Anthrax-Impfstoffe sind Impfstoffe zur Vorbeugung der durch das Bakterium Bacillus anthracis verursachten Tier- und Menschenkrankheit Anthrax . [ 1 ]

Impfstoffe spielten eine bedeutende Rolle in der Medizingeschichte, von Pasteurs Pionierarbeit im 19. Jahrhundert mit Rindern (dem ersten wirksamen Bakterienimpfstoff und dem zweiten überhaupt) bis hin zum kontroversen Einsatz eines modernen Produkts Ende des 20. Jahrhunderts zum Schutz amerikanischer Truppen vor Anthrax im Rahmen biologischer Kriegsführung . Anthrax- Impfstoffe für Menschen wurden in der Sowjetunion Ende der 1930er-Jahre und in den USA und Großbritannien in den 1950er-Jahren entwickelt . Der derzeit von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassene Impfstoff wurde in den 1960er-Jahren formuliert.  

Zu den derzeit beim Menschen eingesetzten Anthrax-Impfstoffen gehören azelluläre (USA, Großbritannien) und Lebendsporenimpfstoffe (Russland). Alle aktuell verwendeten Anthrax-Impfstoffe zeigen erhebliche lokale und systemische Reaktionen ( Erythem , Verhärtung , Schmerzen , Fieber ), und schwere Nebenwirkungen treten bei etwa 1 % der Geimpften auf. [ 2 ] Neue Impfstoffe der dritten Generation, die derzeit erforscht werden, umfassen rekombinante Lebendimpfstoffe und rekombinante Subunit-Impfstoffe.

Pasteurs Impfstoff

In den 1870er Jahren wandte der französische Chemiker Louis Pasteur (1822–1895) seine zuvor entwickelte Methode zur Immunisierung von Hühnern gegen Hühnercholera auf Milzbrand an, eine Krankheit, die Rinder befiel . Dies weckte großes Interesse daran, andere Krankheiten mit demselben Ansatz zu bekämpfen. Im Mai 1881 führte Pasteur in Pouilly-le-Fort ein berühmtes öffentliches Experiment durch, um sein Impfkonzept zu demonstrieren. Er präparierte zwei Gruppen mit je 25 Schafen, einer Ziege und mehreren Kühen. Die Tiere der einen Gruppe wurden im Abstand von 15 Tagen zweimal mit einem von Pasteur hergestellten Milzbrandimpfstoff geimpft; eine Kontrollgruppe blieb ungeimpft. Dreißig Tage nach der ersten Impfung wurden beide Gruppen mit einer Kultur lebender Milzbrandbakterien infiziert. Alle Tiere der ungeimpften Gruppe starben, während alle Tiere der geimpften Gruppe überlebten. [ 3 ] Die öffentliche Resonanz war sensationell.

Pasteur behauptete öffentlich, den Anthrax-Impfstoff durch Einwirkung von Sauerstoff auf die Bakterien hergestellt zu haben. Seine Laborbücher, die sich heute in der Bibliothèque Nationale in Paris befinden, belegen jedoch, dass Pasteur die Methode seines Konkurrenten Jean-Joseph-Henri Toussaint (1847–1890), eines Tierarztes aus Toulouse , zur Herstellung des Anthrax-Impfstoffs verwendete. [ 4 ] [ 5 ] Bei dieser Methode wurde das Oxidationsmittel Kaliumdichromat eingesetzt. Pasteurs Sauerstoffmethode führte zwar schließlich zur Entwicklung eines Impfstoffs, jedoch erst, nachdem ihm ein Patent auf die Herstellung eines Anthrax-Impfstoffs erteilt worden war .

