
Ein Monoamin-Neurotoxin , auch monoaminerges Neurotoxin genannt , ist ein Medikament , das selektiv monoaminerge Neuronen schädigt oder zerstört . [ 1 ] Monoaminerge Neuronen sind Neuronen, die durch Monoamin-Neurotransmitter wie Serotonin , Dopamin und Noradrenalin signalisiert werden . [ 1 ]
Beispiele für Monoamin-Neurotoxine sind die serotonergen Neurotoxine para -Chloramphetamin (PCA), Methylendioxymethamphetamin (MDMA) und 5,7-Dihydroxytryptamin (5,7-DHT); [ 2 ] die dopaminergen Neurotoxine Oxidopamin (6-Hydroxydopamin), 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) und Methamphetamin ; sowie die noradrenergen Neurotoxine Oxidopamin und N-(2-Chlorethyl)-N-ethyl-2-brombenzylamin (DSP-4). [ 1 ]
Im Falle serotonerger Neurotoxine wie MDMA deuten Forschungsergebnisse darauf hin, dass die gleichzeitige Freisetzung von Serotonin und Dopamin , Serotoninmangel, Dopaminaufnahme und -metabolismus , Hyperthermie , oxidativer Stress und Antioxidantienmangel sowie/oder Arzneimittelmetaboliten an der Neurotoxizität beteiligt sein könnten. [ 3 ] [ 4 ] Andererseits gibt es Hinweise darauf, dass Arzneimittelmetaboliten möglicherweise nicht beteiligt sind. [ 3 ] [ 4 ] Einige Studien legen nahe, dass serotonerge Neurotoxizität eher neuroadaptive Mechanismen als neuronale Schäden an sich darstellen könnte . [ 5 ] [ 6 ]
Dopaminerge Neurotoxine können bei Tieren und Menschen ein Parkinson- ähnliches Krankheitsbild hervorrufen. [ 1 ] [ 7 ] Serotonerge Neurotoxine wie MDMA werden mit kognitiven und Gedächtnisstörungen sowie psychiatrischen Veränderungen in Verbindung gebracht . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
Liste der Monoamin-Neurotoxine
Serotonerge Neurotoxine
Phenethylamine
- 2,4-Dichloramphetamin (2,4-DCA) [ 13 ]
- 2,4,5-Trihydroxyamphetamin (2,4,5-THA) [ 14 ]
- 2,4,5-Trihydroxymethamphetamin (2,4,5-THMA) [ 14 ]
- 3-Chloramphetamin (3-CA) [ 13 ] [ 15 ]
- 3,4-Dichloramphetamin (3,4-DCA) [ 13 ]
- 3,4-Dihydroxyamphetamin (HHA; 3,4-DHA; α-Methyldopamin; α-Me-DA) [ 2 ]
- 3,4-Dihydroxymethamphetamin (HHMA; 3,4-DHMA; α-Methylepinin; α, N -Dimethyldopamin) [ 2 ]
- 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA) [ 1 ] [ 16 ] [ 2 ] [ 14 ]
- 3,4-Methylendioxyethylamphetamin (MDEA) [ 16 ] [ 17 ]
- 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) [ 1 ] [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ]
- 4-Chlorphenylisobutylamin (4-CAB; 4-Chlor-α-desmethyl-α-ethylamphetamin; α-Ethyl-PCA) [ 16 ]
- 5-MAPB [ 20 ]
- Fenfluramin [ 1 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
- Mephedron [ 24 ]
- Methamphetamin [ 1 ] [ 19 ] [ 14 ]
- Methylbenzodioxolylbutanamin (MBDB) [ 16 ] [ 17 ]
- Methylon [ 24 ]
- Norfenfluramin [ 23 ] [ 25 ]
- para -Bromamphetamin (PBA; 4-Bromamphetamin; 4-BA) [ 26 ]
- para -Brommethamphetamin (PBMA; 4-Brommethamphetamin; 4-BMA) [ 27 ] [ 28 ]
- para -Chloramphetamin (PCA; 4-Chloramphetamin; 4-CA) [ 1 ] [ 2 ] [ 17 ]
- para -Chlormethamphetamin (PCMA; 4-Chlormethamphetamin; 4-PCMA) [ 13 ] [ 29 ]
- para -Iodamphetamin (PIA; 4-Iodamphetamin; 4-IA) [ 16 ] [ 30 ]
Tryptamine
- 4-Hydroxy-5-methoxytryptamin (4-HO-5-MeO-T) [ 31 ] [ 32 ]
- 4,5-Dihydroxytryptamin (4,5-DHT) [ 33 ] [ 34 ] [ 32 ]
