Haarzelle

Haarzellen sind die Sinnesrezeptoren sowohl des Hörsystems als auch des Gleichgewichtssystems in den Ohren aller Wirbeltiere sowie im Seitenlinienorgan von Fischen. Mittels Mechanotransduktion erfassen Haarzellen Bewegungen in ihrer Umgebung. ^{[ 1 ]}

Bei Säugetieren befinden sich die Haarzellen des Innenohrs im Corti - Organ auf der dünnen Basilarmembran der Cochlea . Ihren Namen verdanken sie den Stereozilienbüscheln , den sogenannten Haarbündeln , die von der apikalen Zelloberfläche in den flüssigkeitsgefüllten Ductus cochlearis hineinragen . Jede Zelle enthält 50 bis 100 Stereozilien, die dicht gepackt sind ^{[ 2 ]} und deren Größe mit zunehmender Entfernung vom Kinozilium abnimmt ^{[ 3 ]} .

Die Haarzellen sind tonotopisch organisiert. Haarzellen an der Basis der Cochlea reagieren am besten auf hohe Frequenzen, während jene an der Spitze am besten auf tiefe Frequenzen reagieren. Die physikalischen und funktionellen Eigenschaften dieser Strukturen variieren systematisch entlang der tonotopischen Achse des Hörsystems. So können beispielsweise Haarbündel länger oder kürzer sein, oder Synapsen können zahlreicher oder weniger zahlreich sein oder unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, je nachdem, ob sie mit Hoch- oder Tieffrequenzbereichen assoziiert sind. ^{[ 4 ]}

Die Haarzellen der Cochlea von Säugetieren lassen sich in zwei anatomisch und funktionell unterschiedliche Typen unterteilen: äußere und innere Haarzellen. Eine Schädigung dieser Haarzellen führt zu einer verminderten Hörfähigkeit , und da sich die Haarzellen des Innenohrs nicht regenerieren können , ist diese Schädigung dauerhaft. ^{[ 5 ]} Schäden an den Haarzellen können das Vestibularsystem beeinträchtigen und somit Gleichgewichtsstörungen verursachen. Andere Wirbeltiere, wie beispielsweise der häufig untersuchte Zebrafisch , und Vögel besitzen hingegen regenerierbare Haarzellen. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Die menschliche Cochlea enthält bei der Geburt etwa 3.500 innere und 12.000 äußere Haarzellen. ^{[ 8 ]}

Die äußeren Haarzellen verstärken leise Schallwellen, die in die Cochlea gelangen, mechanisch . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Diese Verstärkung kann durch die Bewegung ihrer Haarbündel oder durch eine elektrisch bedingte Motilität ihrer Zellkörper erfolgen. Diese sogenannte somatische Elektromotilität verstärkt Schall bei allen Vierfüßern . Sie wird durch den Schließmechanismus der mechanischen sensorischen Ionenkanäle an den Spitzen der Haarbündel beeinflusst.

Die inneren Haarzellen wandeln die Schallschwingungen in den Flüssigkeiten der Cochlea in elektrische Signale um, die dann über den Hörnerv an den auditorischen Hirnstamm und an den auditorischen Cortex weitergeleitet werden .

Die Auslenkung der Stereozilien der Haarzellen öffnet mechanisch gesteuerte Ionenkanäle , die den Einstrom kleiner, positiv geladener Ionen (hauptsächlich Kalium und Kalzium ) in die Zelle ermöglichen. ^{[ 11 ]} Anders als viele andere elektrisch aktive Zellen feuert die Haarzelle selbst kein Aktionspotenzial ab . Stattdessen depolarisiert der Einstrom positiver Ionen aus der Endolymphe der Scala media die Zelle und führt zu einem Rezeptorpotenzial . Dieses Rezeptorpotenzial öffnet spannungsgesteuerte Kalziumkanäle ; Kalziumionen strömen daraufhin in die Zelle und lösen die Freisetzung von Neurotransmittern am basalen Ende der Zelle aus. Die Neurotransmitter diffundieren durch den schmalen Spalt zwischen Haarzelle und Nervenendigung, wo sie an Rezeptoren binden und so Aktionspotenziale im Nerv auslösen. Auf diese Weise wird das mechanische Schallsignal in ein elektrisches Nervensignal umgewandelt. Die Repolarisation der Haarzellen erfolgt auf besondere Weise. Die Perilymphe in der Scala tympani weist eine sehr geringe Konzentration positiver Ionen auf. Der elektrochemische Gradient bewirkt, dass die positiven Ionen durch Kanäle in die Perilymphe fließen.

