Oxidative Phosphorylierung

Die oxidative Phosphorylierung ⁽ auch Elektronentransport-gekoppelte Phosphorylierung oder terminale Oxidation ^{genannt )} ist ein Stoffwechselweg, bei dem Zellen mithilfe von Enzymen Nährstoffe oxidieren und dabei chemische Energie zur Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) freisetzen. Bei Eukaryoten findet dieser Prozess in den Mitochondrien statt . Nahezu alle aeroben Organismen betreiben oxidative Phosphorylierung. Dieser Stoffwechselweg ist so weit verbreitet, weil er mehr Energie freisetzt als die Gärung .

Bei der aeroben Atmung wird die in den chemischen Bindungen der Glucose gespeicherte Energie durch die Zelle in der Glykolyse und anschließend im Citratzyklus freigesetzt , wobei Kohlendioxid und die energiereichen Elektronendonatoren NADH und FADH₂ entstehen . Die oxidative Phosphorylierung nutzt diese Moleküle und O₂ _zur ATP -Produktion , das in der gesamten Zelle verwendet wird, sobald Energie benötigt wird. Während der oxidativen Phosphorylierung werden Elektronen von den Elektronendonatoren auf eine Reihe von Elektronenakzeptoren in einer Reihe von Redoxreaktionen übertragen , die mit Sauerstoff enden. Bei dieser Reaktion wird die Hälfte der Gesamtenergie freigesetzt. ^{[ 1 ]}

Bei Eukaryoten werden diese Redoxreaktionen durch eine Reihe von Proteinkomplexen in der inneren Mitochondrienmembran katalysiert; bei Prokaryoten hingegen befinden sich diese Proteine ​​in der Plasmamembran der Zelle . Diese miteinander verbundenen Proteinkomplexe werden als Elektronentransportkette bezeichnet . In den Mitochondrien sind fünf Hauptproteinkomplexe beteiligt, während Prokaryoten über verschiedene andere Enzyme verfügen, die unterschiedliche Elektronendonatoren und -akzeptoren nutzen.

Die Energie, die durch die Elektronentransportkette übertragen wird, dient dem Transport von Protonen durch die innere Membran. Dadurch entsteht potenzielle Energie in Form eines pH- Gradienten und des daraus resultierenden elektrischen Potenzials über die Membran. Dieser Energiespeicher wird genutzt, wenn Protonen im Rahmen der Chemiosmose durch die ATP-Synthase zurück über die Membran fließen. Die ATP-Synthase nutzt diese Energie, um Adenosindiphosphat (ADP) in Adenosintriphosphat (ATP) umzuwandeln – eine Phosphorylierungsreaktion . Angetrieben wird diese Reaktion durch den Protonenfluss, der einen Teil des Enzyms zur Rotation zwingt . Die ATP-Synthase fungiert somit als rotierender Motor.

Obwohl die oxidative Phosphorylierung ein lebenswichtiger Bestandteil des Stoffwechsels ist, entstehen dabei reaktive Sauerstoffspezies wie Superoxid und Wasserstoffperoxid . Diese führen zur Bildung freier Radikale , schädigen Zellen und tragen zu Krankheiten sowie möglicherweise zu Alterung und Seneszenz bei . Die Enzyme dieses Stoffwechselwegs sind zudem Ziel vieler Medikamente und Gifte, die ihre Aktivität hemmen .

Die oxidative Phosphorylierung nutzt energieabgebende chemische Reaktionen, um energieverbrauchende Reaktionen anzutreiben. Die beiden Reaktionsgruppen sind gekoppelt , d. h. die eine kann nicht ohne die andere stattfinden. Die Redoxreaktionskette, die den Elektronenfluss durch die Elektronentransportkette von Elektronendonatoren wie NADH zu Elektronenakzeptoren wie Sauerstoff und Wasserstoff (Protonen) antreibt, ist ein exergonischer Prozess – sie setzt Energie frei. Die ATP-Synthese hingegen ist ein endergonischer Prozess, der Energiezufuhr benötigt. Sowohl die Elektronentransportkette als auch die ATP-Synthase sind in eine Membran eingebettet. Der Energietransfer von der Elektronentransportkette zur ATP-Synthase erfolgt durch Protonenbewegungen über diese Membran, ein Prozess, der als Chemiosmose bezeichnet wird . ^{[ 2 ]} Ein Protonenstrom fließt von der negativen N-Seite der Membran zur positiven P-Seite durch die protonenpumpenden Enzyme der Elektronentransportkette. Diese Protonenbewegung erzeugt einen elektrochemischen Gradienten über die Membran, die sogenannte protonenmotorische Kraft . Es besteht aus zwei Komponenten: einer Differenz der Protonenkonzentration (einem H ⁺ Gradienten, Δ pH ) und einer Differenz des elektrischen Potenzials , wobei die N-Seite eine negative Ladung trägt. ^{[ 3 ]}

Die ATP-Synthase setzt diese gespeicherte Energie frei, indem sie den Stromkreis schließt und Protonen entlang des elektrochemischen Gradienten zurück zur N-Seite der Membran fließen lässt. ^{[ 4 ]} Der elektrochemische Gradient treibt die Rotation eines Teils der Enzymstruktur an und koppelt diese Bewegung an die ATP-Synthese.

