Mechanotransduktion

In der Zellbiologie bezeichnet Mechanotransduktion ( mechano + Transduktion ) verschiedene Mechanismen, durch die Zellen mechanische Reize in Nervensignale umwandeln. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Diese Form der sensorischen Transduktion ist für zahlreiche Sinneswahrnehmungen und physiologische Prozesse im Körper verantwortlich, darunter Propriozeption , Tastsinn , ^{[ 5 ]} Gleichgewicht und Gehör . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Der grundlegende Mechanismus der Mechanotransduktion besteht in der Umwandlung mechanischer Signale in elektrische oder chemische Signale .

Bei diesem Prozess ermöglicht ein mechanisch gesteuerter Ionenkanal, dass Schall, Druck oder Bewegung die Erregbarkeit spezialisierter Sinneszellen und sensorischer Neuronen verändern . ^{[ 9 ]} Die Stimulation eines Mechanorezeptors führt zur Öffnung mechanosensitiver Ionenkanäle und zur Erzeugung eines Transduktionsstroms, der das Membranpotenzial der Zelle verändert. ^{[ 10 ]} Typischerweise wird der mechanische Reiz im leitenden Medium gefiltert, bevor er den Ort der Mechanotransduktion erreicht. ^{[ 11 ]} Zelluläre Reaktionen auf Mechanotransduktion sind variabel und rufen eine Vielzahl von Veränderungen und Empfindungen hervor. Weiterführende Fragestellungen umfassen die molekulare Biomechanik .

Einzelmolekül-Biomechanikstudien an Proteinen und DNA sowie mechanochemische Kopplungsuntersuchungen in molekularen Motoren haben die entscheidende Bedeutung der Molekülmechanik als neues Forschungsfeld in der Bioingenieurwissenschaft und den Lebenswissenschaften aufgezeigt. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Mechanotransduktionskanal in Haarzellen eine komplexe biologische Maschine darstellt . Mechanotransduktion umfasst auch die Nutzung chemischer Energie zur Verrichtung mechanischer Arbeit. ^{[ 12 ]}

Zellen erfassen und reagieren kontinuierlich auf mechanische Reize in ihrer jeweiligen Umgebung: Substratsteifigkeit, Scherspannung, Zug- und Druckkräfte. Diese Kräfte werden über Mechanotransduktionswege in biochemische Signale umgewandelt, wodurch die Zellen ihr Verhalten regulieren können: Migration, Zelltod, Strukturveränderungen, Genexpression und Zelldifferenzierung . ^{[ 13 ]}

Im Folgenden werden die typischen Schritte eines Mechanotransduktionsweges beschrieben: ^{[ 13 ]}

1. Es wird eine mechanische Kraft angewendet (Zugkraft, Steifigkeit, Reibung, Scherkraft usw.).
2. Ein kraftsensitives Protein (oft mechanosensitive Kanäle ) reagiert auf die mechanische Kraft.
3. Durch das kraftsensitive Protein wird direkt oder indirekt ein elektrochemischer Gradient oder eine Änderung der Zellpolarität erzeugt.
4. Dieser Gradient bzw. diese Polarität erzeugt eine Wirkung bzw. ein Ergebnis, das das Zellverhalten verändert.

Zellen nutzen die folgenden Strukturen auf spezielle Weise, um mechanische Kräfte zu erkennen.

• Ionenkanäle – mechanosensitive Kanäle modulieren ihre Aktivität in Abhängigkeit von physikalischen Druckkräften. ^{[ 14 ]}
• Über an die extrazelluläre Matrix gebundene Proteine ​​– Integrine und fokale Adhäsionen – können Kräfte von der gebundenen extrazellulären Matrix auf das Zytoskelett übertragen . ^{[ 13 ]}
• Das Zytoskelett – Aktin , Mikrotubuli und Intermediärfilamente – fungiert als kraftübertragendes Netzwerk. ^{[ 13 ]}
• Zellkern – Deformationen der Kernlamina können die Genexpression beeinflussen. ^{[ 15 ]}

Durch mechanische Kräfte, die auf diese Strukturen einwirken, können intrazelluläre Signalwege aktiviert, die Spannung des Zytoskeletts verändert und die Gentranskription beeinflusst werden (siehe verlinkte Quellen für spezifische Signalwege).