Haarzellen weisen einen chronischen Kalziumverlust auf ^. Dieser Verlust führt zu einer anhaltenden Freisetzung von Neurotransmittern an den Synapsen. Man geht davon aus, dass diese anhaltende Freisetzung die schnelle Reaktion der Haarzellen auf mechanische Reize ermöglicht. Die Reaktionsgeschwindigkeit der Haarzellen könnte auch darauf beruhen, dass sie die Neurotransmitterfreisetzung bereits bei einer Änderung des Membranpotenzials von nur 100 μV erhöhen können. ^{[ 12 ]}

Haarzellen können Tonfrequenzen mithilfe zweier Methoden unterscheiden. Die erste Methode, die nur bei Nicht-Säugetieren vorkommt, nutzt die elektrische Resonanz in der basolateralen Membran der Haarzelle. Diese Resonanz äußert sich als gedämpfte Schwingung des Membranpotenzials als Reaktion auf einen angelegten Stromimpuls. Die zweite Methode nutzt tonotopische Unterschiede der Basilarmembran. Dieser Unterschied ergibt sich aus der unterschiedlichen Lage der Haarzellen. Haarzellen mit hochfrequenter Resonanz befinden sich am basalen Ende, während Haarzellen mit deutlich niedrigerer Resonanz am apikalen Ende des Epithels lokalisiert sind . ^{[ 13 ]}

In den äußeren Haarzellen von Säugetieren wird das variable Rezeptorpotenzial in aktive Schwingungen des Zellkörpers umgewandelt. Diese mechanische Reaktion auf elektrische Signale wird als somatische Elektromotilität bezeichnet; ^{[ 14 ]} sie bewirkt Längenänderungen der Zelle, die mit dem einfallenden Schallsignal synchronisiert sind, und sorgt durch Rückkopplung für eine mechanische Verstärkung der sich ausbreitenden Welle. ^{[ 15 ]}

Äußere Haarzellen kommen ausschließlich bei Säugetieren vor. Obwohl die Hörempfindlichkeit von Säugetieren der anderer Wirbeltierklassen ähnelt, sinkt sie ohne funktionierende äußere Haarzellen um etwa 50 dB. ^{[ 16 ]} Bei einigen Meeressäugern erweitern äußere Haarzellen den Hörbereich auf etwa 200 kHz. ^{[ 17 ]} Sie verbessern zudem die Frequenzselektivität (Frequenzunterscheidung), was insbesondere für den Menschen von Vorteil ist, da es die komplexe Sprach- und Musikwahrnehmung ermöglicht. Äußere Haarzellen bleiben selbst dann funktionsfähig, wenn die zellulären ATP-Speicher erschöpft sind. ^{[ 14 ]}

Die Wirkung dieses Systems besteht darin, leise Töne nichtlinear stärker zu verstärken als laute, sodass ein breites Spektrum an Schalldrücken auf einen viel kleineren Bereich von Haarauslenkungen reduziert werden kann. ^{[ 18 ]} Diese Verstärkungseigenschaft wird als cochleärer Verstärker bezeichnet .

Die Molekularbiologie der Haarzellen hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, insbesondere durch die Identifizierung des Motorproteins Prestin , das der somatischen Elektromotilität der äußeren Haarzellen zugrunde liegt. Es konnte gezeigt werden, dass die Funktion von Prestin von der Chloridkanal-Signalgebung abhängt und durch das häufig verwendete Meerespestizid Tributylzinn beeinträchtigt wird . Da sich diese Schadstoffklasse in der Nahrungskette anreichert , ist der Effekt bei marinen Spitzenprädatoren wie Orcas und Zahnwalen besonders ausgeprägt . ^{[ 19 ]}