- 5-MeO-DiPT (5-Methoxy- N , N- diisopropyltryptamin) [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]
- 5,6-Dihydroxytryptamin (5,6-DHT) [ 40 ] [ 1 ] [ 2 ]
- 5,7-Dihydroxytryptamin (5,7-DHT) [ 40 ] [ 1 ] [ 2 ]
- 6,7-Dihydroxytryptamin (6,7-DHT) [ 33 ] [ 41 ]
- α-Ethyltryptamin (αET) [ 17 ] [ 42 ] [ 43 ]
2-Aminoindane
- 5-Iod-2-aminoindan (5-IAI) (schwach) [ 44 ] [ 17 ] [ 16 ]
- 5-Methoxy-6-methyl-2-aminoindan (MMAI) (schwach; allein und mit Amphetamin ) [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]
- 5,6-Methylendioxy-2-aminoindan (MDAI) (schwach; allein und mit Amphetamin) [ 48 ] [ 16 ] [ 49 ]
- N -Ethyl-5-trifluormethyl-2-aminoindan (ETAI) [ 50 ]
- 5-Trifluormethyl-2-aminoindan (TAI) [ 50 ]
MPTP-bezogen
- 2′-NH 2 -MPTP (2′-Amino-MPTP) [ 1 ]
- Haloperidol [ 1 ] [ 51 ]
- HPP + (Haloperidolpyridinium) [ 1 ] [ 51 ]
- HPTP [ 1 ] [ 52 ]
Dopaminerge Neurotoxine
Phenethylamine
- 2,4,5-Trihydroxyamphetamin (2,4,5-THA) [ 14 ]
- 2,4,5-Trihydroxymethamphetamin (2,4,5-THMA) [ 14 ]
- 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) (bei Mäusen, aber nicht beim Menschen) [ 19 ] [ 10 ]
- 4-Methylmethamphetamin (4-MMA; Mephedrin) [ 53 ] [ 54 ]
- 6-Hydroxydopa (6-OH-DOPA, 6-OHDOPA) [ 1 ] [ 55 ] [ 56 ]
- 6-Hydroxydopaminchinon (6-OHDA-Chinon; Oxidopaminchinon) [ 57 ] [ 58 ]
- Amphetamin [ 1 ]
- Mephedron [ 24 ]
- Methamphetamin [ 1 ] [ 18 ] [ 19 ]
- Methcathinon [ 53 ] [ 54 ]
- Methylon [ 24 ]
- Oxidopamin (6-Hydroxydopamin; 6-OHDA) [ 59 ] [ 60 ] [ 57 ]
Dopamin und Metaboliten
- 3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd (DOPAL; Dopaminaldehyd) [ 61 ] [ 62 ]
- 5- S -Cysteinyldopamin (5- S -CyS-DA) [ 63 ]
- DOPA-Chinon [ 64 ] [ 65 ]
- DOPAL-Chinon [ 66 ]
- Dopamin [ 67 ]
- Dopaminchinon [ 64 ] [ 65 ]
- N -Methylnorsalsolinol [ 68 ]
- Norsalsolinol [ 68 ]
- Salsolinol [ 68 ] [ 69 ]
Tryptamine
- 5,6-Dihydroxytryptamin (5,6-DHT) [ 40 ] [ 70 ]
- 6,7-Dihydroxytryptamin (6,7-DHT) [ 33 ] [ 41 ]
- 1-Trichlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin (TaClo; 1-TCMTC) [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
MPTP-bezogen
- 2′-CH 3 -MPTP (2′-Methyl-MPTP) [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]
- Haloperidol [ 1 ] [ 51 ]
- HPP + (Haloperidolpyridinium) [ 1 ] [ 51 ]
- HPTP [ 1 ] [ 52 ]
- MPP + (Cyperquat) [ 79 ] [ 80 ]
- MPTP [ 79 ]
Pestizide
- Benomyl [ 81 ]
- Daidzin [ 81 ]
- Dieldrin [ 81 ]
- Fenpropathrin [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]
- Mancozeb [ 85 ]
- Maneb [ 85 ]
- Paraquat [ 82 ] [ 85 ] [ 86 ]
- Rotenon [ 1 ] [ 82 ] [ 85 ] [ 87 ]
- Ziram [ 81 ]
Andere
- Aldehyddehydrogenase (ALDH)-Inhibitoren (z. B. Disulfiram , Methylquecksilber ) [ 81 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]
- Imidazolpropionat (ImP) [ 91 ]
Noradrenerge Neurotoxine
Phenethylamine und verwandte
- 2,4,5-Trihydroxyamphetamin (2,4,5-THA) [ 14 ]
- 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA) [ 14 ]
- 3,4-Dihydroxyphenylglycolaldehyd (DOPEGAL; Noradrenalin/Adrenalinaldehyd) [ 92 ]
- 6-Hydroxydopa (6-OH-DOPA, 6-OHDOPA) [ 1 ] [ 55 ] [ 56 ]
- DSP-4 [ 93 ] [ 94 ]
- Oxidopamin (6-Hydroxydopamin; 6-OHDA) [ 59 ] [ 57 ]
