Makrolid

Makrolide sind eine Klasse überwiegend natürlicher Verbindungen mit einem großen makrozyklischen Lactonring , an den ein oder mehrere Desoxyzucker , üblicherweise Cladinose und Desosamin , gebunden sein können. Makrolide gehören zur Klasse der Polyketide . Einige Makrolide besitzen antibiotische oder antimykotische Eigenschaften und werden als Arzneimittel eingesetzt . Rapamycin ist ebenfalls ein Makrolid und wurde ursprünglich als Antimykotikum entwickelt, wird aber mittlerweile auch als Immunsuppressivum verwendet und wird als potenzielles Mittel zur Lebensverlängerung erforscht . ^{[ 1 ]}

Makrolide bilden eine vielfältige Gruppe mit vielen Vertretern mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften:

• Makrolide mit 14-, 15- oder 16-gliedrigen Ringen und zwei angehängten Zuckermolekülen sind Antibiotika, die an bakterielle Ribosomen binden; der wichtigste Vertreter ist Erythromycin . Der Begriff „Makrolid-Antibiotika“ bezieht sich üblicherweise nur auf diese Wirkstoffklasse.
• Einige Makrolide mit sehr großen Ringen (20+ Glieder) sind Immunsuppressiva, das prototypische Beispiel ist Rapamycin .
• Einige 23-gliedrige Makrolide sind auch Antibiotika, die an den 50S-Teil des bakteriellen Ribosoms binden, siehe Streptogramin A.
• Polyen-Antimykotika zählen technisch gesehen auch zu den Makroliden.

Im Allgemeinen zählen alle makrocyclischen Lactone mit Ringen von mehr als acht Gliedern zu dieser Klasse. Der Makrocyclus kann Aminostickstoff, Amidstickstoff (der jedoch von Cyclopeptiden zu unterscheiden ist), einen Oxazolring oder einen Thiazolring enthalten . Benzolringe sind ausgeschlossen , um sie von Tanninen abzugrenzen . Auch Lactame anstelle von Lactonen (wie in der Ansamycin- Familie) sind ausgeschlossen. Eingeschlossen sind nicht nur Makrocyclen mit 12 bis 16 Gliedern, sondern auch größere Ringe wie in Tacrolimus . ^{[ 2 ]}

Das erste entdeckte Makrolid war Erythromycin , das erstmals 1952 eingesetzt wurde. Erythromycin wurde häufig als Penicillinersatz verwendet, wenn Patienten allergisch auf Penicillin reagierten oder an penicillinresistenten Erkrankungen litten. Später entwickelte sich ein Makrolid, darunter Azithromycin und Clarithromycin , das durch chemische Modifizierung von Erythromycin entstand. Diese Verbindungen wurden so konzipiert, dass sie besser vom Körper aufgenommen werden und weniger Nebenwirkungen verursachen (Erythromycin verursachte bei einem erheblichen Teil der Anwender gastrointestinale Nebenwirkungen). ^{[ 3 ]}

Antibiotika vom Typ Makrolid werden zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien (z. B. Streptococcus pneumoniae ) und in begrenztem Umfang durch gramnegative Bakterien (z. B. Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ) sowie bestimmter Atemwegs- und Weichteilinfektionen eingesetzt. ^{[ 4 ]} Das antimikrobielle Spektrum von Makroliden ist etwas breiter als das von Penicillin , weshalb Makrolide häufig als Alternative für Patienten mit Penicillinallergie eingesetzt werden. Beta-hämolysierende Streptokokken , Pneumokokken , Staphylokokken und Enterokokken sind in der Regel gegenüber Makroliden empfindlich. Im Gegensatz zu Penicillin haben sich Makrolide als wirksam gegen Legionella pneumophila , Mycoplasma , Mycobacterium , einige Rickettsien und Chlamydien erwiesen .