Der Einstrom von Kalziumionen spielt eine wichtige Rolle für die Anpassung der Haarzellen an die Signalverstärkung. Dadurch können wir konstante, nicht mehr neue Geräusche ausblenden und gleichzeitig andere Veränderungen in unserer Umgebung wahrnehmen. Der zentrale Anpassungsmechanismus beruht auf dem Motorprotein Myosin-1c, das eine langsame Anpassung ermöglicht, Spannung erzeugt, um Transduktionskanäle zu sensibilisieren, und zudem am Signaltransduktionsapparat beteiligt ist. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Neuere Forschungsergebnisse zeigen, dass die kalziumsensitive Bindung von Calmodulin an Myosin-1c auch die Interaktion des Anpassungsmotors mit anderen Komponenten des Transduktionsapparats modulieren kann. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Schnelle Adaptation: Bei der schnellen Adaptation binden Ca²⁺ ^- Ionen, die durch einen offenen MET-Kanal in ein Stereozilium gelangen, rasch an eine Stelle auf oder in der Nähe des Kanals und bewirken dessen Schließung. Durch die Kanalschließung erhöht sich die Spannung im Spitzenlink , wodurch das Bündel in die entgegengesetzte Richtung gezogen wird. ^{[ 20 ]} Die schnelle Adaptation ist in schall- und auditorisch orientierten Haarzellen stärker ausgeprägt als in vestibulären Zellen.

Langsame Adaptation: Das vorherrschende Modell geht davon aus, dass langsame Adaptation auftritt, wenn Myosin-1c als Reaktion auf erhöhte Spannung während der Bündelverschiebung entlang des Stereoziliums gleitet. ^{[ 20 ]} Die daraus resultierende verringerte Spannung im Spitzenlink ermöglicht es dem Bündel, sich weiter in die entgegengesetzte Richtung zu bewegen. Mit abnehmender Spannung schließen sich die Kanäle, was zu einem Abfall des Transduktionsstroms führt. ^{[ 20 ]} Langsame Adaptation ist am stärksten in vestibulären Haarzellen ausgeprägt, die räumliche Bewegungen wahrnehmen, und weniger in cochleären Haarzellen, die Hörsignale detektieren. ^{[ 21 ]}

Neuronen des Hörnervs ( Nervus vestibulocochlearis , achter Hirnnerv ) innervieren die Haarzellen der Cochlea und des Vestibularorgans. ^{[ 24 ]} Der von den Haarzellen freigesetzte Neurotransmitter, der die terminalen Neuriten der peripheren Axone der afferenten (zum Gehirn gerichteten) Neuronen stimuliert, ist vermutlich Glutamat . An der präsynaptischen Verbindungsstelle befindet sich ein deutlich abgegrenzter präsynaptischer dichter Körper oder ein dichtes Band . Dieser dichte Körper ist von synaptischen Vesikeln umgeben und trägt vermutlich zur schnellen Freisetzung des Neurotransmitters bei.

Die Nervenfaserversorgung der inneren Haarzellen ist deutlich dichter als die der äußeren. Eine einzelne innere Haarzelle wird von zahlreichen Nervenfasern innerviert, während eine einzelne Nervenfaser viele äußere Haarzellen innerviert. Die Nervenfasern der inneren Haarzellen sind zudem stark myelinisiert, im Gegensatz zu den unmyelinisierten Nervenfasern der äußeren Haarzellen. ^{[ 25 ]} Der Bereich der Basilarmembran, der die Eingänge einer bestimmten afferenten Nervenfaser liefert, kann als deren rezeptives Feld betrachtet werden .

Efferente Projektionen vom Gehirn zur Cochlea spielen ebenfalls eine Rolle bei der Schallwahrnehmung. Efferente Synapsen befinden sich an den äußeren Haarzellen und an afferenten Axonen unterhalb der inneren Haarzellen. Das präsynaptische Endknöpfchen ist mit Vesikeln gefüllt, die Acetylcholin und ein Neuropeptid namens Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) enthalten . Die Wirkungen dieser Substanzen sind unterschiedlich; in einigen Haarzellen hyperpolarisiert das Acetylcholin die Zelle, wodurch die Empfindlichkeit der Cochlea lokal verringert wird.

