und Dopamin-D<sub> 2</sub> -Rezeptoren mit Gewichtszunahme und Appetitsteigerung in Verbindung gebracht. [ 90 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ]

Der Wirkmechanismus der antipsychotischen Wirkung von Olanzapin ist unbekannt. Er beruht möglicherweise auf einem Antagonismus von Dopamin- und Serotoninrezeptoren . Der Antagonismus von Dopaminrezeptoren ist mit extrapyramidalen Effekten wie Spätdyskinesien (TD) sowie mit therapeutischen Effekten verbunden. Der Antagonismus von muskarinischen Acetylcholinrezeptoren ist mit anticholinergen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit und Verstopfung assoziiert ; zudem kann er das Auftreten extrapyramidaler Effekte während der Behandlungsdauer unterdrücken oder verringern, bietet aber keinen Schutz vor der Entwicklung von TD. Wie andere atypische Antipsychotika der zweiten Generation birgt Olanzapin aufgrund seiner höheren Affinität zum 5-HT<sub> 2A</sub> -Rezeptor im Vergleich zum D <sub>2</sub> -Rezeptor ein relativ geringes Risiko für extrapyramidale Nebenwirkungen, einschließlich TD. [ 104 ]

Die Blockierung von H1 - Histaminrezeptoren führt zu Sedierung.

Pharmakokinetik

Stoffwechsel

Olanzapin wird über das Cytochrom-P450- (CYP)-System metabolisiert, hauptsächlich über das Isoenzym 1A2 (CYP1A2) und in geringerem Maße über CYP2D6. Durch diese Mechanismen werden im Durchschnitt mehr als 40 % der oralen Dosis durch den hepatischen First-Pass-Effekt eliminiert . [ 42 ] Die Clearance von Olanzapin scheint geschlechtsspezifisch zu sein; Frauen weisen eine um etwa 25 % niedrigere Clearance auf als Männer. [ 68 ] Auch die ethnische Zugehörigkeit beeinflusst die Clearance von Olanzapin; bei Afroamerikanern bzw. Schwarzen war die Clearance um 26 % höher. [ 68 ] Zwischen Personen, die sich als Kaukasier, Chinesen oder Japaner identifizieren, besteht kein Unterschied in der Clearance. [ 68 ] Eine routinemäßige pharmakokinetische Überwachung der Olanzapin-Plasmaspiegel ist im Allgemeinen nicht angezeigt, jedoch können besondere Umstände (z. B. das Vorliegen von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln) oder der Wunsch, festzustellen, ob Patienten ihre Medikamente einnehmen, deren Anwendung erforderlich machen. [ 68 ]

Chemie

Olanzapin ist insofern ungewöhnlich, als es vier gut charakterisierte kristalline Polymorphe und viele hydratisierte Formen aufweist. [ 105 ]

Chemische Synthese

Die Herstellung von Olanzapin wurde erstmals in einer Reihe von Patenten von Eli Lilly & Co. in den 1990er Jahren beschrieben. In den letzten beiden Schritten wurde 5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-thiophencarbonitril mit Zinn(II)-chlorid in Ethanol reduziert, um das substituierte Thienobenzodiazepin -Ringsystem zu erhalten. Dieses wurde anschließend mit Methylpiperazin in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Toluol als Lösungsmittel umgesetzt, um den Wirkstoff zu gewinnen. [ 106 ]

Gesellschaft und Kultur

Zyprexa (Olanzapin) 10 mg Tabletten ( AU )

Olanzapin ist von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen für:

  • Behandlung – in Kombination mit Fluoxetin – von depressiven Episoden im Zusammenhang mit bipolarer Störung (Dezember 2003). [ 107 ]
  • Langzeitbehandlung der bipolaren Störung Typ I (Januar 2004). [ 108 ] [ 109 ]
  • Langzeitbehandlung therapieresistenter Depressionen in Kombination mit Fluoxetin (März 2009) [ 110 ]
  • Orale Darreichungsform: Akut- und Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Erwachsenen, Akutbehandlung manischer oder gemischter Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I (Monotherapie und in Kombination mit Lithium oder Natriumvalproat )
  • Intramuskuläre Formulierung: Akute Agitation im Zusammenhang mit Schizophrenie und bipolarer I-Manie bei Erwachsenen
  • Orale Darreichungsform in Kombination mit Fluoxetin: Behandlung akuter depressiver Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I bei Erwachsenen oder Behandlung akuter, therapieresistenter Depressionen bei Erwachsenen [ 111 ]
  • Behandlung der Manifestationen psychotischer Störungen (September 1996 [ 112 ] – März 2000). [ 113 ]
  • Kurzzeitbehandlung akuter manischer Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren I-Störung (März 2000) [ 113 ]
  • Kurzzeitbehandlung der Schizophrenie anstelle der Behandlung der Manifestationen psychotischer Störungen (März 2000) [ 113 ]
  • Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei schizophrenen Patienten, die seit etwa acht Wochen stabil waren und anschließend über einen Zeitraum von bis zu acht Monaten nachbeobachtet wurden (November 2000) [ 113 ].