Makrolide dürfen nicht bei nicht wiederkäuenden Pflanzenfressern wie Pferden und Kaninchen angewendet werden . Sie rufen rasch eine Reaktion hervor, die zu tödlichen Verdauungsstörungen führt. ^{[ 5 ]} Bei Pferden unter einem Jahr können sie angewendet werden, jedoch muss darauf geachtet werden, dass andere Pferde (z. B. die Stute eines Fohlens) nicht mit dem Makrolidpräparat in Kontakt kommen.

Makrolide können auf verschiedene Arten verabreicht werden, unter anderem als Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Injektionen und zur topischen Anwendung. ^{[ 6 ]}

Makrolide sind Inhibitoren der Proteinbiosynthese . Ihr Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese . Man geht davon aus, dass sie dies erreichen, indem sie die Peptidyltransferase daran hindern, das wachsende, an die tRNA gebundene Peptid an die nächste Aminosäure anzufügen ^{[ 7 ]} (ähnlich wie Chloramphenicol ^{[ 8 ]} ) und gleichzeitig die ribosomale Translation der Bakterien hemmen ^{[ 7 ]} . Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die vorzeitige Dissoziation der Peptidyl-tRNA vom Ribosom ^{[ 9 ] .}

Makrolid-Antibiotika binden reversibel an die P-Stelle der 50S- Untereinheit des bakteriellen Ribosoms . Diese Wirkung wird als bakteriostatisch angesehen . Makrolide reichern sich aktiv in Leukozyten an und werden so zum Infektionsort transportiert. ^{[ 10 ]}

Die Makrolid-Antibiotika Erythromycin, Clarithromycin und Roxithromycin haben sich als wirksame Langzeittherapie der idiopathischen , vorwiegend in Asien auftretenden Lungenerkrankung diffuse Panbronchiolitis (DPB) erwiesen. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Der Erfolg der Makrolide bei DPB beruht auf der Symptomkontrolle durch Immunmodulation (Anpassung der Immunantwort) ^{[ 12 ]} , mit dem zusätzlichen Vorteil der geringen Dosierung . ^{[ 11 ]}

Bei der Behandlung der diffusen bronchialen Bronchiolitis (DPB) mit Makroliden wird eine deutliche Reduktion der bronchiolären Entzündung und Schädigung erreicht. Dies geschieht durch die Hemmung der Proliferation neutrophiler Granulozyten sowie der Lymphozytenaktivität und der Bildung obstruktiver Sekrete in den Atemwegen. ^{[ 11 ]} Es wird jedoch angenommen, dass die antimikrobiellen und antibiotischen Wirkungen der Makrolide nicht zu ihren positiven Effekten bei der Behandlung der DPB beitragen. ^{[ 13 ]} Dies zeigt sich darin, dass die Behandlungsdosis viel zu niedrig ist, um die Infektion zu bekämpfen, und dass die Makrolidtherapie selbst bei DPB-Fällen mit dem Auftreten des makrolidresistenten Bakteriums Pseudomonas aeruginosa noch erhebliche entzündungshemmende Ergebnisse erzielt. ^{[ 11 ]}

Von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen:

• Azithromycin – einzigartig; hemmt CYP3A4  nicht umfassend ^{[ 14 ].}
• Clarithromycin
• Dirithromycin  – nicht mehr im Handel erhältlich, aber von der US-amerikanischen FDA zugelassen
• Erythromycin

In den USA von der FDA nicht zugelassen, aber in den anderen Ländern von den jeweiligen nationalen Behörden zugelassen:

• Carbomycin A
• Josamycin
• Kitasamycin
• Midecamycin / Midecamycinacetat
• Oleandomycin
• Spiramycin  – zugelassen in der EU und in anderen Ländern
• Troleandomycin  – wird in Italien und der Türkei verwendet
• Tylosin / Tylocin  – Anwendung bei Tieren
• Roxithromycin

Nicht als Arzneimittel für medizinische Zwecke zugelassen:

• Boromycin (gehört nicht zur klassischen Klasse der 14- bis 16-gliedrigen Verbindungen) ^{[ 15 ]}

Ketolide sind eine Klasse von Antibiotika, die strukturell mit den Makroliden verwandt sind. Sie werden zur Behandlung von Atemwegsinfektionen eingesetzt, die durch makrolidresistente Bakterien verursacht werden. Ketolide sind besonders wirksam, da sie über zwei ribosomale Bindungsstellen verfügen.

