Lipidemulsion

Lipid- oder Fettemulsionen sind Emulsionen von Fetten zur intravenösen Anwendung beim Menschen. Sie dienen der Nährstoffversorgung von schwerkranken Patienten, die keine feste Nahrung zu sich nehmen können. Häufig wird sie unter dem Markennamen des am häufigsten verwendeten Produkts, Intralipid , bezeichnet. Diese Emulsion enthält Sojaöl , Eiphospholipide und Glycerin und ist in Konzentrationen von 10 %, 20 % und 30 % erhältlich. Die 30%ige Konzentration ist nicht zur direkten intravenösen Infusion zugelassen, sondern muss mit Aminosäuren und Dextrose zu einer Gesamtnährstoffmischung vermengt werden.

Intralipid und andere ausgewogene Lipid-Emulsionen liefern essentielle Fettsäuren, Linolsäure (LA), eine Omega-6-Fettsäure, und Alpha-Linolensäure (ALA), eine Omega-3-Fettsäure . Die Emulsion wird als Bestandteil der intravenösen Ernährung bei Patienten eingesetzt, die nicht oral ernährt werden können. Diese Nährstoffe werden kombiniert, um eine parenterale Ernährung zu ermöglichen, bei der die Nährstoffe auf einem alternativen Weg, also außerhalb des Magen-Darm-Trakts, zugeführt werden.

Lipid-Emulsionen sind wirksam bei der Behandlung experimenteller Modelle schwerer Kardiotoxizität nach intravenöser Überdosierung von Lokalanästhetika wie Bupivacain . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

Sie haben sich bei Patienten, die auf die üblichen Wiederbelebungsmaßnahmen nicht ansprachen, als wirksam erwiesen. In der Folge wurden sie off-label zur Behandlung von Überdosierungen anderer fettlöslicher Medikamente eingesetzt. ^{[ 5 ]}

Propofol wird zur intravenösen Anwendung in einer Lipid-Emulsion gelöst. Manchmal wird auch Etomidat (üblicherweise in Propylenglykol gelöst ) in einer Lipid-Emulsion verabreicht. Die Möglichkeit, Lipid-Emulsionen als alternatives Arzneistoffträgermedium einzusetzen, wird derzeit erforscht.

Intravenöse Lipid-Emulsionen werden seit mindestens dem 19. Jahrhundert experimentell eingesetzt. Ein frühes Produkt, Lipomul, wurde 1957 in den USA kurzzeitig verwendet, jedoch aufgrund von Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen. ^{[ 6 ]} Intralipid wurde von dem schwedischen Arzt und Ernährungsforscher Arvid Wretlind entwickelt und 1962 in Schweden für die klinische Anwendung zugelassen. ^{[ 7 ]} In den USA lehnte die Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung des Produkts zunächst aufgrund früherer Erfahrungen mit einer anderen Fettemulsion ab. Die Zulassung in den USA erfolgte schließlich 1972.

Intralipid wird auch häufig in optischen Experimenten eingesetzt, um die Streueigenschaften biologischer Gewebe zu simulieren. ^{[ 8 ]} Lösungen mit geeigneten Intralipid-Konzentrationen können hergestellt werden, die die Reaktion von menschlichem oder tierischem Gewebe auf Licht im roten und infraroten Spektralbereich, in dem Gewebe stark streut, aber einen relativ niedrigen Absorptionskoeffizienten aufweist, sehr genau nachahmen.

Intralipid wird derzeit hinsichtlich seines Potenzials als kardioprotektives Mittel, insbesondere zur Behandlung von Ischämie-Reperfusionsschäden, untersucht . Die rasche Wiederherstellung der myokardialen Blutversorgung ist für das Überleben des ischämischen Herzens entscheidend, birgt aber auch das Risiko von Schäden durch oxidativen Stress (über reaktive Sauerstoffspezies ) und Kalziumüberladung. ^{[ 9 ]} Myokardschäden, die bei der Wiederaufnahme des Blutflusses nach einem ischämischen Ereignis auftreten, werden als „Reperfusionsschäden“ bezeichnet.