Das Medikament wurde 2011 als Generikum zugelassen . Der Umsatz von Zyprexa betrug 2008 in den USA 2,2 Milliarden US-Dollar und weltweit 4,7 Milliarden US-Dollar. [ 114 ]

Kontroverse und Rechtsstreitigkeiten

Eli Lilly sah sich zahlreichen Klagen von Personen ausgesetzt, die behaupteten, nach der Einnahme von Zyprexa Diabetes oder andere Krankheiten entwickelt zu haben, sowie von verschiedenen Regierungsbehörden, Versicherungen und anderen. Lilly legte im Rahmen der Beweisaufnahme in diesem Rechtsstreit, der 2004 begann, eine große Anzahl von Dokumenten vor; diese wurden von einem Richter als vertraulich eingestuft und unter Verschluss gehalten und später selbst Gegenstand eines Rechtsstreits. [ 115 ]

Im Jahr 2006 zahlte Lilly 700 Millionen US-Dollar, um rund 8.000 dieser Klagen beizulegen [ 116 ] , und Anfang 2007 schloss Lilly einen Vergleich in Höhe von 500 Millionen US-Dollar für rund 18.000 Klagen ab, wodurch sich die Gesamtsumme, die Lilly für die Beilegung von Klagen im Zusammenhang mit dem Medikament zahlte, auf 1,2 Milliarden US-Dollar belief. [ 117 ] [ 118 ]

Ein Artikel der New York Times vom Dezember 2006, der auf durchgesickerten Firmendokumenten basierte, kam zu dem Schluss, dass das Unternehmen die Nebenwirkungen von Olanzapin bewusst heruntergespielt hatte. [ 117 ] [ 119 ] Das Unternehmen wies diese Anschuldigungen zurück und erklärte, der Artikel basiere auf selektiv ausgewählten Dokumenten. [ 117 ] [ 118 ] Die Dokumente wurden der Times von Jim Gottstein , einem Anwalt für psychisch kranke Patienten, zur Verfügung gestellt. Er hatte sie von dem Arzt David Egilman erhalten, der als Sachverständiger in dem Fall tätig war. [ 115 ] Nachdem Will Hall und andere Mitglieder der Bewegung der Überlebenden psychiatrischer Erkrankungen die Dokumente in Online-Netzwerken zum Dateiaustausch verbreitet hatten , [ 120 ] beantragte Lilly 2007 eine Schutzanordnung, um die Verbreitung einiger Dokumente zu stoppen. Richter Jack B. Weinstein vom Bundesbezirksgericht Brooklyn gab dem Antrag statt. Richter Weinstein kritisierte in seinem Urteil auch den New-York-Times -Reporter Gottstein und Egilman. [ 115 ] Die Times of London erhielt die Dokumente ebenfalls und berichtete, dass Lilly bereits 1998 das Risiko medikamenteninduzierter Fettleibigkeit als eine der größten Bedrohungen für den Absatz von Zyprexa einstufte. [ 118 ] Am 9. Oktober 2000 merkte Robert Baker, leitender Forschungsarzt bei Lilly, an, dass ein akademischer Beirat, dem er angehörte, „sehr beeindruckt vom Ausmaß der Gewichtszunahme unter Olanzapin und den Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel“ war. [ 118 ]

Lilly hatte Egilman wegen der von ihm an sich genommenen und an Journalisten weitergegebenen Dokumente mit einer Strafanzeige wegen Missachtung des Gerichts gedroht; im September 2007 erklärte er sich bereit, Lilly 100.000 US-Dollar zu zahlen, im Gegenzug für die Zusage des Unternehmens, die Strafanzeige fallen zu lassen. [ 121 ]

Im September 2008 ordnete Richter Weinstein in einem anderen Rechtsstreit, der von Versicherungen, Pensionsfonds und anderen Kostenträgern angestrengt worden war, die Veröffentlichung interner Dokumente von Lilly über das Medikament an. [ 115 ]