Die Vorstellung, dass eine abgeschwächte Form einer Krankheit Immunität gegen die virulente Variante hervorrufen kann, war nicht neu; dies war bei den Pocken schon lange bekannt . Die Pockenimpfung ( Variolation ) führte bekanntermaßen zu deutlich weniger Narbenbildung und einer stark reduzierten Sterblichkeit im Vergleich zur natürlich erworbenen Krankheit. Der englische Arzt Edward Jenner (1749–1823) hatte 1796 das Impfverfahren entdeckt, bei dem Kuhpocken eine Kreuzimmunität gegen Pocken erzeugten . Zu Pasteurs Zeiten hatte dieses Verfahren die Verwendung von Pockenviren bei der Impfung weitgehend ersetzt. Der Unterschied zwischen der Pockenimpfung und der Impfung gegen Milzbrand oder Hühnercholera bestand darin, dass die abgeschwächten Erreger der beiden letztgenannten Krankheiten künstlich erzeugt wurden, sodass keine natürlich abgeschwächte Form des Erregers gefunden werden musste. Diese Entdeckung revolutionierte die Forschung im Bereich der Infektionskrankheiten, und Pasteur gab diesen künstlich abgeschwächten Krankheiten zu Ehren von Jenners bahnbrechender Entdeckung den Oberbegriff „ Impfstoffe “. Im Jahr 1885 stellte Pasteur seinen berühmten ersten Impfstoff gegen Tollwut her , indem er das Virus in Kaninchen züchtete und es dann durch Austrocknung des betroffenen Nervengewebes schwächte.

1995, zum hundertsten Todestag Pasteurs, veröffentlichte die New York Times einen Artikel mit dem Titel „Pasteurs Täuschung“. Nach eingehender Lektüre von Pasteurs Laboraufzeichnungen erklärte der Wissenschaftshistoriker Gerald L. Geison , Pasteur habe die Herstellung des im Experiment in Pouilly-le-Fort verwendeten Anthrax-Impfstoffs irreführend dargestellt. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Im selben Jahr veröffentlichte Max Perutz in der New York Review of Books eine vehemente Verteidigung Pasteurs . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Sternes Impfstoff

Der österreichisch-südafrikanische Immunologe Max Sterne (1905–1997) entwickelte 1935 einen abgeschwächten Lebendimpfstoff für Tiere, der bis heute Anwendung findet. Derivate seines Stammes bilden die Grundlage für nahezu alle heute weltweit eingesetzten Milzbrandimpfstoffe für Tiere. [ 12 ] Ab 1934 stellte er am Veterinärforschungsinstitut Onderstepoort nördlich von Pretoria einen abgeschwächten Milzbrandimpfstoff nach der von Pasteur entwickelten Methode her. Ein anhaltendes Problem bei Pasteurs Impfstoff war die Erzielung des richtigen Gleichgewichts zwischen Virulenz und Immunogenität während der Herstellung. Dieses bekanntermaßen schwierige Verfahren führte regelmäßig zu Todesfällen unter den geimpften Tieren. Mit wenig Unterstützung von Kollegen führte Sterne kleine Experimente durch, in denen er den „Sterne-Stamm“ (34F2) des Milzbranderregers isolierte. Dieser Stamm wurde und ist bis heute die Grundlage der meisten verbesserten Milzbrandimpfstoffe für Nutztiere weltweit. [ 13 ]

Da es sich bei Sternes Impfstoff um einen Lebendimpfstoff handelt, ist eine Impfung während einer Antibiotikagabe deutlich weniger wirksam und sollte vermieden werden. Nach der Impfung muss eine Wartezeit eingehalten werden, in der die Tiere nicht geschlachtet werden dürfen. Für Milch gibt es keine solche Wartezeit, und es liegen keine Berichte über Infektionen von Menschen durch Produkte geimpfter Tiere vor. In einigen Fällen kam es vor, dass sich Menschen den Impfstoff versehentlich selbst injizierten, als sie versuchten, ein krankes Tier zu impfen. In einem Fall traten Fieber und Meningitis auf, es ist jedoch unklar, ob die Erkrankung durch den Impfstoff verursacht wurde. Milzbrandimpfstoffe für Nutztiere werden in vielen Ländern weltweit hergestellt, die meisten verwenden 34F2 mit Saponin-Adjuvans. [ 14 ]

