Die Mitsunobu-Reaktion ist eine organische Reaktion , die Alkohole mithilfe von Triphenylphosphin und einem Azodicarboxylat wie Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) in verschiedene funktionelle Gruppen, beispielsweise Ester , umwandelt. [ 1 ] Obwohl DEAD und DIAD am häufigsten verwendet werden, stehen zahlreiche weitere Azodicarboxylate zur Verfügung, die eine einfachere Aufarbeitung und/oder Reinigung ermöglichen und in manchen Fällen die Verwendung basischerer Nukleophile erlauben. Die Reaktion wurde von Oyo Mitsunobu (1934–2003) entdeckt. In einem typischen Protokoll werden der Alkohol, die Carbonsäure und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel (z. B. Diethylether ) gelöst, in einem Eisbad auf 0 °C gekühlt, das in THF gelöste DEAD langsam zugegeben und anschließend mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. [ 2 ] Der Alkohol reagiert mit dem Phosphin unter Bildung einer guten Abgangsgruppe und unterliegt anschließend einer klassischen S <sub>N</sub> 2 - Inversion , indem das Nukleophil die Abgangsgruppe verdrängt. Ein häufiges Nebenprodukt entsteht, wenn das Azodicarboxylat die Abgangsgruppe anstelle des gewünschten Nukleophils verdrängt. Dies geschieht, wenn das Nukleophil nicht ausreichend sauer ( pK<sub> a</sub> größer als 13) oder aufgrund sterischer oder elektronischer Hinderung nicht ausreichend nukleophil ist. Eine Variante dieser Reaktion mit einem Stickstoff-Nukleophil ist als Fukuyama-Mitsunobu-Reaktion bekannt.

Die Reaktion von Mitsunobu
Die Reaktion von Mitsunobu

Es wurden mehrere Rezensionen veröffentlicht. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Reaktionsmechanismus

Der Reaktionsmechanismus der Mitsunobu-Reaktion ist recht komplex. Die Identität der Zwischenprodukte und ihre Funktionen sind Gegenstand von Diskussionen.

Zunächst greift Triphenylphosphin ( 2 ) Diethylazodicarboxylat ( 1 ) nukleophil an, wodurch ein Betain-Zwischenprodukt 3 entsteht . Dieses deprotoniert die Carbonsäure ( 4 ) und bildet das Ionenpaar 5. Die Bildung des Ionenpaars 5 verläuft sehr schnell. [ 8 ] : 6487 Das Carboxylat-Ion deprotoniert den Alkohol ( 6 ) und bildet ein Alkoxid-Ion, welches die Phosphoniumgruppe in 5 angreift und das wichtige Alkoxyphosphonium-Ion 8 bildet . [ 8 ] : 6488

Dieser Schritt verläuft relativ langsam, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit stark von der Basizität des Carboxylat-Gegenions im Reaktionsmedium abhängt. [ 8 ] : 6491 Das molare Verhältnis von Carbonsäure zu DEAD und TPP beeinflusst ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute. In aprotischen Lösungsmitteln reagiert überschüssige Carbonsäure mit Carboxylat unter Bildung der wasserstoffbrückengebundenen Spezies [RC(O)O···H···OC(O)R] − . Diese Spezies weist zwar eine geringere Basizität auf, wodurch die Bildungsgeschwindigkeit von 8 reduziert wird , besitzt aber auch eine deutlich geringere Nukleophilie. Dies hemmt den Angriff des Carboxylats auf die Phosphoniumgruppe in 5 , der andernfalls zur Bildung eines Acylhydrazin- Nebenprodukts führen würde. [ 8 ] : 6487–6488

Der Mechanismus der Mitsunobu-Reaktion
Der Mechanismus der Mitsunobu-Reaktion

Die zweite Phase des Mechanismus wird als phosphorzentriert angenommen, wobei das DEAD in das Hydrazin 7 umgewandelt wird . Das Verhältnis und die Umwandlung der Zwischenprodukte 8–11 hängen vom pK<sub> a</sub> -Wert der Carbonsäure und der Polarität des Lösungsmittels ab. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Obwohl mehrere Phosphor-Zwischenprodukte vorliegen, ist der Angriff des Carboxylat-Anions auf Zwischenprodukt 8 der einzige produktive Reaktionsweg , der zum gewünschten Produkt 12 und Triphenylphosphinoxid ( 13 ) führt . Da Triphenylphosphinoxid eine sehr gute Abgangsgruppe ist, hängt die Geschwindigkeit dieser S <sub>N</sub> 2-Reaktion nur schwach von der Nukleophilie des Carboxylats ab. [ 8 ] : 6490