Die Forschung zur Regeneration von Cochleazellen könnte zu medizinischen Behandlungen führen, die das Hörvermögen wiederherstellen. Im Gegensatz zu Vögeln und Fischen sind Menschen und andere Säugetiere im Allgemeinen nicht in der Lage, die Zellen des Innenohrs, die Schall in neuronale Signale umwandeln, zu regenerieren, wenn diese Zellen durch Alter oder Krankheit geschädigt sind. ^{[ 7 ] [ 26 ]} Forscher erzielen Fortschritte in der Gentherapie und Stammzelltherapie , die eine Regeneration der geschädigten Zellen ermöglichen könnten. Da sich Haarzellen des Hör- und Gleichgewichtssystems bei Vögeln und Fischen regenerieren können, wurde ihre Fähigkeit eingehend untersucht. ^{[ 7 ] [ 27 ]} Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich Seitenlinienhaarzellen , die eine mechanotransduktive Funktion haben und bei Anamnioten vorkommen , bei Arten wie dem Zebrafisch regenerieren . ^{[ 28 ]}

Forscher haben ein Säugetiergen identifiziert, das normalerweise als molekularer Schalter fungiert und das Nachwachsen von Haarzellen in der Cochlea von Erwachsenen blockiert. ^{[ 29 ]} Das Rb1-Gen kodiert für das Retinoblastom-Protein , ein Tumorsuppressor . Rb verhindert die Zellteilung, indem es den Zellzyklus unterbricht. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Nicht nur regenerieren sich Haarzellen in einer Zellkulturschale, wenn das Rb1-Gen deletiert wird, sondern Mäuse, denen dieses Gen fehlt, bilden auch mehr Haarzellen aus als Kontrollmäuse mit dem Gen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass das Sonic-Hedgehog -Protein die Aktivität des Retinoblastom-Proteins blockiert und dadurch den Wiedereintritt in den Zellzyklus und das Nachwachsen neuer Zellen induziert. ^{[ 32 ]}

Mehrere Inhibitoren des Notch-Signalwegs , darunter der Gamma-Sekretase- Inhibitor LY3056480, werden hinsichtlich ihrer potenziellen Fähigkeit zur Regeneration von Haarzellen in der Cochlea untersucht. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

Es wurde gezeigt, dass TBX2 (T-Box-Transkriptionsfaktor 2) ein zentraler Regulator der Differenzierung innerer und äußerer Haarzellen ist. ^{[ 35 ]} Diese Entdeckung ermöglichte es Forschern, Haarzellen gezielt zur Entwicklung in innere oder äußere Haarzellen anzuregen, was dazu beitragen könnte, abgestorbene Haarzellen zu ersetzen und Hörverlust zu verhindern oder rückgängig zu machen. ^{[ 36 ] [ 37 ]}

Der Zellzyklusinhibitor p27 ^Kip1 ( CDKN1B ) fördert nachweislich das Nachwachsen von Haarzellen in der Cochlea von Mäusen nach genetischer Deletion oder Knockdown mittels siRNA gegen p27. ^{[ 38 ] [ 39 ]} Die Forschung zur Haarzellregeneration könnte uns der klinischen Behandlung von Hörverlust beim Menschen, der durch Haarzellschädigung oder -tod verursacht wird, näherbringen.

• Liste der verschiedenen Zelltypen im erwachsenen menschlichen Körper

• 
  Die Lamina reticularis und die darunter liegenden Strukturen.
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  Stereozilien des Froschinnenohrs

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• Molekulare Grundlagen des Hörens
• Die äußeren Haarzellen tanzen „Rock rund um die Uhr“.
• Tanzendes OHC- Video Yale Ear Lab
• NIF-Suche – Haarzelle (Archiviert am 03.03.2016 in der Wayback Machine über das Neuroscience Information Framework)
• Haar-Stimulations-Schallsensor (Archiviert am 26.08.2021 im Internet Archive) : Ein kurzer Bericht über die jüngste Entwicklung von Schallsensoren auf Basis der Haar-Stimulation durch Studierende der SMMEE, IIT Ropar.