2,5-DDM-DOM , auch bekannt als 2- O- ,5- O- Didesmethyl-DOM oder 2,5-Dihydroxy-4-methylamphetamin , ist ein Neurotoxin aus der Familie der Phenethylamine und Amphetamine und verwandt mit dem psychedelischen Wirkstoff DOM (2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamin; STP). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Es ist ein Metabolit von DOM, der durch O - Desmethylierung entsteht , wobei 2-DM-DOM und 5-DM-DOM als Zwischenprodukte dienen . [ 3 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] DOM kann Neurotoxizität durch Metabolisierung zu 2,5-DDM-DOM und anschließende weitere Umwandlung hervorrufen . [ 7 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]

Pharmakologie

2,5-DDM-DOM kann leicht zu einem Chinon oxidiert werden , welches anschließend zum Iminochinon cyclisiert . [ 1 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 4 ] 2,5-DDM-DOM wirkt alkylierend und ist , ähnlich wie 6-Hydroxydopamin , ein starkes Neurotoxin . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 8 ] Sowohl 2,5-DDM-DOM als auch sein Iminochinon induzieren Hyperthermie bei Kaninchen. [ 9 ] Sie sind in dieser Hinsicht jedoch deutlich weniger potent als DOM. [ 9 ] 2,5-DDM-DOM ist polar und überwindet die Blut-Hirn-Schranke wahrscheinlich nicht , sein Iminochinon-Metabolit hingegen ist stark lipophil und kann die Blut-Hirn-Schranke leicht passieren. [ 4 ]

Chemie

Die chemische Synthese von 2,5-DDM-DOM wurde beschrieben. [ 10 ] [ 9 ] Der log P-Wert von 2,5-DDM-DOM beträgt 1,04, im Vergleich zu 2,08 bis 2,24 bei DOM. [ 9 ] Die chemische Struktur von 2,5-DDM-DOM ist der von 6-Hydroxydopamin sehr ähnlich . [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 10 ] [ 6 ] [ 8 ] Verschiedene Analoga von 2,5-DDM-DOM wurden untersucht, und einige erwiesen sich ebenfalls als neurotoxisch . [ 11 ]