Zu den Ketoliden gehören:

• Telithromycin  – das erste und einzige zugelassene Ketolid ^{[ 16 ]}
• Cethromycin
• Solithromycin

Fluoroketolide sind eine Klasse von Antibiotika, die strukturell mit den Ketoliden verwandt sind. Die Fluoroketolide besitzen drei ribosomale Interaktionsstellen.

Zu den Fluoroketoliden gehören:

• Solithromycin  – das erste und bisher einzige Fluoroketolid (noch nicht zugelassen)

Die als Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren eingesetzten Wirkstoffe Tacrolimus , Pimecrolimus und Sirolimus gehören ebenfalls zur Gruppe der Makrolide. Sie weisen eine ähnliche Wirkung wie Ciclosporin auf .

Polyen-Antimykotika wie Amphotericin B , Nystatin usw. sind eine Untergruppe der Makrolide. ^{[ 17 ]} Cruentaren ist ein weiteres Beispiel für ein antimykotisches Makrolid. ^{[ 18 ]}

Eine Vielzahl von toxischen Makroliden, die von Bakterien produziert werden, wurden isoliert und charakterisiert, wie beispielsweise die Mycolactone .

Die primäre bakterielle Resistenz gegen Makrolide beruht auf der posttranskriptionellen Methylierung der bakteriellen ribosomalen RNA 23S . Diese erworbene Resistenz kann entweder plasmidvermittelt oder chromosomal, d. h. durch Mutation, sein und führt zu Kreuzresistenz gegen Makrolide, Lincosamide und Streptogramine (einem MLS-resistenten Phänotyp). ^{[ 19 ]}

Zu den zwei weiteren Formen der erworbenen Resistenz gehören die Produktion von arzneimittelinaktivierenden Enzymen (Esterasen ^{[ 20 ] [ 21 ]} oder Kinasen ^{[ 22 ]} ) sowie die Produktion aktiver ATP-abhängiger Effluxproteine, die das Arzneimittel aus der Zelle transportieren. ^{[ 23 ]}

Azithromycin wird zur Behandlung von Streptokokken-Angina ( Infektion durch Gruppe-A-Streptokokken (GAS), verursacht durch Streptococcus pyogenes ) bei penicillinempfindlichen Patienten eingesetzt ; allerdings treten Makrolid-resistente GAS-Stämme mit mäßiger Häufigkeit auf. Cephalosporine stellen eine weitere Behandlungsoption für diese Patienten dar. ^{[ 24 ]}

Ein Artikel im British Medical Journal aus dem Jahr 2008 hebt hervor, dass die Kombination bestimmter Makrolide mit Statinen (zur Cholesterinsenkung) nicht ratsam ist und zu einer schweren Myopathie führen kann . ^{[ 25 ]} Dies liegt daran, dass einige Makrolide (Clarithromycin und Erythromycin, nicht Azithromycin) starke Inhibitoren des Cytochrom-P450- Systems, insbesondere von CYP3A4 , sind . Makrolide, hauptsächlich Erythromycin und Clarithromycin, haben zudem einen Klasseneffekt der QT-Verlängerung , die zu Torsades de pointes führen kann . Makrolide unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf ; das heißt, der Wirkstoff wird im Darm resorbiert und zur Leber transportiert, um schließlich über die Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden zu werden . Dies kann zu einer Anreicherung des Wirkstoffs im Körper und damit zu Übelkeit führen. Bei Säuglingen wurde die Anwendung von Erythromycin mit einer Pylorusstenose in Verbindung gebracht. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Einige Makrolide sind dafür bekannt, Cholestase zu verursachen , eine Erkrankung, bei der die Galle nicht von der Leber in den Zwölffingerdarm fließen kann. ^{[ 28 ]} Eine 2019 veröffentlichte Studie fand einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Erythromycin im Säuglingsalter und der Entwicklung einer infantilen hypertrophen Pylorusstenose (IHPS) bei Säuglingen. ^{[ 29 ]} Es wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Anwendung von Makroliden während der Schwangerschaft oder Stillzeit festgestellt. ^{[ 29 ]}

