Pethidin

Pethidin , auch bekannt als Meperidin und unter anderem unter dem Markennamen Demerol vertrieben , ist ein vollsynthetisches Opioid- Schmerzmittel aus der Klasse der Phenylpiperidine . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Es wurde 1938 ^{[ 11 ]} von dem deutschen Chemiker Otto Eisleb als potenzielles Anticholinergikum synthetisiert . Seine analgetischen Eigenschaften wurden erstmals von Otto Schaumann erkannt, der für IG Farben in Deutschland arbeitete. ^{[ 12 ]} Pethidin ist der Prototyp einer großen Familie von Analgetika, zu der die Pethidin-4-Phenylpiperidine (z. B. Piminodin , Anileridin ), die Prodine (z. B. Alphaprodin , MPPP ), Bemidone (z. B. Ketobemidon ) und weitere, weniger eng verwandte Verbindungen wie Diphenoxylat und Analoga gehören. ^{[ 13 ]}

Pethidin ist zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen indiziert und wird als Hydrochloridsalz in Tablettenform, als Sirup oder intramuskulär , subkutan oder intravenös verabreicht . Im Großteil des 20. Jahrhunderts war Pethidin für viele Ärzte das Opioid der Wahl; 1975 verschrieben es 60 % der Ärzte gegen akute und 22 % gegen chronische starke Schmerzen. ^{[ 14 ]}

Es wurde 1937 patentiert und 1943 für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 15 ]} Im Vergleich zu Morphin galt Pethidin als sicherer, mit einem geringeren Suchtrisiko verbunden und aufgrund seiner vermuteten anticholinergen Wirkung als überlegen in der Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Gallenwegskrämpfen oder Nierenkoliken . ^{[ 7 ]} Diese Annahmen erwiesen sich später als unzutreffend, da Pethidin ein ebenso hohes Suchtrisiko aufweist und im Vergleich zu anderen Opioiden keine Vorteile bei Gallenwegskrämpfen oder Nierenkoliken besitzt. Aufgrund der Neurotoxizität seines Metaboliten Norpethidin ist es – insbesondere bei Langzeitanwendung – toxischer als andere Opioide. ^{[ 7 ]} Da Norpethidin serotonerge Wirkungen besitzt , kann Pethidin, anders als die meisten Opioide, das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöhen . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Pethidin ist das am häufigsten verwendete Opioid in der Geburtshilfe. ^{[ 16 ]} In einigen Ländern, wie beispielsweise den USA, wird es aufgrund potenzieller Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, insbesondere mit Serotonin-Präparaten , und seines neurotoxischen Metaboliten Norpethidin zunehmend durch andere Opioide ersetzt . ^{[ 10 ]} In Großbritannien und Neuseeland wird es weiterhin häufig eingesetzt ^{[ 17 ]} und war in Großbritannien das bevorzugte Opioid für die Geburtshilfe. Seit Mitte der 2000er-Jahre wurde es jedoch aufgrund der Vermeidung von Serotonin-Wechselwirkungen teilweise durch andere starke halbsynthetische Opioide (z. B. Hydromorphon ) ersetzt. ^{[ 18 ]}

Pethidin ist das Schmerzmittel der Wahl bei Divertikulitis , da es den intraluminalen Druck im Darm senkt. ^{[ 19 ]} Pethidin ist das Mittel der Wahl zur Behandlung von Schüttelfrost während der therapeutischen Hypothermie , da es die Schüttelfrostschwelle am stärksten senkt. ^{[ 20 ]}