Im März 2008 einigte sich Lilly in einem Rechtsstreit mit dem Bundesstaat Alaska [ 122 ] , und im Oktober 2008 erklärte sich Lilly bereit, 62 Millionen US-Dollar an 32 Bundesstaaten und den District of Columbia zu zahlen, um Klagen beizulegen, die auf Grundlage staatlicher Verbraucherschutzgesetze erhoben wurden . [ 121 ]

Im Jahr 2009 bekannte sich Eli Lilly in den USA der illegalen Vermarktung von Zyprexa für eine nicht zugelassene Anwendung schuldig und erklärte sich bereit, 1,4 Milliarden US-Dollar zu zahlen. In der Einigungsmitteilung hieß es: „Eli Lilly räumt ein, dass das Unternehmen zwischen September 1999 und dem 31. März 2001 Zyprexa bei älteren Menschen als Behandlung von Demenz, einschließlich Alzheimer-Demenz, beworben hat. Eli Lilly hat sich bereit erklärt, eine Geldstrafe von 515 Millionen US-Dollar zu zahlen und auf weitere Vermögenswerte in Höhe von 100 Millionen US-Dollar zu verzichten.“ [ 123 ] [ 124 ]

Die hier beschriebenen Ergebnisse und ihre rechtlichen Konsequenzen wurden durch Anträge und Berufungen ausgelöst, die erst 2010 abgeschlossen wurden. [ 125 ] Im Jahr 2021 fasste Gottstein dieses Geflecht an juristischen Aktivitäten und deren Auswirkungen auf die politische Landschaft der Psychiatrie und Antipsychiatrie in den USA in den Zyprexa Papers zusammen . [ 126 ]

Markennamen

Olanzapin ist als Generikum erhältlich und weltweit unter vielen Markennamen verfügbar. [ 1 ]