Eine Cochrane-Studie ergab, dass gastrointestinale Symptome die am häufigsten in der Literatur berichtete Nebenwirkung sind. ^{[ 30 ]}

CYP3A4 ist ein Enzym, das viele Arzneimittel in der Leber metabolisiert. Makrolide hemmen CYP3A4, was bedeutet, dass sie dessen Aktivität verringern und die Blutspiegel der Arzneimittel erhöhen, deren Elimination von diesem Enzym abhängt. Dies kann zu Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln führen. ^{[ 31 ]}

Makrolide besitzen eine cyclische Struktur mit einem Lactonring und Zuckerresten. Sie können CYP3A4 durch einen Mechanismus namens mechanismenbasierte Hemmung (MBI) hemmen. Dabei entstehen reaktive Metaboliten, die kovalent und irreversibel an das Enzym binden und es dadurch inaktivieren. MBI ist schwerwiegender und lang anhaltender als die reversible Hemmung, da zur Wiederherstellung der Aktivität die Synthese neuer Enzymmoleküle erforderlich ist. ^{[ 14 ]}

Der Grad der Metaboliteninduzierten Immunschwäche (MBI) durch Makrolide hängt von der Größe und Struktur ihres Lactonrings ab. Clarithromycin und Erythromycin besitzen einen 14-gliedrigen Lactonring, der anfälliger für die Demethylierung durch CYP3A4 und die anschließende Bildung von Nitrosoalkenen ist – den reaktiven Metaboliten, die MBI verursachen. Azithromycin hingegen besitzt einen 15-gliedrigen Lactonring, der weniger anfällig für Demethylierung und Nitrosoalkenbildung ist. Daher ist Azithromycin ein schwacher Inhibitor von CYP3A4, während Clarithromycin und Erythromycin starke Inhibitoren sind, die die Fläche unter der Kurve (AUC) gleichzeitig verabreichter Arzneimittel um mehr als das Fünffache erhöhen. ^{[ 14 ]} Die AUC ist ein Maß für die Arzneimittelexposition im Körper über die Zeit. Durch die Hemmung von CYP3A4 können Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin , nicht aber Azithromycin, die AUC von Arzneimitteln, deren Clearance von CYP3A4 abhängt, signifikant erhöhen. Dies kann zu einem höheren Risiko für Nebenwirkungen oder Arzneimittelwechselwirkungen führen. Azithromycin unterscheidet sich von anderen Makrolid-Antibiotika dadurch, dass es ein schwacher CYP3A4-Inhibitor ist und den AUC-Wert gleichzeitig verabreichter Arzneimittel nicht signifikant erhöht. ^{[ 32 ]}

Die unterschiedliche Hemmung von CYP3A4 durch Makrolide hat klinische Auswirkungen, beispielsweise für Patienten, die Statine einnehmen . Statine sind Cholesterinsenker, die hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt werden. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin oder Erythromycin mit Statinen kann das Risiko einer Statin-induzierten Myopathie erhöhen, einer Erkrankung, die Muskelschmerzen und -schäden verursacht. Azithromycin hingegen beeinflusst die Pharmakokinetik von Statinen nicht signifikant und gilt als sicherere Alternative. Eine weitere Option ist die Anwendung von Fluvastatin, einem Statin, das über CYP2C9 verstoffwechselt wird, einem Enzym, das durch Clarithromycin nicht gehemmt wird. ^{[ 14 ]}

Makrolide, einschließlich Azithromycin, sollten nicht zusammen mit Colchicin eingenommen werden, da dies zu einer Colchicin-Vergiftung führen kann. Symptome einer Colchicin-Vergiftung sind unter anderem Magen-Darm-Beschwerden, Fieber, Muskelschmerzen, Panzytopenie und Organversagen. ^{[ 33 ] [ 34 ]}