Vor 2003 stand es auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO) , die die wirksamsten und sichersten Arzneimittel für ein funktionierendes Gesundheitssystem umfasst. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Die Nebenwirkungen von Pethidin entsprechen im Wesentlichen denen der Opioide im Allgemeinen: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Schwitzen, Harnverhalt und Verstopfung. Aufgrund der moderaten stimulierenden Wirkung, die durch die Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung von Pethidin vermittelt wird, tritt im Vergleich zu anderen Opioiden seltener Sedierung auf. Anders als andere Opioide verursacht Pethidin aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften keine Miosis . Eine Überdosierung kann Muskelschwäche, Atemdepression, Bewusstseinstrübung , Psychose , kalte und feuchte Haut, Hypotonie und Koma zur Folge haben. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Zur Aufhebung der Atemdepression und anderer Wirkungen von Pethidin ist ein Opioidantagonist wie Naloxon indiziert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern ) oder anderen Medikamenten behandelt wurden, trat ein Serotonin-Syndrom auf (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen“ weiter unten). Krampfanfälle, die gelegentlich bei Patienten unter chronischer parenteraler Pethidin-Gabe beobachtet wurden, werden auf die Akkumulation des Metaboliten Norpethidin (Normeperidin) im Plasma zurückgeführt. Todesfälle traten nach oraler oder intravenöser Pethidin-Überdosierung auf. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Pethidin kann schwerwiegende Wechselwirkungen mit Monoaminoxidase-Hemmern (z. B. Furazolidon, Isocarboxazid, Moclobemid, Phenelzin, Procarbazin, Selegilin, Tranylcypromin) hervorrufen, die gefährlich sein können. Betroffene Patienten können unter anderem Agitation, Delir, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und/oder Hyperthermie entwickeln . Es wurden Todesfälle im Zusammenhang mit Pethidin berichtet, darunter der Tod von Libby Zion . ^{[ 27 ]}

Bei intravenöser Gabe von Tramadol im Anschluss an oder gleichzeitig mit Pethidin können Krampfanfälle auftreten. ^{[ 28 ]} Es kann außerdem Wechselwirkungen mit SSRIs und anderen Antidepressiva , Antiparkinsonmitteln, Migränemedikamenten, Stimulanzien und anderen Substanzen, die ein Serotonin-Syndrom auslösen , geben. Man geht davon aus, dass dies durch einen Anstieg der zerebralen Serotoninkonzentration verursacht wird. Pethidin kann wahrscheinlich auch mit einer Reihe anderer Medikamente interagieren, darunter Muskelrelaxanzien, Benzodiazepine und Ethanol .

Pethidin entfaltet seine analgetische Wirkung ähnlich wie Morphin , indem es als Agonist am μ-Opioidrezeptor wirkt . ^{[ 29 ]}

Pethidin wird häufig zur Behandlung von postnarkotischem Schüttelfrost eingesetzt. Der pharmakologische Mechanismus dieser zitterhemmenden Wirkung ist noch nicht vollständig geklärt ^{[ 30 ]} , es wird jedoch vermutet, dass die Stimulation von κ-Opioidrezeptoren eine Rolle spielt ^{[ 31 ]} .

Pethidin weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Atropin und anderen Tropanalkaloiden auf und kann einige ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen hervorrufen. ^{[ 32 ]} Zusätzlich zu diesen opioidergen und anticholinergen Wirkungen besitzt es eine lokalanästhetische Aktivität, die mit seinen Wechselwirkungen mit Natriumionenkanälen zusammenhängt .

Die scheinbare Wirksamkeit von Pethidin als krampflösendes Mittel in vitro beruht auf seinen lokalanästhetischen Effekten. In vivo zeigt es keine krampflösende Wirkung . ^{[ 33 ]} Pethidin besitzt zudem stimulierende Wirkungen, die durch die Hemmung des Dopamintransporters (DAT) und des Noradrenalintransporters (NET) vermittelt werden. Bei Tieren, die darauf trainiert wurden, Kokain von Kochsalzlösung zu unterscheiden, kann Pethidin Kokain ersetzen, vermutlich aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf DAT und NET. ^{[ 34 ]}

Es wurden mehrere Pethidin- Analoga wie 4-Fluorpethidin synthetisiert, die die Wiederaufnahme der Monoamin-Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin über DAT und NET stark hemmen. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Pethidin wurde auch mit Fällen des Serotonin-Syndroms in Verbindung gebracht , was auf eine Interaktion mit serotonergen Neuronen hindeutet ; dieser Zusammenhang konnte jedoch noch nicht eindeutig nachgewiesen werden. ^{[ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

Pethidin ist fettlöslicher als Morphin, was zu einem schnelleren Wirkungseintritt führt. Die klinische Wirkungsdauer beträgt 120–150 Minuten, wobei die Gabe üblicherweise in Abständen von 4–6 Stunden erfolgt. Pethidin ist bei der Linderung starker Schmerzen oder Schmerzen im Zusammenhang mit Bewegung oder Husten weniger wirksam als Morphin, Diamorphin oder Hydromorphon . ^{[ 34 ] [ 36 ] [ 38 ]}