Liste der Handelsnamen für Olanzapin [ 1 ]
AAedon, Alonzap, Amulsin, Anzap, Anzatric, Anzorin, Apisco, Apo-Olanzapin, Apo-Olanzapin ODT, Apsico, Arenbil, Arkolamyl
BBenexafrina, Bloonis
CCaprilon, Cap-Tiva, Clingozan
DDeprex, Domus, Dopin
EEgolanza, Elynza, Emzypin, Epilanz-10, Exzapin
FFontanivio, Fordep
G
H
ICHIrropia
JJolyon-MD
KKozylex
LLanopin, Lanzapin, Lanzep, Lapenza, Lapozan, Lazap, Lazapir, Lazapix, Lezapin-MD, Lopez
MMeflax, Midax, Medizapin
NNiolib, Norpen Oro, Nykob, Nyzol
OOferta, Oferta-Sanovel, Olace, Oladay, Oladay-F, Olaffar, Olan, Olanap, Olancell, Olandix, Olandoz, Olandus, Olankline, Olanpax, Olanstad, Olanza, Olanza Actavis, Olanza Actavis ODT, Olanzalet, Olanzalux, Olanzamed, Olanzapin 1A Pharma, Olanzapin AbZ, Olanzapin Accord, Olanzapin Actavis, Olanzapin AL, Olanzapin Apotex, Olanzapin Aristo, Olanzapin axcount, Olanzapin beta, Olanzapin Bluefish, Olanzapin Cipla, Olanzapin easypharm, Olanzapin Egis, Olanzapin GL, Olanzapin Genera, Olanzapin Genericon, Olanzapin Helvepharm, Olanzapin Hennig, Olanzapin Heumann, Olanzapin HEXAL, Olanzapin Krka, Olanzapin Lilly, Olanzapin Mylan, Olanzapin Niolib, Olanzapin Orion, Olanzapin PCD, Olanzapin PharmaS, Olanzapin Ranbaxy, Olanzapin ratiopharm, Olanzapin ReplekFarm, Olanzapin Rth, Olanzapin Sandoz, Olanzapin Spirig HC, Olanzapin Stada, Olanzapin SUN, Olanzapin Teva, Olanzapin Viketo, Olanzapin Zentiva, Olanzapin Accord, Olanzapin Actavis, Olanzapin Actavis PTC, Olanzapina Aldal, Olanzapina Almus, Olanzapina Alter, Olanzapina Angenerico, Olanzapina Anipaz, Olanzapina Apotex, Olanzapina APS, Olanzapina Arrowblue, Olanzapina Aspen, Olanzapina Aurobindo, Olanzapina Basi, Olanzapina Bexalabs, Olanzapina Blixie, Olanzapina Bluefish, Olanzapina Bluepharma, Olanzapina Cantabria, Olanzapina Ceapharma, Olanzapina Ciclum, Olanzapina Cinfa, Olanzapina Cipla, Olanzapina Combix, Olanzapina Doc Generici, Olanzapina Dr Germed, Olanzapina Glenmark, Olanzapina Green Avet, Olanzapina Helm, Olanzapina Kern Pharma, Olanzapina Krka, Olanzapina La Santé, Olanzapina Labesfal, Olanzapina Leugim, Olanzapina Lilly, Olanzapina LPH, Olanzapina Mabo, Olanzapina Medana, Olanzapina Medis, Olanzapina Medley, Olanzapina Mylan, Olanzapina Nakozap, Olanzapina Nolian, Olanzapina Normon, Olanzapina Ozilormar, Olanzapina Parke-Davis, Olanzapina Pensa, Olanzapina Pensa Pharma, Olanzapina Pharmakern, Olanzapina Polipharma, Olanzapina Polpharma, Olanzapina Qualigen, Olanzapina Ranbaxy, Olanzapina Ratio, Olanzapina Ratiopharm, Olanzapina Reconir, Olanzapina Reddy, Olanzapina Rospaw, Olanzapina Sabacur, Olanzapina Sandoz, Olanzapina Sarb, Olanzapina Stada, Olanzapina Sun, Olanzapina TAD, Olanzapina Technigen, Olanzapina Terapia, Olanzapina Teva, Olanzapina Tevagen, Olanzapina tolife, Olanzapina Torrent, Olanzapina Vegal, Olanzapina Vida, Olanzapina Winthrop, Olanzapina Wynn, Olanzapina Kraz, Olanzapin Zentiva, Olanzapin Zerpi, Olanzapin Zonapir, Olanzapin-Actavis, Olanzapin-CT, Olanzapin 1A Pharma, Olanzapin Accord, Olanzapin Actavis, Olanzapin Adamed, Olanzapin Alter, Olanzapin Alvogen, Olanzapin Apotex, Olanzapin Arrow Génériques, Olanzapin Auro, Olanzapin Aurobindo, Olanzapin Biogaran, Olanzapin Bluefish, Olanzapin CF, Olanzapin Clonmel, Olanzapin Cristers, Olanzapin Dexcel, Olanzapin EG, Olanzapin Egis,Olanzapin Evolugen, Olanzapin Galenicum, Olanzapin Generichealth, Olanzapin Glenmark, Olanzapin GSK, Olanzapin Isomed, Olanzapin Jacobsen, Olanzapin Jubilant, Olanzapin Lekam, Olanzapin Lesvi, Olanzapin Medana, Olanzapin Mylan, Olanzapin Neopharma, Olanzapin Niolib, Olanzapin Nyzol, Olanzapin Odis Mylan, Olanzapin ODT Generichealth, Olanzapin ODT Sanis Health, Olanzapin ODT Teva, Olanzapin ODT-DRLA, Olanzapin Orion, Olanzapin Polpharma, Olanzapin Prasco, Olanzapin Ranbaxy, Olanzapin Ratiopharm, Olanzapin Sandoz, Olanzapin Sanis Health, Olanzapin Sanovel, Olanzapin Stada, Olanzapin Sun, Olanzapin Synthon Olanzapine Teva, Olanzapine Torrent, Olanzapine Zentiva, Olanzapine Zentiva Lab, Olanzapine Zydus, Olanzapine-DRLA, Olzapine, Olanzia
PPinaz
Q
R
S
T
U
V
W
X
Y
ZZyprexa, Zolafren, Zalasta, Zypine

Darreichungsformen

Olanzapin wird in vielen Ländern als Tablette mit einer Dosierung von 2,5 bis 20 mg vertrieben. Zyprexa (und generisches Olanzapin) ist als Schmelztablette erhältlich, die sich schnell im Speichel auflöst. Es ist außerdem in 10-mg-Durchstechflaschen zur intramuskulären Injektion verfügbar. [ 69 ]

Forschung

Olanzapin kann bei untergewichtigen erwachsenen ambulanten Patientinnen mit Anorexia nervosa zur Gewichtszunahme beitragen . Eine Verbesserung der psychischen Symptome wurde jedoch nicht beobachtet. [ 127 ] Es hat sich auch als hilfreich bei der Behandlung von tumorbedingter Anorexie erwiesen. [ 14 ]

Olanazapin kann zur Behandlung des Cannabinoid-Hyperemesis-Syndroms eingesetzt werden . Es weist eine hohe Erfolgsrate auf, die mit der von Haloperidol vergleichbar ist .

