Heterozygote advantage

A heterozygote advantage describes the case in which the heterozygousgenotype has a higher relative fitness than either the homozygous dominant or homozygous recessive genotype. Loci exhibiting heterozygote advantage are a small minority of loci.^[1] The specific case of heterozygote advantage due to a single locus is known as overdominance.^[2][3] Overdominance is a rare^[4] condition in genetics where the phenotype of the heterozygote lies outside of the phenotypical range of both homozygote parents, and heterozygous individuals have a higher fitness than homozygous individuals.

Polymorphism can be maintained by selection favoring the heterozygote, and this mechanism is used to explain the occurrence of some kinds of genetic variability. A common example is the case where the heterozygote conveys both advantages and disadvantages, while both homozygotes convey a disadvantage. A well-established case of heterozygote advantage is that of the gene involved in sickle cell anaemia.

Die vermittelten Vor- und Nachteile sind oft komplex, da mehrere Gene ein bestimmtes Merkmal oder eine bestimmte Morphologie beeinflussen können . Hauptgene haben fast immer multiple Effekte ( Pleiotropie ), die gleichzeitig verschiedene vorteilhafte und nachteilige Merkmale auf denselben Organismus übertragen können. In diesem Fall übt die Umwelt des Organismus Selektion aus , deren Nettoeffekt das Gen entweder begünstigt oder ihm entgegenwirkt, bis ein umweltbedingtes Gleichgewicht erreicht ist.

Der Heterozygotenvorteil ist ein wichtiger Mechanismus der Heterosis , auch „Hybridvitalität“ genannt. Heterosis bezeichnet die verbesserte oder gesteigerte Funktion biologischer Merkmale in Hybridnachkommen. Frühere Untersuchungen, die Dominanz, Überdominanz und Epistase verglichen (hauptsächlich bei Pflanzen), zeigten, dass der Heterozygotenvorteil in den meisten Fällen auf Komplementation (oder Dominanz) beruht, also auf der Maskierung schädlicher rezessiver Allele durch Wildtyp-Allele (siehe Artikel „Heterosis“ und „Komplementation (Genetik)“) . Es wurden jedoch auch Fälle von Überdominanz beobachtet, insbesondere bei Reis. ^{[ 3 ]} Neuere Forschungen belegen jedoch, dass auch epigenetische Faktoren zum Heterozygotenvorteil beitragen, vorwiegend bei Pflanzen ^{[ 5 , 6 ] ,} aber auch bei Mäusen ^{[ 7 ] .}

Werden zwei Populationen eines sich sexuell fortpflanzenden Organismus getrennt und voneinander isoliert, unterscheiden sich die Häufigkeiten schädlicher Mutationen in den beiden Populationen im Laufe der Zeit aufgrund von Gendrift . Es ist jedoch höchst unwahrscheinlich, dass nach einer langen Trennungszeit dieselben schädlichen Mutationen in beiden Populationen häufig vorkommen. Da Funktionsverlustmutationen tendenziell rezessiv sind (da dominante Mutationen dieser Art den Organismus in der Regel an der Fortpflanzung und damit an der Weitergabe des Gens an die nächste Generation hindern), ist das Ergebnis einer Kreuzung zwischen den beiden Populationen fitter als der Elternteil.

Dieser Artikel befasst sich mit dem Spezialfall der Fitness- Überdominanz , bei dem der Fitnessvorteil der Kreuzung dadurch verursacht wird, dass man nur an einem bestimmten Genort heterozygot ist.

Sowohl Homozygoten- als auch Heterozygotenvorteile wurden in verschiedenen Organismen, einschließlich des Menschen, nachgewiesen. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Die erste experimentelle Bestätigung des Heterozygotenvorteils erfolgte bei Drosophila melanogaster , einer Fruchtfliege, die als Modellorganismus in der Genforschung dient. In einer wegweisenden Studie zur Ebony-Mutation zeigte Kalmus, wie Polymorphismus durch Heterozygotenvorteile in einer Population fortbestehen kann. ^{[ 10 ]}

Wäre Schwäche die einzige Auswirkung des mutierten Allels und würde es ausschließlich Nachteile mit sich bringen, würde die natürliche Selektion diese Genvariante so lange aus der Population eliminieren, bis sie ausgestorben wäre. Dieselbe Mutation brachte jedoch auch Vorteile mit sich und verbesserte die Überlebensfähigkeit heterozygoter Individuen. Der Heterozygot wies keine der Nachteile von Homozygoten auf und erlangte dennoch eine höhere Überlebensfähigkeit. Der homozygote Wildtyp war vollkommen gesund, besaß aber nicht die verbesserte Überlebensfähigkeit des Heterozygoten und war daher im Vergleich zu diesem hinsichtlich Überleben und Fortpflanzung benachteiligt.