Sowjetische/russische Anthrax-Impfstoffe

Anthrax-Impfstoffe wurden in den 1930er Jahren in der Sowjetunion entwickelt und standen ab 1940 für die Anwendung am Menschen zur Verfügung. [ 15 ] [ 16 ] Ein Lebendimpfstoff mit abgeschwächten, nicht verkapselten Sporen wurde weit verbreitet eingesetzt. Er wurde entweder durch Skarifizierung oder (nur im Notfall) subkutan injiziert. [ 14 ] Die Entwickler gaben an, dass er gut verträglich sei und in klinischen Feldstudien eine gewisse Schutzwirkung gegen Hautanthrax gezeigt habe. [ 16 ] Die Wirksamkeit des russischen Lebendimpfstoffs war in den 1970er und 1980er Jahren Berichten zufolge höher als die der beiden inaktivierten Anthrax-Impfstoffe Großbritanniens bzw. der USA (AVP und AVA). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Der STI-1-Impfstoff, der ausschließlich aus gefriergetrockneten Sporen besteht [ 14 ] , wird in zwei Dosen verabreicht. Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen war seine Anwendung jedoch auf gesunde Erwachsene beschränkt [ 21 ] . Er wurde Berichten zufolge bis 1991 am George-Eliava-Institut für Bakteriophagen, Mikrobiologie und Virologie in Tiflis, Georgien , hergestellt [ 22 ]. Stand 2008 ist der STI-1-Impfstoff weiterhin verfügbar und der einzige humane Anthrax-Impfstoff, der „nominell außerhalb der Landesgrenzen erhältlich“ ist [ 14 ] .

China verwendet für seine Impfstoffe für Menschen einen anderen Lebendimpfstoffstamm mit der Bezeichnung „A16R“. Der A16R-Impfstoff wird als Suspension in 50 % Glycerin und destilliertem Wasser verabreicht. Die Einzeldosis wird durch Skarifizierung verabreicht, gefolgt von einer Auffrischungsimpfung nach 6 oder 12 Monaten und anschließend jährlichen Auffrischungsimpfungen. [ 14 ]

Britische Anthrax-Impfstoffe

Der britische Biochemiker Harry Smith (1921–2011) entdeckte 1948 im Rahmen des britischen Biowaffenprogramms in Porton Down die drei Anthraxtoxine . Diese Entdeckung bildete die Grundlage für die nächste Generation antigener Anthraximpfstoffe und für moderne Anthrax- Antitoxine . [ 23 ] Der weit verbreitete britische Anthraximpfstoff – manchmal auch Anthrax Vaccine Precipitated (AVP) genannt, um ihn vom ähnlichen AVA (siehe unten) zu unterscheiden – wurde 1954 für die Anwendung am Menschen zugelassen. Es handelte sich dabei um einen zellfreien Impfstoff, im Gegensatz zum zuvor für Veterinärzwecke verwendeten Lebendimpfstoff nach Pasteur. [ 24 ] Er wird heute von Porton Biopharma Ltd., einem Unternehmen des britischen Gesundheitsministeriums, hergestellt.

AVP wird bei der Grundimmunisierung in drei Dosen verabreicht, gefolgt von einer Auffrischungsimpfung nach sechs Monaten. Der Wirkstoff ist ein steriles Filtrat eines mit Aluminiumhydroxid gefällten Anthrax-Antigens des Sterne-Stamms in einer Injektionslösung. Die sonstigen Bestandteile sind Kaliumaluminiumsulfat , Natriumchlorid und gereinigtes Wasser. Als Konservierungsmittel dient Thiomersal (0,005 %). Die Impfung erfolgt intramuskulär. Nach der Grundimmunisierung mit vier Einzeldosen (drei Injektionen im Abstand von drei Wochen, gefolgt von einer Auffrischungsimpfung nach sechs Monaten) wird jährlich eine Auffrischungsimpfung verabreicht. Während des Golfkriegs (1990–1991) erhielten britische Militärangehörige AVP zusätzlich zur Pertussis-Impfung als Adjuvans, um die Immunantwort und die Wirksamkeit zu verbessern.