Olanzapin hat sich als hilfreich bei der Behandlung verschiedener Angst- und Depressionssymptome bei Menschen mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen erwiesen und wird seither auch zur Behandlung verschiedener Stimmungs- und Angststörungen eingesetzt. [ 128 ] Bei der Behandlung bipolarer Störungen ist Olanzapin nicht weniger wirksam als Lithium oder Valproat und wirksamer als ein Placebo. [ 129 ] Es wird außerdem bei Tourette-Syndrom und Stottern angewendet . [ 130 ]

Olanzapin wurde zur Behandlung von Hyperaktivität, aggressivem Verhalten und repetitivem Verhalten bei Autismus untersucht . [ 131 ]

Olanzapin wird häufig off-label zur Behandlung von Schlaflosigkeit, einschließlich Ein- und Durchschlafstörungen, verschrieben, obwohl diese Anwendung nicht empfohlen wird. [ 132 ] Die durch Olanzapin verursachte Tagesmüdigkeit ist im Allgemeinen vergleichbar mit der von Quetiapin und Lurasidon und wird in klinischen Studien häufig bemängelt. In einigen Fällen beeinträchtigte die durch Olanzapin hervorgerufene Sedierung die Fähigkeit der Patienten, jeden Tag zur gleichen Zeit aufzuwachen. Es gibt Hinweise auf eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaflosigkeit; Nebenwirkungen wie Dyslipidämie und Neutropenie , die selbst bei niedrigen Dosen auftreten können, überwiegen jedoch den potenziellen Nutzen bei Schlaflosigkeit, die nicht auf einer zugrunde liegenden psychischen Erkrankung beruht. Diese Schlaflosigkeit kann effektiv mit FDA-zugelassenen Z-Substanzen behandelt werden, welche nicht die schweren kardiometabolischen Nebenwirkungen von Antipsychotika aufweisen und im Vergleich zu Benzodiazepinen ein sehr geringes bis gar kein Suchtpotenzial besitzen. [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]

Olanzapin wird zur Anwendung in Antiemetika- Therapien bei Patienten empfohlen, die eine Chemotherapie mit hohem Risiko für Erbrechen erhalten. [ 137 ]

Olanzapin wurde als Antiemetikum untersucht , insbesondere zur Behandlung von chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV). [ 138 ]

Im Allgemeinen scheint Olanzapin in der Prävention von CINV etwa so wirksam zu sein wie Aprepitant , obwohl hinsichtlich seiner Anwendung in dieser Patientengruppe weiterhin Bedenken bestehen. Beispielsweise erhöht die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid oder Haloperidol das Risiko für extrapyramidale Symptome. Ansonsten scheint Olanzapin für diese Indikation recht gut verträglich zu sein, wobei Schläfrigkeit die häufigste Nebenwirkung ist. [ 139 ] Olanzapin ist bei Durchbruch-CINV wirksamer als Metoclopramid. [ 140 ] Es ist auch wirksamer als Placebo, wenn es zusätzlich zu Palonosetron, Dexamethason und Aprepitant verabreicht wird. [ 141 ]

Olanzapin wurde als Bestandteil eines frühen Psychose- Ansatzes bei Schizophrenie in Betracht gezogen. Die vom National Institute of Mental Health und Eli Lilly finanzierte Studie „Prevention through Risk Identification, Management, and Education“ (PRISME) untersuchte die Hypothese, dass Olanzapin den Ausbruch einer Psychose bei Menschen mit sehr hohem Schizophrenierisiko verhindern könnte. In der Studie wurden 60 Patienten mit prodromaler Schizophrenie untersucht , die ein geschätztes Risiko von 36–54 % aufwiesen, innerhalb eines Jahres an Schizophrenie zu erkranken. Die Hälfte der Patienten wurde mit Olanzapin, die andere Hälfte mit einem Placebo behandelt. [ 142 ] In dieser Studie zeigte sich bei den mit Olanzapin behandelten Patienten kein signifikant niedrigeres Risiko für die Entwicklung einer Psychose (16,1 % vs. 37,9 %). Olanzapin war zwar wirksam bei der Behandlung der Prodromalsymptome, ging aber mit einer signifikanten Gewichtszunahme einher. [ 143 ]

Siehe auch

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