Diese Mutation, die auf den ersten Blick schädlich erschien, verlieh Heterozygoten einen so großen Vorteil, dass sie sich als vorteilhaft erwies und im Genpool ein dynamisches Gleichgewicht aufrechterhielt. Kalmus führte Fliegen mit der Ebony-Mutation in eine Wildtyp-Population ein. Das Ebony-Allel blieb über viele Fliegengenerationen hinweg erhalten, mit Genotypfrequenzen zwischen 8 % und 30 %. In den Versuchspopulationen war das Ebony-Allel häufiger und somit vorteilhafter, wenn die Fliegen bei niedrigen, trockenen Temperaturen aufgezogen wurden, weniger jedoch in warmen, feuchten Umgebungen.

Der Heterozygotennachteil tritt auf, wenn „ein Heterozygot eine geringere Gesamtfitness aufweist als jeder Homozygot.“ ^{[ 11 ]} Der Heterozygotennachteil tritt bei Säugetieren, Vögeln und Insekten auf. ^{[ 12 ]}

Die Sichelzellenanämie (SCA) ist eine genetische Erkrankung, die durch das Vorhandensein zweier unvollständig rezessiver Allele verursacht wird. Werden die roten Blutkörperchen eines Betroffenen Sauerstoffmangel ausgesetzt , verlieren sie ihre gesunde runde Form und nehmen eine Sichelform an. Diese Verformung kann dazu führen, dass sich die Zellen in den Kapillaren festsetzen und andere Körperteile nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgen. Unbehandelt kann SCA zu schmerzhaften, wiederkehrenden Anfällen führen, die häufig innere Organschäden , Schlaganfälle oder Anämie verursachen . Typischerweise führt die Erkrankung zu einem vorzeitigen Tod.

Because the genetic disorder is incompletely recessive, a person with only one SCA allele and one unaffected allele will have a "mixed" phenotype: The sufferer will not experience the ill effects of the disease, yet will still possess a sickle cell trait, whereby some of the red blood cells undergo benign effects of SCA, but nothing severe enough to be harmful. Those afflicted with sickle-cell trait are also known as carriers: If two carriers have a child, there is a 25% chance their child will have SCA, a 50% chance their child will be a carrier, and a 25% chance that the child will neither have SCA nor be a carrier. Were the presence of the SCA allele to confer only negative traits, its allele frequency would be expected to decrease generation after generation, until its presence were eliminated by selection and by chance.

However, convincing evidence indicates, in areas with persistent malaria outbreaks, individuals with the heterozygous state have a distinct advantage (and this is why individuals with heterozygous alleles are far more common in these areas).^[13][14] Those with the benign sickle trait possess a resistance to malarial infection. The pathogen that causes the disease spends part of its cycle in the red blood cells and triggers an abnormal drop in oxygen levels in the cell. In carriers, this drop is sufficient to trigger the full sickle-cell reaction, which leads to infected cells being rapidly removed from circulation and strongly limiting the infection's progress. These individuals have a great resistance to infection and have a greater chance of surviving outbreaks. However, those with two alleles for SCA may survive malaria, but will typically die from their genetic disease unless they have access to advanced medical care. Those of the homozygous "normal" or wild-type case will have a greater chance of passing on their genes successfully, in that there is no chance of their offspring's suffering from SCA; yet, they are more susceptible to dying from malarial infection before they have a chance to pass on their genes.