Nachfolgend sind Beispiele für diese mechanischen Sensorstrukturen aufgeführt, die zu mechanotransduzierten Verhaltensänderungen führen.

Ungewöhnliche oder veränderte Mechanotransduktion korreliert mit Veränderungen im Zellverhalten. Auch Veränderungen des Zellwachstumsmediums (der extrazellulären Matrix) können die Zellaktivität häufig über die Mechanotransduktion regulieren. Somit können diese Veränderungen der extrazellulären Matrix zu einer ungesunden Zellaktivität führen.

Veränderungen des Zellverhaltens infolge einer fehlerhaften Mechanotransduktion können zu Krebs führen. Die Steifigkeit des Substrats (die in der Nähe von Tumorgewebe häufiger vorkommt) kann in Signalwege umgewandelt werden, die zum Zelltod oder zur Zellmigration führen. ^{[ 13 ] [ 15 ]} Die Apoptose kann durch die Steifigkeit der extrazellulären Matrix reguliert werden. ^{[ 15 ]} Steifigkeitssensitive Komplexe, die das Zellwachstum und die Zellmigration steuern, werden teilweise durch Mechanotransduktion reguliert. ^{[ 17 ]} Veränderungen dieser steifigkeitssensitiven Mechanotransduktion können Krebs begünstigen: Der Verlust steifigkeitssensitiver Komplexe kann beispielsweise zu Wachstum auf Weichgewebe ohne Apoptose führen. ^{[ 18 ]}

Vernetzte extrazelluläre Matrixproteine ​​in Tumoren führen zu einer Steifigkeit, die nachweislich die Krebsentwicklung begünstigt. ^{[ 19 ]} Über mechanosensitive Signalwege kann diese Steifigkeit durch die Stimulation der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) ^{[ 20 ]} zur Metastasierung führen. Die EMT ist mit der Vermeidung von Anoikis und der damit einhergehenden Stimulation der Zellmigration verbunden .

Es wurde gezeigt, dass Mechanotransduktionswege wie der FAK-ERK-Signalweg an der Fibrose beteiligt sind. ^{[ 21 ]}

Luftdruckänderungen im Gehörgang versetzen das Trommelfell und die Gehörknöchelchen des Mittelohrs in Schwingung . Am Ende der Gehörknöchelchenkette erzeugt die Bewegung der Steigbügelfußplatte im ovalen Fenster der Cochlea ein Druckfeld in der Cochleaflüssigkeit, wodurch ein Druckunterschied über die Basilarmembran entsteht . Eine sinusförmige Druckwelle führt zu lokalisierten Schwingungen des Corti-Organs : nahe der Basis für hohe Frequenzen, nahe der Spitze für niedrige Frequenzen. ^{[ 22 ]} Die Haarzellen in der Cochlea werden stimuliert, wenn die Basilarmembran durch die Druckunterschiede zwischen Scala vestibuli und Scala tympani auf und ab bewegt wird . Diese Bewegung geht mit einer Scherbewegung zwischen der Tektorialmembran und der Lamina reticularis des Corti-Organs einher, wodurch die die beiden verbindenden Haarbündel ausgelenkt werden und die mechanisch-elektrische Transduktion ausgelöst wird. Wird die Basilarmembran nach oben bewegt, bewirkt die Scherkraft zwischen den Haarzellen und der Tektorialmembran eine Auslenkung der Haarbündel in erregender Richtung, hin zu ihrem längeren Ende. In der Mitte einer Schwingung nehmen die Haarbündel ihre Ruhelage wieder ein. Bewegt sich die Basilarmembran nach unten, werden die Haarbündel in hemmende Richtung bewegt. ^{[ 23 ]}