Geschichte

2,5-DDM-DOM wurde erstmals 1974 in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. [ 10 ] Seine neurotoxischen Eigenschaften wurden 1975 beschrieben. [ 8 ] Es wurde beispielsweise von Alexander Shulgin und anderen die Hypothese aufgestellt, dass die halluzinogenen Wirkungen serotonerger Psychedelika wie DOM auf die Bildung neurotoxischer Metaboliten wie 2,5-DDM-DOM zurückzuführen sein könnten. [ 1 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 12 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b c d e f Shulgin AT (1980). „Hallucinogene“ . In: Burger A, Wolf ME (Hrsg.). Burger’s Medicinal Chemistry . Band 3 (4. Aufl.). New York: Wiley. S.  1109–1137 . ISBN 978-0-471-01572-7OCLC 219960627. Der dritte Hauptstoffwechselweg, der allen halluzinogenen Substanzen gemeinsam ist ,  ist die Oxidation. Eine benzylische Oxidation wurde sowohl für DOM (60.22aa) als auch für DOET (60.22bb) beschrieben (61, 62). Von größerem theoretischem Interesse ist die oxidative Cyclisierung zu einer Indolverbindung, analog zur Umwandlung von Epinephrin zu Adrenochrom. Viele Halluzinogene sind tatsächlich Indole, und da die Phenethylaminkette die gleiche Atomzusammensetzung wie Indol aufweist, wurde häufig über eine mögliche metabolische Umwandlung zwischen den beiden Substanzklassen spekuliert. Es wurde gezeigt (63), dass einer der Metaboliten von DOM (2,5-Dihydroxy[-4-methyl]phenylisopropylamin, 60.17), der eine enge chemische und pharmakologische Ähnlichkeit mit dem potenten neurodegenerativen Wirkstoff 6-Hydroxydopamin (60.18) (64) aufweist, eine leichte oxidative Cyclisierung zu einem 5-Hydroxyindol eingehen kann. Das intermediäre Iminochinon ist potenziell sehr reaktiv gegenüber nukleophilen Substanzen, die in der normalen Körperchemie vorkommen, und könnte für die Erklärung der biologischen Aktivität von Bedeutung sein.
  2. Castagnoli N ( 1978 ). „ Arzneimittelmetabolismus : Überblick über Prinzipien und das Schicksal von Psychotomimetika mit einem Ring“ . Stimulanzien . Boston, MA: Springer US. S.  335–387 . doi : 10.1007/978-1-4757-0510-2_7 . ISBN 978-1-4757-0512-6Abgerufen am 3. Februar 2026. Abb . 9. Stoffwechselwege für Amin III (DOM). [...] Der dritte allgemeine Stoffwechselweg für 111 ist die oxidative O-Demethylierung der Methylphenylethergruppen. Alle drei möglichen O-demethylierten Metaboliten, Verbindungen 118–120, wurden in Kaninchenleberhomogenaten charakterisiert (Zweig und Castagnoli, 1975, 1977). Das p-Hydrochinon 120 ist ein Analogon des Sympatholytikums 6-Hydroxydopamin (107) und weist einige der neurodegenerativen Eigenschaften von 6-Hydroxydopamin auf (Butcher, 1975). Ähnlich wie 6-Hydroxydopamin (Blank et al., 1972) unterliegt Hydrochinon 120 einer leichten Oxidation zum Chinon 129 (Abb. 10), welches zum Iminochinon 130 cyclisiert (Zweig und Castagnoli, 1974). In Abwesenheit von Nukleophilen ist 130 bei pH 7,4 relativ stabil. Mit steigendem pH-Wert finden jedoch Protonenumlagerungen statt, die schließlich über das Indolinin 131 zum Indol 132 führen. Angesichts der leichten Oxidierbarkeit von Hydrochinon 120 bei pH 7,4 ist es etwas überraschend, dass diese Verbindung die einstündige Inkubation bei pH 7,4 übersteht. Diese Stabilisierung könnte analog zur Hemmung der Hydroxylamin-Autooxidation durch Leberbestandteile sein. Es wäre von Interesse, die Art und Bedeutung des Schutzes dieser Substanzen vor Luftoxidation zu bestimmen. [...] Abb. 10. Oxidative Cyclisierung eines aus gelöstem organischem Material stammenden p-Hydrochinon-Metaboliten. [...]
  3. ^ a b c d e Glennon RA (April 2017). „Die Philip S. Portoghese-Gastprofessur für Medizinische Chemie 2014: Das „Phenylalkylaminom“ mit Fokus auf ausgewählte Drogenmissbrauchsmittel“ . Journal of Medicinal Chemistry . 60 (7): 2605–2628 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00085 . PMC 5824997. PMID 28244748. Es gab jedoch Bedenken , dass 2-DM-DOM und 5-DM-DOM in vivo einer weiteren O-Demethylierung zu einem Hydrochinon unterliegen könnten. Es war bereits Jahre zuvor gezeigt worden, dass DOM einer metabolischen Bis-Demethylierung zu einem Hydrochinon unterliegen kann und dass dieses Hydrochinon zu einem para-Chinon (und/oder einem cyclischen Iminochinon) oxidiert wird, welches irreversibel mit verschiedenen Proteinen reagiert.<sup>44</sup> Daher wurde dieser Ansatz aufgrund potenzieller Risiken der Neurotoxizität nicht weiterverfolgt. [...] 44. Jacob P. 3rd; Kline, T., Castagnoli, N. Jr. Chemical and biological studies of 1-(2,5-dihydroxy-4- methylphenyl)-2-aminopropane, an analogue of 6-hydroxydopamine. J Med Chem. 1979; 22:662– 671. [PubMed: 458821]  
  4. ^ a b c d e f g h Jacob P, Kline T, Castagnoli N (Juni 1979). „Chemische und biologische Untersuchungen von 1-(2,5-Dihydroxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan, einem Analogon von 6-Hydroxydopamin“. Journal of Medicinal Chemistry . 22 (6): 662–671 . doi : 10.1021/jm00192a011 . PMID 458821 . 