Diese Infektionsresistenz ist der Hauptgrund für das Fortbestehen des SCA-Allels und der Sichelzellanämie. Sie tritt am häufigsten in Populationen auf, in denen Malaria ein ernstes Problem war und oft noch immer darstellt. Etwa jeder zehnte Afroamerikaner ist Träger des Allels ^{[ 15 ]} , da seine Vorfahren aus malariaverseuchten Regionen stammen. Auch andere Populationen in Afrika, Indien, dem Mittelmeerraum und dem Nahen Osten weisen höhere Allelfrequenzen auf. Mit zunehmender Verfügbarkeit wirksamer Malariamedikamente für malariaverseuchte Bevölkerungsgruppen wird ein Rückgang der Allelfrequenz für SCA erwartet, solange SCA-Behandlungen nicht verfügbar oder nur teilweise wirksam sind. Sollten wirksame Behandlungen gegen Sichelzellanämie im gleichen Umfang verfügbar werden, dürften die Allelfrequenzen in diesen Populationen auf ihrem derzeitigen Niveau bleiben. In diesem Zusammenhang bezieht sich „Behandlungseffektivität“ auf die dadurch erzielte reproduktive Fitness und nicht auf das Ausmaß der Linderung des Leidens.

Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist eine autosomal-rezessive, monogene Erbkrankheit der Lunge , der Schweißdrüsen und des Verdauungssystems . Ursache ist eine Fehlfunktion des CFTR -Proteins, das den Transport von Chloridionen zwischen den Zellmembranen reguliert . Dieser Transport ist lebenswichtig für den Wasserhaushalt des Körpers. Das defekte Protein führt zur Bildung von zähem Schleim in Lunge und Darm. Früher hatten Kinder mit CF eine Lebenserwartung von nur wenigen Jahren, doch dank moderner Medizin erreichen sie heute das Erwachsenenalter. Allerdings führt CF auch bei ihnen typischerweise zu männlicher Unfruchtbarkeit . Sie ist die häufigste genetische Erkrankung bei Menschen europäischer Abstammung.

Das Vorhandensein einer einzelnen CF-Mutation kann das Überleben von Menschen mit Erkrankungen beeinflussen, die mit Flüssigkeitsverlust, typischerweise durch Durchfall, einhergehen. Die häufigste dieser Erkrankungen ist Cholera , die erst Jahrtausende nach der Etablierung der CF-Mutationshäufigkeit in der europäischen Bevölkerung begann, Menschenleben zu fordern. Eine weitere Erkrankung, vor der CF möglicherweise schützt, ist Typhus . ^{[ 16 ]} Cholera-Patienten starben häufig an Dehydratation aufgrund von Wasserverlust über den Darm. Ein Mausmodell der CF wurde verwendet, um die Resistenz gegen Cholera zu untersuchen. Die Ergebnisse wurden 1994 in Science veröffentlicht (Gabriel et al.). Heterozygote (Träger-)Mäuse wiesen weniger sekretorischen Durchfall auf als normale, nicht-Träger-Mäuse. Daher schien es eine Zeit lang, dass die Cholera-Resistenz den Selektionsvorteil des CF-Trägerstatus und dessen Häufigkeit erklärte.

Diese Theorie wurde infrage gestellt. Hogenauer et al. ^{[ 17 ]} widerlegten diese weit verbreitete Theorie anhand einer Humanstudie. Bisherige Daten basierten ausschließlich auf Mausversuchen. Die Autoren fanden heraus, dass sich der heterozygote Zustand nicht vom Nicht-Träger-Zustand unterscheidet.

Eine weitere Theorie für die Häufigkeit der CF-Mutation besagt, dass sie eine Resistenz gegen Tuberkulose vermittelt . Tuberkulose war zwischen 1600 und 1900 für 20 % aller Todesfälle in Europa verantwortlich, sodass selbst ein teilweiser Schutz vor der Krankheit die aktuelle Genfrequenz erklären könnte. ^{[ 18 ]}

Die jüngste Hypothese, veröffentlicht im Journal of Theoretical Biology, geht davon aus, dass eine einzige CF-Mutation den frühen Europäern, die nach Norden in die staubige Ödnis des letzten glazialen Maximums einwanderten, einen Vorteil in Bezug auf die Atmung verschaffte . ^{[ 19 ]}

Die Ursachen für die hohe Prävalenz von CF-Mutationen sind auch 2016 noch unklar und könnten eher auf eine ungerichtete genetische Drift als auf einen Selektionsvorteil zurückzuführen sein. Etwa einer von 25 Menschen europäischer Abstammung ist Träger der Krankheit, und eines von 2500 bis 3000 Neugeborenen ist von Mukoviszidose betroffen.