Wird ein Muskel einer Deformation ausgesetzt, verknüpfen Veränderungen der zellulären und molekularen Konformationen die mechanischen Kräfte mit biochemischen Signalen. Die enge Integration mechanischer Signale mit elektrischen, metabolischen und hormonellen Signalen kann den Aspekt der Reaktion verschleiern, der spezifisch für die mechanischen Kräfte ist. ^{[ 24 ]}

Eine der wichtigsten mechanischen Funktionen des Gelenkknorpels besteht darin, als reibungsarme, lasttragende Oberfläche zu fungieren. Aufgrund seiner einzigartigen Lage an den Gelenkflächen ist der Gelenkknorpel einer Reihe statischer und dynamischer Kräfte ausgesetzt, darunter Scherkräfte, Kompression und Zugkräfte. Diese mechanischen Belastungen werden von der extrazellulären Matrix des Knorpels absorbiert, dort abgeleitet und anschließend an die Chondrozyten (Knorpelzellen) weitergeleitet.

Chondrozyten nehmen mechanische Signale wahr und wandeln sie in biochemische Signale um, welche anschließend anabole (matrixaufbauende) und katabole (matrixabbauende) Prozesse steuern und vermitteln. Zu diesen Prozessen gehören die Synthese von Matrixproteinen ( Kollagen Typ II und Proteoglykane ), Proteasen , Proteaseinhibitoren, Transkriptionsfaktoren , Zytokinen und Wachstumsfaktoren . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Das Gleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Prozessen wird maßgeblich durch die Art der Belastung des Knorpels beeinflusst. Hohe Dehnungsraten (wie sie beispielsweise bei Stoßbelastungen auftreten) führen zu Gewebeschäden, Abbauprozessen, verminderter Matrixproduktion und Apoptose . ^{[ 27 ] [ 28 ]} Eine verringerte mechanische Belastung über längere Zeiträume, etwa bei längerer Bettruhe, führt ebenfalls zu einem Verlust der Matrixproduktion. ^{[ 29 ]} Statische Belastungen wirken sich nachweislich nachteilig auf die Biosynthese aus ^{[ 30 ]} , während oszillatorische Belastungen mit niedrigen Frequenzen (ähnlich dem normalen Gangbild) die Gesundheit erhalten und die Matrixsynthese steigern können. ^{[ 31 ]} Aufgrund der Komplexität der Belastungsbedingungen in vivo und des Zusammenspiels anderer mechanischer und biochemischer Faktoren bleibt die Frage nach einem optimalen Belastungsregime bzw. dessen Existenz weiterhin unbeantwortet.

Obwohl Studien gezeigt haben, dass Knorpel, wie die meisten biologischen Gewebe, zur Mechanotransduktion fähig ist, sind die genauen Mechanismen dieses Prozesses noch unbekannt. Es existieren jedoch einige Hypothesen, die mit der Identifizierung von Mechanorezeptoren beginnen .

Damit mechanische Signale wahrgenommen werden können, müssen sich Mechanorezeptoren auf der Oberfläche von Chondrozyten befinden. Zu den Kandidaten für Chondrozyten-Mechanorezeptoren gehören dehnungsaktivierte Ionenkanäle (SAC) ^{[ 32 ]} , der Hyaluronan- Rezeptor CD44 , Annexin V (ein Kollagen-Typ-II-Rezeptor) ^{[ 33 ]} und Integrinrezeptoren (von denen mehrere Typen auf Chondrozyten vorkommen).

Am Beispiel des Integrin-vermittelten Mechanotransduktionswegs (einem der besser untersuchten Wege) konnte gezeigt werden, dass dieser die Adhäsion von Chondrozyten an Knorpeloberflächen vermittelt ^{[ 34 ]} , Überlebenssignale vermittelt ^{[ 35 ]} und die Matrixproduktion und den Matrixabbau reguliert ^{[ 36 ] .}

