Dosis-Wirkungs-Beziehung

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung (auch Expositions-Wirkungs-Beziehung genannt) beschreibt das Ausmaß der Reaktion eines biochemischen oder zellbasierten Assays oder eines Organismus in Abhängigkeit von der Exposition (bzw. der Dosis ) gegenüber einem Stimulus oder Stressor (üblicherweise einer Chemikalie ) nach einer bestimmten Expositionszeit. ^{[ 1 ]} Dosis-Wirkungs-Beziehungen lassen sich durch Dosis-Wirkungs-Kurven ( auch Konzentrations-Wirkungs-Kurven genannt ) darstellen . Dies wird in den folgenden Abschnitten näher erläutert. Eine Stimulus-Wirkungs-Funktion (auch Stimulus-Wirkungs-Kurve genannt) ist allgemeiner definiert als die Reaktion auf jegliche Art von Stimulus, nicht beschränkt auf Chemikalien.

Die Untersuchung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen und die Entwicklung von Dosis-Wirkungs-Modellen sind von zentraler Bedeutung für die Bestimmung von „sicheren“, „gefährlichen“ und (gegebenenfalls) vorteilhaften Konzentrationen und Dosierungen von Arzneimitteln, Schadstoffen, Lebensmitteln und anderen Substanzen, denen Menschen oder andere Organismen ausgesetzt sind. Diese Erkenntnisse bilden häufig die Grundlage für politische Entscheidungen. Die US-Umweltschutzbehörde (EPA) hat umfassende Leitlinien und Berichte zur Modellierung und Bewertung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen sowie entsprechende Software entwickelt. ^{[ 2 ]} Auch die US-Arzneimittelbehörde (FDA) bietet Leitlinien zur Aufklärung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen ^{[ 3 ]} während der Arzneimittelentwicklung an. Dosis-Wirkungs-Beziehungen können sowohl für Einzelpersonen als auch für Populationen genutzt werden. Das Sprichwort „ Die Dosis macht das Gift “ verdeutlicht, dass eine geringe Menge eines Giftstoffs keine signifikante Wirkung haben kann, während eine große Menge tödlich sein kann. In Populationen beschreiben Dosis-Wirkungs-Beziehungen, wie Gruppen von Menschen oder Organismen bei unterschiedlichen Expositionsniveaus betroffen sind. Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die mithilfe von Dosis-Wirkungs-Kurven modelliert werden, finden breite Anwendung in der Pharmakologie und Arzneimittelentwicklung. Insbesondere spiegelt die Form der Dosis-Wirkungs-Kurve eines Arzneimittels (quantifiziert durch die Parameter EC50, nH und ymax) die biologische Aktivität und Stärke des Arzneimittels wider.

Einige Beispiele für Dosis-Wirkungs-Beziehungen sind in den folgenden Tabellen dargestellt. Jeder sensorische Reiz korrespondiert mit einem bestimmten Sinnesrezeptor , beispielsweise dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor für Nikotin oder dem Mechanorezeptor für mechanischen Druck. Reize (wie Temperaturen oder Strahlung) können jedoch auch physiologische Prozesse jenseits der Sinneswahrnehmung beeinflussen (und sogar den messbaren Tod als Reaktion hervorrufen). Reaktionen können als kontinuierliche Daten (z. B. Muskelkontraktionskraft) oder als diskrete Daten (z. B. Anzahl der Todesfälle) erfasst werden.

Eine Dosis-Wirkungs-Kurve ist ein Koordinatendiagramm, das die Stärke einer Dosis (eines Reizes) mit der Reaktion eines biologischen Systems in Beziehung setzt. Verschiedene Effekte (oder Endpunkte ) können untersucht werden. Die applizierte Dosis wird üblicherweise auf der X-Achse und die Reaktion auf der Y-Achse abgetragen. In manchen Fällen wird der Logarithmus der Dosis auf der X-Achse dargestellt. Die Kurve ist typischerweise sigmoidal , mit dem steilsten Abschnitt in der Mitte. Biologisch basierte Modelle, die die Dosis als Parameter verwenden, sind der Verwendung von log(Dosis) vorzuziehen, da letztere fälschlicherweise eine Schwellendosis suggerieren kann , die in Wirklichkeit nicht existiert.

Die statistische Analyse von Dosis-Wirkungs-Kurven kann mittels Regressionsmethoden wie dem Probit- oder dem Logit-Modell oder anderen Methoden wie der Spearman-Kärber-Methode erfolgen. ^{[ 7 ]} Empirische Modelle auf Basis nichtlinearer Regression werden in der Regel der Verwendung von Datentransformationen, die die Dosis-Wirkungs-Beziehung linearisieren, vorgezogen. ^{[ 8 ]} Auch Modelle minimaler neuronaler Netze (maschinelles Lernen) wurden für die Dosis-Wirkungs-Analyse eingesetzt, darunter Modelle, die auf einem einzelnen, interpretierbaren künstlichen Neuron basieren . ^{[ 9 ]}

Typische experimentelle Ansätze zur Messung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen sind Organbadpräparate , Ligandenbindungsassays , funktionelle Assays und klinische Arzneimittelstudien .

Speziell zur Reaktion auf Strahlendosen hat die Health Physics Society (in den Vereinigten Staaten) eine Dokumentarfilmreihe über die Ursprünge des linearen Schwellenwertmodells (LNT) veröffentlicht, obwohl die Gesellschaft keine Richtlinie zum LNT verabschiedet hat.