Die mitochondriale Permeabilitätstransitionspore (mPTP) ist während einer Ischämie normalerweise geschlossen. Durch Kalziumüberladung und erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bei Reperfusion öffnet sich die mPTP jedoch, wodurch Wasserstoffionen aus der mitochondrialen Matrix in das Zytosol strömen können. Dieser Wasserstoffionenfluss stört das mitochondriale Membranpotenzial und führt zu mitochondrialer Schwellung, Ruptur der äußeren Membran und Freisetzung proapoptotischer Faktoren. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Diese Veränderungen beeinträchtigen die mitochondriale Energieproduktion und fördern die Apoptose von Kardiomyozyten .

Die Gabe von Intralipid (5 ml/kg) fünf Minuten vor der Reperfusion verzögert die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätspore (mPTP) in vivo-Rattenmodellen und stellt somit ein potenzielles kardioprotektives Mittel dar ^{[ 11 ].} Lou et al. (2014) fanden heraus, dass die kardioprotektive Wirkung von Intralipid durch die Akkumulation von Acylcarnitinen in den Mitochondrien initiiert wird und die Hemmung der Elektronentransportkette, einen Anstieg der ROS-Produktion während der frühen (3 min) Reperfusion sowie die Aktivierung des Reperfusionsverletzungs-Rettungskinase-Signalwegs (RISK) umfasst ^{[ 9 ]} . Die mitochondriale Akkumulation von Acylcarnitinen (vorwiegend Palmitoylcarnitin) hemmt die Elektronentransportkette am Komplex IV und generiert so schützende ROS ^{[ 12 ]} . Die Wirkung von ROS ist sowohl orts- als auch zeitabhängig, d. h. beides bestimmt letztendlich, ob die ROS vorteilhaft oder schädlich sind. ^{[ 12 ]} Die entstehenden reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die durch den Austritt von Elektronen aus der mitochondrialen Elektronentransportkette gebildet werden, wirken zunächst direkt auf die mitochondriale Permeabilitätspore (mPTP) und begrenzen deren Öffnung. ^{[ 13 ]} Anschließend aktivieren ROS Signalwege, die auf die Mitochondrien einwirken, um die Öffnung der mPTP zu verringern und so einen Schutz zu vermitteln. ^{[ 13 ]} Die Aktivierung des RISK-Signalwegs durch ROS erhöht die Phosphorylierung anderer Signalwege, wie beispielsweise des Phosphatidylinositol-3-Kinase/Akt- und des extrazellulär regulierten Kinase (ERK)-Signalwegs, ^{[ 11 ]} die beide in den Mitochondrien lokalisiert sind. ^{[ 14 ]} Die Akt- und ERK-Signalwege konvergieren und verändern die Aktivität der Glykogensynthasekinase-3β (GSK-3β). Genauer gesagt phosphorylieren Akt und ERK GSK-3β, inaktivieren das Enzym und hemmen so die Öffnung der mPTP. ^{[ 11 ]} Der Mechanismus, durch den GSK-3β die Öffnung der mPTP hemmt, ist umstritten. Nishihara et al. (2007) schlugen vor, dass dies durch die Interaktion von GSK-3β mit der ANT- Untereinheit der mPTP erreicht wird, wodurch die Cyp-D–ANT-Interaktion gehemmt wird und sich die mPTP nicht öffnen kann. ^{[ 15 ]}

In einer Studie von Rahman et al. (2011) wurde festgestellt, dass mit Intralipid behandelte Rattenherzen während der Ischämie-Reperfusion mehr Kalzium benötigten, um die mPTP zu öffnen. Die Kardiomyozyten sind daher besser in der Lage, die Kalziumüberladung zu tolerieren und die Schwelle für die Öffnung der mPTP durch die Zugabe von Intralipid zu erhöhen. ^{[ 11 ]}

• Lipidrettung (Intralipid als Antidot)