Integrinrezeptoren besitzen eine extrazelluläre Domäne, die an extrazelluläre Matrixproteine ​​(Kollagen, Fibronektin , Laminin , Vitronektin und Osteopontin ) bindet, und eine zytoplasmatische Domäne, die mit intrazellulären Signalmolekülen interagiert. Bindet ein Integrinrezeptor an seinen extrazellulären Matrixliganden und wird aktiviert, lagern sich weitere Integrine um die aktivierte Stelle an. Zusätzlich werden Kinasen (z. B. die fokale Adhäsionskinase) und Adapterproteine ​​(z. B. Paxillin , auch Pax genannt, Talin , auch Tal genannt, und Shc ) in diesen Cluster, den sogenannten fokalen Adhäsionskomplex , rekrutiert . Die Aktivierung dieser Moleküle des fokalen Adhäsionskomplexes löst wiederum nachgeschaltete Ereignisse aus, die intrazelluläre Prozesse wie die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und die Genregulation hoch- und/oder herunterregulieren und so Apoptose oder Differenzierung bewirken können.

Integrine binden nicht nur an extrazelluläre Matrixliganden, sondern reagieren auch auf autokrine und parakrine Signale wie Wachstumsfaktoren der TGF-β- Familie. Chondrozyten sezernieren nachweislich TGF-β und erhöhen die Expression von TGF-β-Rezeptoren als Reaktion auf mechanische Stimulation; diese Sekretion könnte ein Mechanismus zur Verstärkung autokriner Signale im Gewebe sein. ^{[ 37 ]}

Die Integrin-Signalübertragung ist nur ein Beispiel von mehreren Signalwegen, die bei Belastung des Knorpels aktiviert werden. Zu den intrazellulären Prozessen, die in diesen Signalwegen beobachtet wurden, gehören die Phosphorylierung von ERK1/2, p38 MAPK und SAPK/ERK-Kinase-1 (SEK-1) des JNK-Signalwegs ^{[ 38 ]} sowie Veränderungen des cAMP-Spiegels, die Reorganisation des Aktins und Veränderungen in der Expression von Genen, die den Gehalt der extrazellulären Matrix des Knorpels regulieren. ^{[ 39 ]}

Neuere Studien vermuten, dass die primären Zilien von Chondrozyten als Mechanorezeptoren fungieren und Kräfte aus der extrazellulären Matrix in die Zelle übertragen. Jeder Chondrozyt besitzt eine Zilie, die vermutlich mechanische Signale durch Biegung als Reaktion auf die Belastung der extrazellulären Matrix weiterleitet. Integrine wurden am oberen Schaft der Zilie identifiziert und dienen als Verankerung in der umgebenden Kollagenmatrix. ^{[ 40 ]} Jüngste, von Wann et al. im FASEB Journal veröffentlichte Studien haben erstmals gezeigt, dass primäre Zilien für die Mechanotransduktion von Chondrozyten notwendig sind. Chondrozyten von IFT88-mutierten Mäusen exprimierten keine primären Zilien und zeigten nicht die für Wildtypzellen charakteristische mechanosensitive Hochregulation der Proteoglykansynthese. ^{[ 41 ]}

Es ist wichtig, die Mechanotransduktionswege in Chondrozyten zu untersuchen, da mechanische Belastungen, die eine übermäßige oder schädigende Reaktion darstellen, die Syntheseaktivität steigern und katabole Signalwege mit Mediatoren wie NO und MMPs verstärken. Studien von Chowdhury TT und Agarwal S haben zudem gezeigt, dass physiologische mechanische Belastungen die durch Entzündungszytokine (IL-1) induzierte Produktion kataboler Mediatoren (iNOS, COX-2, NO, PGE2) hemmen und anabole Aktivitäten wiederherstellen. Ein besseres Verständnis des Zusammenspiels von Biomechanik und Zellsignalisierung trägt somit zur Entwicklung therapeutischer Methoden bei, die katabole Komponenten des Mechanotransduktionswegs blockieren. Um die Gesundheit und Lebensfähigkeit des Knorpels zu erhalten, ist ein besseres Verständnis der optimalen mechanischen Kräfte in vivo unerlässlich. Dadurch können präventive Techniken zur Vorbeugung von Knorpelabbau und -erkrankungen entwickelt werden.

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