Aufgrund kooperativer Bindung weisen logarithmische Dosis-Wirkungs-Kurven im Allgemeinen eine sigmoide Form auf und verlaufen monoton. Sie lassen sich durch eine klassische Hill-Gleichung beschreiben . Die Hill-Gleichung ist eine logistische Funktion bezüglich des Logarithmus der Dosis und ähnelt einem Logit-Modell . Für mehrphasige Fälle wurde außerdem ein verallgemeinertes Modell vorgeschlagen. ^{[ 10 ]}

Die Hill-Gleichung ist die folgende Formel, wobei die Stärke der Reaktion, die Wirkstoffkonzentration (oder äquivalent die Reizintensität) und die Wirkstoffkonzentration ist, die eine 50% maximale Reaktion hervorruft, und der Hill-Koeffizient ist . ${\displaystyle E}$${\displaystyle {\ce {[A]}}}$${\displaystyle \mathrm {EC} _{50}}$${\displaystyle n}$

${\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}}}}$^{[ 11 ]}

Die Parameter der Dosis-Wirkungs-Kurve spiegeln Maße der Wirkstärke (wie EC50, IC50, ED50 usw.) und Maße der Wirksamkeit (wie Gewebe-, Zell- oder Populationsreaktion) wider.

Eine häufig verwendete Dosis-Wirkungs-Kurve ist die EC _50- Kurve, die halbmaximale effektive Konzentration, wobei der EC _50- Punkt als Wendepunkt der Kurve definiert ist.

Dosis-Wirkungs-Kurven werden typischerweise an die Hill-Gleichung angepasst .

Der erste Punkt im Diagramm, an dem eine Reaktion über Null (oder über der Kontrollreaktion) erreicht wird, wird üblicherweise als Schwellendosis bezeichnet. Bei den meisten nützlichen oder Genussmitteln treten die gewünschten Effekte bei Dosen auf, die etwas über der Schwellendosis liegen. Bei höheren Dosen treten unerwünschte Nebenwirkungen auf, die mit steigender Dosis zunehmen. Je potenter eine Substanz ist, desto steiler verläuft diese Kurve. In quantitativen Darstellungen wird die Y-Achse häufig mit Prozentangaben versehen, die den Prozentsatz der exponierten Personen angeben, die eine Standardreaktion zeigen (z. B. Tod, wie bei der LD_₅₀ ). Eine solche Kurve wird als quantale Dosis-Wirkungs-Kurve bezeichnet und unterscheidet sich dadurch von einer abgestuften Dosis-Wirkungs-Kurve, bei der die Reaktion kontinuierlich ist (entweder gemessen oder beurteilt).

Mithilfe der Hill-Gleichung lassen sich Dosis-Wirkungs-Beziehungen beschreiben, beispielsweise die Öffnungswahrscheinlichkeit von Ionenkanälen in Abhängigkeit von der Ligandenkonzentration . ^{[ 12 ]}

Die Dosis wird üblicherweise in Milligramm, Mikrogramm oder Gramm pro Kilogramm Körpergewicht bei oraler Aufnahme bzw. in Milligramm pro Kubikmeter Umgebungsluft bei Inhalation angegeben. Weitere Dosiseinheiten sind Mol pro Körpergewicht, Mol pro Tier und, bei dermaler Aufnahme, Mol pro Quadratzentimeter.

Das E _{_max} -Modell ist eine Verallgemeinerung der Hill-Gleichung, bei der ein Effekt für die Dosis Null festgelegt werden kann. Unter Verwendung der gleichen Notation wie oben lässt sich das Modell wie folgt ausdrücken: ^{[ 13 ]}

${\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}$

Vergleiche mit einer Umordnung von Hill:

${\displaystyle E_{\mathrm {hill} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}$

Das E _max- Modell ist das am häufigsten verwendete nichtlineare Modell zur Beschreibung der Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Arzneimittelentwicklung. ^{[ 13 ]}

Die Form der Dosis-Wirkungs-Kurve hängt typischerweise von der Topologie des betrachteten Reaktionsnetzwerks ab. Während die Kurve oft monoton verläuft , können in einigen Fällen auch nicht-monotone Dosis-Wirkungs-Kurven beobachtet werden. ^{[ 14 ]}

Das Konzept der linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung, von Schwellenwerten und Alles-oder-Nichts-Reaktionen ist möglicherweise nicht auf nichtlineare Situationen anwendbar. Je nach den Umständen kann ein Schwellenwertmodell oder ein lineares Modell ohne Schwellenwert besser geeignet sein. Eine aktuelle Kritik an diesen Modellen in Bezug auf endokrine Disruptoren plädiert aufgrund der beobachteten Nicht- Monotonie , d. h. der U-förmigen Dosis-Wirkungs-Kurven, für eine grundlegende Überarbeitung der Test- und toxikologischen Modelle bei niedrigen Dosen . ^{[ 15 ]}

Dosis-Wirkungs-Beziehungen hängen im Allgemeinen von der Expositionsdauer und dem Expositionsweg (z. B. Inhalation, Nahrungsaufnahme) ab. Die Quantifizierung der Reaktion nach einer anderen Expositionsdauer oder über einen anderen Expositionsweg führt zu einer anderen Beziehung und möglicherweise zu anderen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirkungen des betrachteten Stressors. Diese Einschränkung ist auf die Komplexität biologischer Systeme und die oft unbekannten biologischen Prozesse zurückzuführen, die zwischen der externen Exposition und der unerwünschten zellulären oder Gewebereaktion ablaufen.

Die Schild-Analyse kann auch Aufschluss über die Wirkung von Arzneimitteln geben.

• Online-Tool für die ELISA-Analyse
• Online-IC _-50- Rechner
• Ecotoxmodels – Eine Website über mathematische Modelle in der Ökotoxikologie mit Schwerpunkt auf toxikokinetisch-toxikodynamischen Modellen
• CDD Vault, Beispiel für eine Software zur Anpassung von Dosis-Wirkungs-Kurven.