- Xylamin [ 1 ]
Tryptamine und verwandte
- 4,5-Dihydroxytryptamin (4,5-DHT) [ 33 ] [ 34 ]
- 5,6-Dihydroxytryptamin (5,6-DHT) [ 40 ] [ 70 ]
- 5,7-Dihydroxytryptamin (5,7-DHT) [ 40 ] [ 70 ]
MPTP-bezogen
- 2′-NH 2 -MPTP (2′-Amino-MPTP) [ 1 ]
Unsortiert oder unbekannt
- 2,5-DDM-DOM [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]
- 5-Hydroxyindolacetaldehyd (5-HIAL) [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]
- RHPP + [ 103 ] [ 52 ]
- RHPTP [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]
Siehe auch
Referenzen
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um die TPH-Aktivität akut zu reduzieren (Schmidt und Taylor 1988). Dieser akute Abfall der TPH-Aktivität ist eine frühe Wirkung von MDMA und kann 15 Minuten nach der Einnahme gemessen werden (Stone et al. 1989b). Die TPH-Inaktivierung kann auch durch nicht-neurotoxische MDMA-Dosen hervorgerufen werden (Schmidt und Taylor 1988; Stone et al. 1989a; Stone et al. 1989b). Demnach induziert MDMA zwar rasch oxidativen Stress, führt aber erst dann zu Neurotoxizität, wenn die endogenen Radikalfänger überlastet sind.
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5-MAPB wird als weniger neurotoxisches Analogon von MDMA vermarktet, jedoch wurde bisher nicht untersucht, ob 5-MAPB die lang anhaltenden serotonergen Veränderungen hervorrufen kann, die bei hoher oder wiederholter MDMA-Dosierung beobachtet werden. [...] Neurochemische Analysen zeigten eine statistisch signifikante Reduktion von 5-HT und 5-HIAA in allen untersuchten Hirnregionen 24 Stunden und zwei Wochen nach der Gabe von 6 mg/kg 5-MAPB. Zwischen den mit 1,2 mg/kg behandelten Ratten und den mit Kochsalzlösung behandelten Ratten bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Monoaminspiegeln. Auch im Striatum zeigten sich zu beiden Zeitpunkten nach der Gabe von 6 mg/kg 5-MAPB nicht signifikante Tendenzen zu einer Reduktion des Dopaminspiegels. Diese Ergebnisse belegen, dass 5-MAPB dosisabhängig persistierende Veränderungen von 5-HT und 5-HIAA hervorrufen kann, die denen von MDMA ähneln.
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ist die Oxidation. Eine benzylische Oxidation wurde sowohl für DOM (60.22aa) als auch für DOET (60.22bb) beschrieben (61, 62). Von größerem theoretischem Interesse ist die oxidative Cyclisierung zu einer Indolverbindung, analog zur Umwandlung von Epinephrin zu Adrenochrom. Viele Halluzinogene sind tatsächlich Indole, und da die Phenethylaminkette die gleiche Atomzusammensetzung wie Indol aufweist, wurde häufig über eine mögliche metabolische Umwandlung zwischen den beiden Substanzklassen spekuliert. Es wurde gezeigt (63), dass einer der Metaboliten von DOM (2,5-Dihydroxy[-4-methyl]phenylisopropylamin, 60.17), der eine enge chemische und pharmakologische Ähnlichkeit mit dem potenten neurodegenerativen Wirkstoff 6-Hydroxydopamin (60.18) (64) aufweist, eine leichte oxidative Cyclisierung zu einem 5-Hydroxyindol eingehen kann. Das intermediäre Iminochinon ist potenziell sehr reaktiv gegenüber nukleophilen Substanzen, die in der normalen Körperchemie vorkommen, und könnte für die Erklärung der biologischen Aktivität von Bedeutung sein.