Amerikanische Anthrax-Impfstoffe

In den 1950er und 1960er Jahren betrieben die Vereinigten Staaten Grundlagenforschung zur Entwicklung eines neuen Anthrax-Impfstoffs. Die Forschung unter der Schirmherrschaft der US-Armee in Fort Detrick bei Frederick, Maryland, wurde von George G. Wright und Milton Puziss geleitet. [ 25 ] Der Wright/Puziss-Impfstoff, bekannt als Anthrax Vaccine Adsorbed (AVA) – Handelsname BioThrax –, wurde 1970 von den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) zugelassen. 1972 übernahm die Food and Drug Administration (FDA) die Zuständigkeit für die Zulassung und Überwachung von Impfstoffen. AVA wird aus Kulturfiltraten einer avirulenten, nicht-verkapselten Mutante des B.-anthracis- Vollum-Stammes V770-NP1-R hergestellt. [ 26 ] Der Impfstoff enthält keine lebenden Organismen und führt nach drei bis sechs Dosen zu einer schützenden Immunität. [ 26 ] AVA ist nach wie vor der einzige in den USA von der FDA zugelassene Anthrax-Impfstoff für Menschen und wird von Emergent BioSolutions (ehemals BioPort Corporation) in Lansing , Michigan, hergestellt. Hauptabnehmer des Impfstoffs in den USA sind das Verteidigungsministerium und das Ministerium für Gesundheit und Soziale Dienste . Zehn Millionen Dosen AVA wurden für den nationalen strategischen Vorrat der USA für den Einsatz im Falle eines massiven bioterroristischen Anthrax-Anschlags beschafft .

1997 initiierte die Clinton-Regierung das Anthrax-Impfprogramm (AVIP), im Rahmen dessen aktives US-Militärpersonal mit dem Impfstoff geimpft werden sollte. Die Impfung war verpflichtend, und das Government Accountability Office (GAO) veröffentlichte Berichte, die die Sicherheit und Wirksamkeit von AVA infrage stellten und auf teils schwere Nebenwirkungen hinwiesen. [ 27 ] Auch ein Bericht des US-Kongresses bezweifelte die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs und stellte die Rechtmäßigkeit der Impfpflicht in Frage. [ 28 ] Die Impfpflicht wurde 2004 durch eine einstweilige Verfügung gestoppt, die zahlreiche inhaltliche Einwände gegen den Impfstoff und seine Sicherheit erhob. [ 29 ] Nach Prüfung umfangreicher wissenschaftlicher Erkenntnisse kam die FDA 2005 zu dem Schluss, dass AVA, wie zugelassen, sicher und wirksam zur Prävention von Anthrax ist, unabhängig vom Infektionsweg. 2006 kündigte das US-Verteidigungsministerium die Wiedereinführung der Anthrax-Impfpflicht für über 200.000 Soldaten und Angehörige von Rüstungsunternehmen an. Die Impfungen sind für die meisten US-Militäreinheiten und zivilen Auftragnehmer vorgeschrieben, die mit der Abwehr von Bioterrorismus im Inland beauftragt oder im Irak , in Afghanistan oder in Südkorea eingesetzt sind . [ 30 ]

Anthrax-Impfstoffe in der Erprobung

Anthrax-Toxin-Schutzantigen (Fragment) Heptamer, Bacillus anthracis .

Mehrere experimentelle Anthrax-Impfstoffe befinden sich in der präklinischen Testphase, insbesondere das Schutzantigen von Bacillus anthracis – bekannt als PA (siehe Anthrax-Toxin) – kombiniert mit verschiedenen Adjuvantien wie Aluminiumhydroxid (Alhydrogel), Saponin QS-21 und Monophosphoryl-Lipid A (MPL) in einer Squalen / Lecithin / Tween-80- Emulsion (SLT). Eine Dosis jeder Formulierung bot Rhesusaffen einen signifikanten Schutz (> 90 %) gegen Inhalationsanthrax .

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Weiterführende Literatur