Wie andere Opioide birgt auch Pethidin das Potenzial, körperliche Abhängigkeit oder Sucht hervorzurufen . Die besonders schweren Nebenwirkungen, die für Pethidin unter den Opioiden charakteristisch sind – Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle, Delir, Dysphorie, Tremor –, sind primär oder ausschließlich auf die Wirkung seines Metaboliten Norpethidin zurückzuführen . ^{[ 36 ] [ 38 ]}

Pethidin weist beim Menschen eine schwache Bindungsaffinität zum μ-Opioidrezeptor von 450,1 nM (Morphin 1,168) auf. ^{[ 39 ]}

Pethidin wird in der Leber rasch zu Pethidinsäure hydrolysiert und zudem zu Norpethidin demethyliert. Norpethidin besitzt die halbe analgetische Wirkung von Pethidin, hat aber eine längere Eliminationshalbwertszeit (8–12 Stunden) ^{[ 40 ]} und reichert sich bei regelmäßiger Gabe oder Nierenversagen an . Norpethidin ist toxisch und kann Krämpfe und Halluzinationen auslösen.

Die durch die Metaboliten vermittelten toxischen Wirkungen lassen sich nicht mit Opioidrezeptor-Antagonisten wie Naloxon oder Naltrexon antagonisieren und beruhen wahrscheinlich primär auf der anticholinergen Wirkung von Norpethidin, vermutlich aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit zu Atropin, obwohl seine Pharmakologie noch nicht vollständig erforscht ist. Die Neurotoxizität der Pethidin-Metaboliten ist ein einzigartiges Merkmal von Pethidin im Vergleich zu anderen Opioiden. Die Pethidin-Metaboliten werden weiter mit Glucuronsäure konjugiert und über den Urin ausgeschieden.

Laut Daten des US Drug Abuse Warning Network gingen die Meldungen über gefährlichen oder schädlichen Pethidinkonsum zwischen 1997 und 2002 zurück, im Gegensatz zu den Anstiegen bei Fentanyl , Hydromorphon, Morphin und Oxycodon. ^{[ 41 ]} Die Anzahl der in den USA als verloren oder gestohlen gemeldeten Pethidin-Dosen stieg zwischen 2000 und 2003 um 16,2 % von 32.447 auf 37.687. ^{[ 42 ]}

Pethidin kann in einer zweistufigen Synthese hergestellt werden. Im ersten Schritt reagieren Benzylcyanid und Chlormethin in Gegenwart von Natriumamid zu einem Piperidinring . Das Nitril wird dann in einen Ester umgewandelt . ^{[ 43 ]}

Pethidine is in Schedule II of the Controlled Substances Act 1970 of the United States as a Narcotic with ACSCN 9230 with a 6250 kilo aggregate manufacturing quota as of 2014. The free base conversion ratio for salts includes 0.87 for the hydrochloride and 0.84 for the hydrobromide. The A, B, and C intermediates in production of pethidine are also controlled, with ACSCN being 9232 for A (with a 6 gram quota) and 9233 being B (quota of 11 grams) and 9234 being C (6 gram quota).^[44] It is listed under the Single Convention for the Control of Narcotic Substances 1961 and is controlled in most countries in the same fashion as is morphine.

Pethidine provides analgesia for 60 to 90 minutes in the cat and dog.^[39] Pethidine is less effective in horses, with IV, SC, and IM administration failing to provide thermal antinociception.^[39][45][46]Epidural administration of pethidine into the caudal area provided 4-5 hours of analgesia with no cardiovascular depression and only minor sedation.^[47][39] Due to the short duration of analgesia and side effects pethidine is not commonly used with other opioids being used instead.^[48]

Pethidine is vagolytic but high doses cause bradycardia due to cardiac depression. Pethidine is metabolised by the hepatic enzyme CYP450 via N-demethylation to produce normeperidine. Normeperidine is excitotoxic and can cause myoclonus when too much pethidine is administered. The treatment for these side effects are benzodiazepines. Histamine release following IV administration can cause flare reaction, pruritus, hypersalivation, urination, defaecation, and tachypnoea. IM injection can cause localised oedema and erythema.^[39]

• Libby Zion Law (a case involving phenelzine and pethidine)