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9. Stoffwechselwege für Amin III (DOM). [...] Der dritte allgemeine Stoffwechselweg für 111 ist die oxidative O-Demethylierung der Methylphenylethergruppen. Alle drei möglichen O-demethylierten Metaboliten, Verbindungen 118–120, wurden in Kaninchenleberhomogenaten charakterisiert (Zweig und Castagnoli, 1975, 1977). Das p-Hydrochinon 120 ist ein Analogon des Sympatholytikums 6-Hydroxydopamin (107) und weist einige der neurodegenerativen Eigenschaften von 6-Hydroxydopamin auf (Butcher, 1975). Ähnlich wie 6-Hydroxydopamin (Blank et al., 1972) unterliegt Hydrochinon 120 einer leichten Oxidation zum Chinon 129 (Abb. 10), welches zum Iminochinon 130 cyclisiert (Zweig und Castagnoli, 1974). In Abwesenheit von Nukleophilen ist 130 bei pH 7,4 relativ stabil. Mit steigendem pH-Wert finden jedoch Protonenumlagerungen statt, die schließlich über das Indolinin 131 zum Indol 132 führen. Angesichts der leichten Oxidierbarkeit von Hydrochinon 120 bei pH 7,4 ist es etwas überraschend, dass diese Verbindung die einstündige Inkubation bei pH 7,4 übersteht. Diese Stabilisierung könnte analog zur Hemmung der Hydroxylamin-Autooxidation durch Leberbestandteile sein. Es wäre von Interesse, die Art und Bedeutung des Schutzes dieser Substanzen vor Luftoxidation zu bestimmen. [...] Abb. 10. Oxidative Cyclisierung eines aus gelöster organischer Substanz stammenden p-Hydrochinon-Metaboliten. [...]
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Bedenken, dass 2-DM-DOM und 5-DM-DOM in vivo einer weiteren O-Demethylierung zu einem Hydrochinon unterliegen könnten. Es war bereits Jahre zuvor gezeigt worden, dass DOM einer metabolischen Bis-Demethylierung zu einem Hydrochinon unterliegen kann und dass dieses Hydrochinon zu einem para-Chinon (und/oder einem cyclischen Iminochinon) oxidiert wird, welches irreversibel mit verschiedenen Proteinen reagiert.<sup>44</sup> Daher wurde dieser Ansatz aufgrund potenzieller Risiken der Neurotoxizität nicht weiterverfolgt. [...] 44. Jacob P. 3rd; Kline, T., Castagnoli, N. Jr. Chemical and biological studies of 1-(2,5-dihydroxy-4- methylphenyl)-2-aminopropane, an analogue of 6-hydroxydopamine. J Med Chem. 1979; 22:662– 671. [PubMed: 458821]
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obwohl dieses neue Neurotoxin eine Propan-Seitenkette besitzt, die es gegenüber Monoaminoxidase immun macht. [...] Das Neurotoxin 1-(2,5-Dihydroxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan-HCl (DIMPAP) wurde von Dr. Nell Castagnoli, University of California Medical Center, San Francisco, CA, USA, synthetisiert. [...] Abb. 28. Chemische Struktur von 1-(2,5-Dihydroxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan-HCl (DIMPAP). [...] Das Ausmaß der Schädigung in Zone 3 nach intrastriataler Infusion verschiedener DIMPAP-Dosen ist in den Abbildungen 29–33 dargestellt. Es besteht kein signifikanter Unterschied zwischen der durch DIMPAP und ähnlichen 6-OHDA-Dosen hervorgerufenen nicht-selektiven Schädigung (vgl. z. B. Abb. 29–33 mit Abb. 25–30 in Butcher et al., 1974). Des Weiteren verändert eine Vorbehandlung mit Nialamid weder die destruktive Wirkung von 6-OHDA noch von DIMPAP (vgl. Abb. 34–38 mit Abb. 39–43 und Abb. 44–47).
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