Die Gesamtreaktionsgeschwindigkeit sowie der geschwindigkeitsbestimmende Schritt hängen von der Basizität des Carboxylat-Gegenions ab. Bei schwachen Basen wie Dichloressigsäure ist die Bildung der Alkoxyphosphonium-Spezies 8 der langsamste Schritt. Bei relativ starken Basen wie Acetat ist hingegen der Angriff des Carboxylat-Anions auf 8 der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. [ 8 ] : 6491

Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien

Die Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien bei der Mitsunobu-Reaktion kann wichtig sein. Typischerweise löst man den Alkohol, die Carbonsäure und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel (z. B. Diethylether ), kühlt die Lösung in einem Eisbad auf 0 °C ab, gibt langsam das in THF gelöste DEAD hinzu und rührt dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Falls dies nicht zum Erfolg führt, kann die Vorbildung des Betains bessere Ergebnisse liefern. Zur Vorbildung des Betains gibt man DEAD zu Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran bei 0 °C, gefolgt von der Zugabe eines Gemisches aus Alkohol und Säure. [ 12 ]

Variationen

Andere nukleophile funktionelle Gruppen

Neben Carbonsäuren können viele weitere funktionelle Gruppen als Nukleophile fungieren . Für eine erfolgreiche Reaktion muss das Nukleophil einen pK <sub> a </sub>-Wert von unter 15 aufweisen.

Nukleophil Produkt
StickstoffwasserstoffsäureAlkylazid​
Imidsubstituiertes Imid [ 13 ]
PhenolAlkylarylether ( unabhängig entdeckt [ 14 ] [ 15 ] )
Sulfonamidsubstituiertes Sulfonamid [ 16 ]
Arylsulfonylhydrazin Alkyldiazen (das einer pericyclischen oder radikalischen Dediazotierung unterzogen wird, um Allen ( Myers-Allensynthese ) bzw. Alkan ( Myers-Desoxygenierung ) zu erhalten) [ 17 ]

Änderungen

Several modifications to the original reagent combination have been developed in order to simplify the separation of the product and avoid production of so much chemical waste. One variation of the Mitsunobu reaction uses resin-bound triphenylphosphine and uses di-tert-butylazodicarboxylate instead of DEAD. The oxidized triphenylphosphine resin can be removed by filtration, and the di-tert-butylazodicarboxylate byproduct is removed by treatment with trifluoroacetic acid.[18]Bruce H. Lipshutz has developed an alternative to DEAD, di-(4-chlorobenzyl)azodicarboxylate (DCAD) where the hydrazine by-product can be easily removed by filtration and recycled back to DCAD.[19]

A modification has also been reported in which DEAD can be used in catalytic versus stoichiometric quantities, however this procedure requires the use of stoichiometric (diacetoxyiodo)benzene to oxidise the hydrazine by-product back to DEAD.[20]

Denton and co-workers have reported a redox-neutral variant of the Mitsunobu reaction which employs a phosphorus(III) catalyst to activate the substrate, ensuring inversion in the nucleophilic attack, and uses a Dean-Stark trap to remove the water by-product.[21]

Phosphorane reagents

Tsunoda et al. have shown that one can combine the triphenylphosphine and the diethyl azodicarboxylate into one reagent: a phosphoraneylide. Both (cyanomethylene)trimethylphosphorane (CMMP, R = Me) and (cyanomethylene)tributylphosphorane (CMBP, R = Bu) have proven particularly effective.[22]

Der Mechanismus der Phosphoran-Variante der Mitsunobu-Reaktion
The mechanism of the phosphorane variant of the Mitsunobu reaction

The ylide acts as both the reducing agent and the base. The byproducts are acetonitrile (6) and the trialkylphosphine oxide (8).

Uses

The Mitsunobu reaction has been applied in the synthesis of aryl ethers:[23]

Mitsunobu-Reaktionsantrag

With these particular reactants the conversion with DEAD fails because the hydroxyl group is only weakly acidic. Instead the related 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP) is used of which the betaine intermediate is a stronger base. The phosphine is a polymer-supported triphenylphosphine (PS-PPh3).

Mithilfe dieser Reaktion wurden Chinin , Colchicin , Sarain, Morphin , Stigmatellin , Eudistomin , Oseltamivir , Strychnin und Nupharamin synthetisiert . [ 24 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Mitsunobu, O.; Yamada, Y. (1967). „Darstellung von Estern der Carbonsäure und Phosphorsäure über quaternäre Phosphoniumsalze“. Bulletin of the Chemical Society of Japan . 40 (10): 2380–2382 . doi : 10.1246/bcsj.40.2380 .
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  3. ^ Mitsunobu, O. (1981). „Die Verwendung von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in der Synthese und Umwandlung von Naturstoffen“. Synthesis . 1981 (1): 1–28 . doi : 10.1055/s-1981-29317 .
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  24. ^ Mitsunobu-Reaktion bei SynArchive , abgerufen am 26. April 2014