  5. Anderson GM, Castagnoli N, Kollman PA (1978). „Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehungen bei 2,4,5-Ring-substituierten Phenylisopropylaminen“. NIDA Research Monograph (22): 199–217 . PMID 101881. Eine potenziell wichtige Konsequenz der elektronischen und Verteilungseigenschaften der „umgelagerten“ Isomere betrifft deren Anfälligkeit für Biotransformation in vivo. Untersuchungen zum metabolischen Schicksal von DOM (5) (Zweig und Castagnoli 1977) hatten die Umwandlung dieser Verbindung in den Bis-O-demethylierten Metaboliten (15), ein enges Analogon des selektiven noradrenergen Toxins 6-Hydroxydopamin (16), nachgewiesen. Das chemische Verhalten von Hydrochinon (15) und 6-Hydroxydopamin (16) ist insofern analog, als beide leicht einer spontanen Oxidation unterliegen, die zu elektrophilen Zwischenprodukten führt (Zweig und Castagnoli 1974), welche im Falle von 6-Hydroxydopamin wahrscheinlich für die beobachtete Zerstörung noradrenerger Endplatten verantwortlich sind (Malnifors und Thoenen 1971). 
  6. ^ a b c Zweig JS, Castagnoli N (März 1977). „In vitro O-Demethylierung des psychotomimetischen Amins 1-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan“. Journal of Medicinal Chemistry . 20 (3): 414–421 . doi : 10.1021/jm00213a020 . PMID 845874 . 
  7. Blank CL, Lewis RJ, Lehr RE (1998). „6-Hydroxydopamin und verwandte katecholaminerge Neurotoxine: Molekulare Mechanismen“ . Hochselektive Neurotoxine . Totowa, NJ: Humana Press. S.  1–18 . doi : 10.1007/978-1-59259-477-1_1 . ISBN 978-1-61737-047-2Abgerufen am 3. Februar 2026. Eine Reihe von Substanzen, die strukturell dem ursprünglichen 6-HDA ähneln , weisen nachweislich oder mit hoher Wahrscheinlichkeit neurodegenerative Eigenschaften auf. Dazu gehören: 1. Die 16 trisubstituierten Phenethylamine oder α-Methylphenethylamine, bei denen das Trisubstitutionsmuster am Ring in Bezug auf die Seitenkette vom Typ 2,3,5- oder 2,4,5- ist und entweder Trihydroxy- oder Aminodihydroxy-Funktionsgruppen umfasst (15–18); [...] Beispielsweise wurde hinsichtlich noradrenerger Effekte im ZNS gezeigt, dass die sieben anderen in Abb. 2 dargestellten Derivate gleich wirksam oder wirksamer als das Standard-6-HDA sind und gleichzeitig eine gleich hohe oder höhere Selektivität aufweisen (13, 15–17, 19, 24, 25). [...]
  8. ^ a b c Butcher LL (1975). „Degenerative Prozesse nach punktueller intrazerebraler Verabreichung von 6-Hydroxydopamin“. Journal of Neural Transmission . 37 (3): 189–203 . doi : 10.1007/BF01670128 . PMID 1185165. Ebenso war 1-(2,5-Dihydroxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan kein stärkeres Zytotoxin als 6-OHDA , obwohl dieses neue Neurotoxin eine Propan-Seitenkette besitzt, die es gegenüber Monoaminoxidase immun macht. [...] Das Neurotoxin 1-(2,5-Dihydroxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan-HCl (DIMPAP) wurde von Dr. Nell Castagnoli, University of California Medical Center, San Francisco, CA, USA, synthetisiert. [...] Abb. 28. Chemische Struktur von 1-(2,5-Dihydroxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan-HCl (DIMPAP). [...] Das Ausmaß der Schädigung in Zone 3 nach intrastriataler Infusion verschiedener DIMPAP-Dosen ist in den Abbildungen 29–33 dargestellt. Es besteht kein signifikanter Unterschied zwischen der durch DIMPAP und ähnlichen 6-OHDA-Dosen hervorgerufenen nicht-selektiven Schädigung (vgl. z. B. Abb. 29–33 mit Abb. 25–30 in Butcher et al., 1974). Des Weiteren verändert eine Vorbehandlung mit Nialamid weder die destruktive Wirkung von 6-OHDA noch von DIMPAP (vgl. Abb. 34–38 mit Abb. 39–43 und Abb. 44–47). 
  9. ^ a b c d Anderson GM (1982). „Struktur-Aktivitäts-Beziehungen in der Ein-Ring-Psychotomimetik“ . eScholarship . Abgerufen am 3. Februar 2026 .
  10. Zweig JS , Castagnoli N (Juli 1974). „ Chemische Umwandlung des psychotomimetischen Amins 1-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan in 5-Hydroxy-2,6-dimethylindol“. Journal of Medicinal Chemistry . 17 ( 7): 747–749 . doi : 10.1021/jm00253a019 . PMID 4836406 . 
  11. ^ Cheng AC, Castagnoli N (April 1984). „Synthese und physikochemische sowie neurotoxische Untersuchungen von 1-(4-substituierten-2,5-Dihydroxyphenyl)-2-aminoethan-Analoga von 6-Hydroxydopamin“. Journal of Medicinal Chemistry . 27 (4): 513–520 . doi : 10.1021/jm00370a014 . PMID 6423824 . 
  12. ^ Shulgin AT (1977). „Profile psychedelischer Drogen: 5. STP“ . Journal of Psychedelic Drugs . 9 (2): 171–172 . doi : 10.1080/02791072.1977.10472044 . ISSN 0022-393X . Archiviert vom Original am 12.07.2025. Dieses Strukturmerkmal ermöglicht eine metabolische Demethylierung zu einem Hydrochinon, das im Fall von STP in vitro leicht durch Luftoxidation zu einem Chinon umgewandelt werden kann. Dadurch kann ein Zwischenprodukt entstehen, das mit verschiedenen biologischen Systemen oder intramolekular mit sich selbst zu einem Indol reagieren kann. Bislang gibt es keine In-vivo-Beweise dafür, dass einer dieser Prozesse am Wirkmechanismus von STP beim Menschen beteiligt ist.