Die Elektronentransfer-Flavoprotein-Dehydrogenase ( ETF-Dehydrogenase oder Elektronentransfer-Flavoprotein-Ubichinon-Oxidoreduktase , EC 1.5.5.1 ) ist ein Enzym, das Elektronen vom Elektronentransfer-Flavoprotein in der mitochondrialen Matrix auf den Ubichinon- Pool in der inneren Mitochondrienmembran überträgt . [ 1 ] [ 2 ] Sie ist Bestandteil der Elektronentransportkette . Das Enzym kommt sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten vor und enthält einen Flavin- und einen Fe-S-Cluster . [ 3 ] Beim Menschen wird es durch das ETFDH -Gen kodiert. Ein Mangel an ETF-Dehydrogenase verursacht die genetische Erkrankung multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz . [ 4 ]

Funktion

ETF-QO verknüpft die Oxidation von Fettsäuren und einigen Aminosäuren mit der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien. Genauer gesagt katalysiert es den Elektronentransfer vom Elektronentransfer-Flavoprotein (ETF) auf Ubichinon und reduziert dieses zu Ubichinol. Die gesamte Abfolge der Transferreaktionen ist wie folgt: [ 5 ]

Acyl-CoA → Acyl-CoA-Dehydrogenase → ETF → ETF-QO → UQ → Komplex III .

Katalysierte Reaktion

Die Gesamtreaktion, die durch ETF-QO katalysiert wird, lautet wie folgt: [ 6 ]

ETF-QO (reduziert) + Ubiquinon ↔ ETF-QO (oxidiert) + Ubiquinol

Die enzymatische Aktivität wird üblicherweise spektrophotometrisch durch Reaktion mit Octanoyl-CoA als Elektronendonator und Ubichinon-1 als Elektronenakzeptor bestimmt. Alternativ kann das Enzym auch durch Disproportionierung von ETF-Semichinon untersucht werden. Beide Reaktionen sind unten aufgeführt: [ 7 ] [ 8 ]

Octanoyl-CoA + Q 1 ↔ Q 1 H 2 + Oct-2-enoyl-CoA

2 ETF 1- ↔ ETF ox + ETF 2-

Struktur

ETF-QO-Funktionsdomänen
ETF-QO Funktionsbereiche

ETF-QO besteht aus einer Strukturdomäne mit drei eng beieinander liegenden funktionellen Domänen: einer FAD-Domäne, einer 4Fe4S-Clusterdomäne und einer UQ-Bindungsdomäne. [ 5 ] FAD liegt in gestreckter Konformation vor und ist tief in seiner funktionellen Domäne eingebettet. Mehrere Wasserstoffbrückenbindungen und ein positives Helixdipolmoment modulieren das Redoxpotential von FAD und können möglicherweise das anionische Semichinon- Intermediat stabilisieren. Der 4Fe4S-Cluster wird ebenfalls durch ausgedehnte Wasserstoffbrückenbindungen um den Cluster und seine Cysteinkomponenten stabilisiert . Die Ubichinonbindung erfolgt über eine tiefe hydrophobe Bindungstasche, was sich von anderen UQ-bindenden Proteinen wie der Succinat-Q-Oxidoreduktase unterscheidet . Obwohl ETF-QO ein integrales Membranprotein ist, durchdringt es im Gegensatz zu anderen UQ-bindenden Proteinen nicht die gesamte Membran. [ 5 ]

Mechanismus

Der genaue Reduktionsmechanismus ist unbekannt, obwohl zwei Reaktionswege postuliert werden. Der erste Weg beinhaltet die schrittweise Übertragung von Elektronen vom einfach reduzierten ETF auf das FAD-Zentrum mit dem niedrigeren Potenzial. Dabei wird ein Elektron vom reduzierten FAD auf den Eisencluster übertragen, wodurch ein zweifach reduzierter Zustand entsteht, in dem sich jeweils ein Elektron auf der FAD- und der Clusterdomäne befindet. Anschließend wird das gebundene Ubichinon zu Ubichinol reduziert, wobei zumindest vorübergehend das einfach reduzierte Semiubichinon entsteht. Der zweite Weg beinhaltet die Abgabe von Elektronen vom ETF an den Eisencluster, gefolgt von internen Übergängen zwischen den beiden Elektronenzentren. Nach Erreichen des Gleichgewichts verläuft der weitere Ablauf wie oben beschrieben. [ 5 ]

Klinische Bedeutung

Ein Mangel an ETF-QO führt zu einer Erkrankung namens Glutarazidämie Typ II (auch bekannt als MADD für multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz), bei der es zu einer unkontrollierten Anreicherung von Fetten und Proteinen im Körper kommt. [ 9 ] Komplikationen können Azidose oder Hypoglykämie umfassen , weitere Symptome sind allgemeine Schwäche, Lebervergrößerung, Herzinsuffizienz und Carnitinmangel . Schwerere Fälle gehen mit angeborenen Defekten und einer metabolischen Krise einher. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Genetisch handelt es sich um eine autosomal-rezessive Erkrankung, weshalb sie relativ selten auftritt. Die meisten betroffenen Patienten weisen Punktmutationen im Bereich der FAD-Ubichinon-Schnittstelle auf. [ 13 ] [ 14 ] Mildere Formen der Erkrankung sprechen auf eine Riboflavintherapie an und werden als riboflavinresponsive MADD (RR-MADD) bezeichnet. Aufgrund der unterschiedlichen Mutationen, die die Erkrankung verursachen, können Behandlung und Symptome jedoch erheblich variieren. [ 15 ] [ 16 ]

Siehe auch

Referenzen

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  2. He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (Juli 2007). „Eine neue genetische Störung der mitochondrialen Fettsäure-β-Oxidation: ACAD9-Mangel“ . American Journal of Human Genetics . 81 (1): 87–103 . doi : 10.1086/519219 . PMC 1950923. PMID 17564966 .  
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  9. Frerman , F. E.; Goodman, S. I. (1985). „Mangel an Elektronentransfer-Flavoprotein oder Elektronentransfer-Flavoprotein:Ubichinon-Oxidoreduktase in Fibroblasten bei Glutarazidämie Typ II“ . Proceedings of the National Academy of Sciences . 82 (13): 4517–4520 . Bibcode : 1985PNAS...82.4517F . doi : 10.1073/pnas.82.13.4517 . PMC 391133. PMID 2989828 .  
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