NADK
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Kennungen
AliaseNADK , dJ283E3.1, NAD-Kinase
Externe IDsOMIM : 611616 ; MGI : 2183149 ; HomoloGene : 49724 ; GeneCards : NADK ; OMA : NADK – Orthologe
Orthologe
SpeziesMenschlichMaus
Entrez

65220

192185

Ensemble

ENSG00000008130

ENSMUSG00000029063

UniProt

O95544

P58058

RefSeq (mRNA)

NM_001159637 NM_138671 NM_001355599

RefSeq (Protein)

NP_001153109 NP_619612 NP_001342528

Standort (UCSC)Chr 1: 1,75 – 1,78 MBChr 4: 155,65 – 155,68 MB
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Die NAD + -Kinase (EC 2.7.1.23, NADK) ist ein Enzym, das Nicotinamidadenindinukleotid (NAD + ) durch Phosphorylierung des NAD + -Coenzyms in NADP + umwandelt . [ 6 ] NADP + ist ein essentielles Coenzym, das primär über den Pentosephosphatweg zu NADPH reduziert wird , um Reduktionsäquivalente für Biosyntheseprozesse wie die Fettsäure- und Nukleotidsynthese bereitzustellen . [ 7 ] Die Struktur der NADK aus dem Archaebakterium Archaeoglobus fulgidus wurde aufgeklärt. [ 1 ]

Da NADP(H) subzelluläre Membranen nicht passieren kann , verfügen eukaryotische Zellen über separate NADP(H)-Pools, die durch spezifische NAD-Kinasen aufrechterhalten werden: [ 8 ].

Bemerkenswerterweise kann NADK2 auch als NADH-Kinase mit vergleichbarer katalytischer Effizienz fungieren. [ 8 ]

Reaktion

Die durch NADK katalysierte Reaktion ist

ATP + NAD + ADP + NADP +

Mechanismus

NADK phosphoryliert NAD<sup> +</sup> an der 2'-Position des Riboserings, der den Adeninrest trägt. Es ist hochselektiv für seine Substrate NAD<sup>+</sup> und ATP und toleriert keine Modifikationen weder am Phosphorylakzeptor NAD<sup>+</sup> noch am Pyridinrest des Phosphoryldonors ATP. [ 9 ] NADK nutzt außerdem Metallionen zur Koordination des ATP im aktiven Zentrum. In-vitro-Studien mit verschiedenen zweiwertigen Metallionen haben gezeigt, dass Zink und Mangan gegenüber Magnesium bevorzugt werden, während Kupfer und Nickel vom Enzym nicht akzeptiert werden. [ 9 ] Ein vorgeschlagener Mechanismus beinhaltet, dass der Sauerstoff des 2'-Alkohols als Nukleophil fungiert und den γ-Phosphorylrest des ATP angreift, wodurch ADP freigesetzt wird.

Vorgeschlagener Wirkungsmechanismus der NAD + -Phosphorylierung durch NADK

Verordnung

Die NADK wird stark durch den Redoxstatus der Zelle reguliert. Während NAD überwiegend in seiner oxidierten Form NAD<sup> +</sup> vorliegt , ist phosphoryliertes NADP größtenteils in seiner reduzierten Form als NADPH vorhanden. [ 10 ] [ 11 ] Somit kann die NADK die Reaktionen auf oxidativen Stress durch die Kontrolle der NADP-Synthese modulieren. Bakterielle NADK wird allosterisch sowohl durch NADPH als auch durch NADH gehemmt. [ 12 ] In bestimmten Zelltypen, wie z. B. Neutrophilen, wird die NADK zudem durch die Bindung von Calcium / Calmodulin stimuliert. [ 13 ] Auch NAD-Kinasen in Pflanzen und Seeigeleiern binden Calmodulin. [ 14 ] [ 15 ]

Klinische Bedeutung

Aufgrund der essenziellen Rolle von NADPH in der Lipid- und DNA-Biosynthese und der hyperproliferativen Natur der meisten Krebsarten stellt die NADK ein attraktives Ziel für die Krebstherapie dar. Darüber hinaus wird NADPH für die antioxidativen Aktivitäten der Thioredoxinreduktase und des Glutaredoxins benötigt . [ 16 ] [ 17 ] Thionicotinamid und andere Nicotinamid- Analoga sind potenzielle Inhibitoren der NADK. [ 18 ] Studien zeigen, dass die Behandlung von Dickdarmkrebszellen mit Thionicotinamid den cytosolischen NADPH-Pool reduziert, wodurch oxidativer Stress verstärkt wird und die Chemotherapie synergistisch wirkt. [ 19 ]

Während die Rolle der NADK bei der Erhöhung des NADPH-Pools einen Schutz vor Apoptose zu bieten scheint , gibt es auch Fälle, in denen die NADK-Aktivität den Zelltod zu verstärken scheint. Genetische Studien an humanen haploiden Zelllinien deuten darauf hin, dass die Ausschaltung der NADK vor bestimmten nicht-apoptotischen Reizen schützen kann. [ 20 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b PDB : 1SUW ​; Liu J, Lou Y, Yokota H, Adams PD, Kim R, Kim SH (November 2005). „Kristallstrukturen einer NAD-Kinase aus Archaeoglobus fulgidus im Komplex mit ATP, NAD oder NADP“. Journal of Molecular Biology . 354 (2): 289–303 . doi : 10.1016/j.jmb.2005.09.026 . PMID  16242716 .
  2. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000008130 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ abcGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029063 – Ensembl, May 2017
  4. ^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  6. ^Magni G, Orsomando G, Raffaelli N (July 2006). "Structural and functional properties of NAD kinase, a key enzyme in NADP biosynthesis". Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 6 (7): 739–746. doi:10.2174/138955706777698688. PMID 16842123.
  7. ^Pollak N, Dölle C, Ziegler M (March 2007). "The power to reduce: pyridine nucleotides--small molecules with a multitude of functions". The Biochemical Journal. 402 (2): 205–218. doi:10.1042/BJ20061638. PMC 1798440. PMID 17295611.
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Weiterführende Literatur