Die Triosephosphatisomerase (TPI) ist ein zentrales Enzym der Glykolyse , dem Hauptstoffwechselweg der Zellen zur Energiegewinnung aus Zuckern . Beim Menschen verursachen bestimmte Mutationen dieses Enzyms , die die Dimerisierung des Proteins beeinträchtigen, eine seltene Erkrankung, den Triosephosphatisomerase-Mangel . Andere Mutationen, die das Enzym inaktivieren ( Null-Allele ), sind bei homozygoter Vererbung (zwei defekte Kopien des TPI-Gens) letal, haben aber bei Heterozygoten (eine defekte und eine normale Kopie) keine offensichtlichen Auswirkungen. Die Häufigkeit heterozygoter Null-Allele ist jedoch deutlich höher als erwartet, was auf einen heterozygoten Vorteil für TPI-Null-Allele hindeutet. Die Ursache dafür ist unbekannt; neuere wissenschaftliche Ergebnisse legen jedoch nahe, dass Zellen mit reduzierter TPI-Aktivität resistenter gegen oxidativen Stress sind . ^{[ 20 ]}

Es gibt Hinweise darauf, dass genetische Heterozygotie beim Menschen eine erhöhte Resistenz gegen bestimmte Virusinfektionen bewirkt. Der Anteil an HLA-DRB1- Heterozygotie ist bei HCV -infizierten Personen signifikant geringer als bei nicht infizierten. Die Unterschiede waren bei Allelen, die als funktionelle Supertypen repräsentiert werden (P = 1,05 × ^10⁻⁶ ) , deutlicher ausgeprägt als bei solchen, die als niedrigauflösende Genotypen repräsentiert werden (P = 1,99 × 10⁻³ ⁾ . Diese Ergebnisse belegen, dass Heterozygotie Trägern verschiedener HLA-DRB1-Supertypen in einer groß angelegten Langzeitstudie einen Vorteil gegenüber dem Fortschreiten einer HCV-Infektion bis hin zum Leberversagen im Endstadium bietet. ^{[ 21 ]}

Mehrere Studien haben in Doppelblindversuchen gezeigt , dass Weibchen den Duft von Männchen bevorzugen, die an allen drei MHC- Loci heterozygot sind. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Die Gründe für diese Ergebnisse sind spekulativ; es wurde jedoch argumentiert, dass Heterozygotie an den MHC-Loci zu mehr Allelen führt, die gegen ein breiteres Spektrum von Krankheiten wirken und möglicherweise die Überlebensrate gegenüber einem größeren Spektrum von Infektionskrankheiten erhöhen. ^{[ 24 ]} Letztere Behauptung wurde in einem Experiment getestet, das zeigte, dass Mäuse, die durch Inzucht MHC-Heterozygotie aufwiesen, eine verbesserte Gesundheit und Überlebensrate gegenüber Infektionen mit mehreren Stämmen zeigten. ^{[ 25 ]}

Der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF) ist ein Zytokin, das vom Gen TNFSF13B kodiert wird. Eine Genvariante mit einer Deletion (GCTGT→A) führt zu einem kürzeren mRNA-Transkript, das dem Abbau durch microRNA entgeht . Dadurch wird die Expression von BAFF erhöht, was wiederum die humorale Immunantwort verstärkt. Diese Variante ist mit systemischem Lupus erythematodes und Multipler Sklerose assoziiert , heterozygote Träger dieser Variante weisen jedoch eine geringere Anfälligkeit für Malaria auf. ^{[ 26 ]}

Varianten der Kinase MAP3K5 stehen in Zusammenhang mit der Lebensspanne. Eine Studie an japanischstämmigen Amerikanern zeigte, dass homozygote Individuen eine längere Lebensspanne aufweisen als heterozygote, was auf einen Vorteil des Homozygotenstatus hindeutet.

• Ausgewogener Polymorphismus
• Hybridvitalität
• Rassenmischung
• Überdominanz
• Polymorphismus (Biologie)