Die beiden Komponenten der protonenmotorischen Kraft sind thermodynamisch äquivalent: In Mitochondrien wird der größte Teil der Energie durch das Membranpotenzial bereitgestellt; in alkaliphilen Bakterien muss die elektrische Energie sogar einen entgegenwirkenden inversen pH-Unterschied kompensieren. Chloroplasten hingegen arbeiten hauptsächlich mit ΔpH. Sie benötigen jedoch auch ein kleines Membranpotenzial für die Kinetik der ATP-Synthese. Im Fall des Fusobakteriums Propionigenium modestum treibt dieses die gegenläufige Rotation der Untereinheiten a und c des F₀ _O₅ -Motors der ATP-Synthase an. ^{[ 3 ]}

Die durch oxidative Phosphorylierung freigesetzte Energiemenge ist im Vergleich zur durch Gärung erzeugten Menge hoch . Die Glykolyse liefert lediglich 2 ATP-Moleküle, während die oxidative Phosphorylierung der 10 NADH- und 2 Succinatmoleküle, die bei der Umwandlung eines Glucosemoleküls in Kohlendioxid und Wasser entstehen, zwischen 30 und 36 ATP-Moleküle erzeugt ^{[ 5 ].} Jeder Zyklus der β-Oxidation einer Fettsäure liefert etwa 14 ATP-Moleküle. Diese ATP-Ausbeuten stellen theoretische Maximalwerte dar; in der Praxis diffundieren Protonen durch die Membran, wodurch die ATP-Ausbeute sinkt ^{[ 6 ] .}

Die Elektronentransportkette transportiert sowohl Protonen als auch Elektronen, indem sie Elektronen von Donatoren zu Akzeptoren weitergibt und Protonen durch eine Membran transportiert. Diese Prozesse nutzen sowohl lösliche als auch protein-gebundene Transfermoleküle. In den Mitochondrien werden Elektronen innerhalb des Intermembranraums durch das wasserlösliche Elektronentransferprotein Cytochrom c übertragen . ^{[ 7 ]} Dieses transportiert ausschließlich Elektronen, die durch die Reduktion und Oxidation eines Eisenatoms übertragen werden , das das Protein in einer Hämgruppe seiner Struktur bindet. Cytochrom c kommt auch in einigen Bakterien vor, wo es sich im Periplasma befindet . ^{[ 8 ]}

Innerhalb der inneren Mitochondrienmembran transportiert das fettlösliche Elektronenträger -Coenzym Q10 (Q) sowohl Elektronen als auch Protonen mittels eines Redoxzyklus . ^{[ 9 ]} Dieses kleine Benzochinonmolekül ist sehr hydrophob und diffundiert daher frei innerhalb der Membran. Nimmt Q zwei Elektronen und zwei Protonen auf, wird es zu Ubichinol (QH₂ ₎ reduziert ; gibt QH₂ _zwei Elektronen und zwei Protonen ab, wird es wieder zu Ubichinon (Q) oxidiert. Sind zwei Enzyme so angeordnet, dass Q auf der einen Seite der Membran reduziert und QH₂ _auf der anderen Seite oxidiert wird, koppelt Ubichinon diese Reaktionen und transportiert Protonen durch die Membran. ^{[ 10 ]} Einige bakterielle Elektronentransportketten verwenden neben Ubichinon auch andere Chinone, wie beispielsweise Menachinon . ^{[ 11 ]}

Innerhalb von Proteinen werden Elektronen zwischen Flavin- Cofaktoren ^{[ 4 , 12 ] ,} Eisen-Schwefel-Clustern und Cytochromen übertragen . Es gibt verschiedene Arten von Eisen-Schwefel-Clustern. Die einfachste Art in der Elektronentransportkette besteht aus zwei Eisenatomen, die durch zwei anorganische Schwefelatome verbunden sind ; diese werden [2Fe–2S]-Cluster genannt. Die zweite Art, [4Fe–4S] genannt, enthält einen Würfel aus vier Eisen- und vier Schwefelatomen. Jedes Eisenatom in diesen Clustern ist durch eine zusätzliche Aminosäure koordiniert , üblicherweise durch das Schwefelatom von Cystein . Metallionen-Cofaktoren unterliegen Redoxreaktionen, ohne Protonen zu binden oder abzugeben, daher dienen sie in der Elektronentransportkette ausschließlich dem Elektronentransport durch Proteine. Elektronen bewegen sich durch Ketten dieser Cofaktoren über relativ lange Strecken durch Proteine. ^{[ 13 ]} Dies geschieht durch Quantentunneln , das über Distanzen von weniger als 1,4 × 10⁻⁹ m ^sehr schnell abläuft . ^{[ 14 ]}

Viele katabole biochemische Prozesse, wie die Glykolyse , der Citratzyklus und die β-Oxidation , produzieren das reduzierte Coenzym NADH . Dieses Coenzym enthält Elektronen mit hohem Elektronentransferpotenzial ; das heißt, bei der Oxidation wird eine große Menge Energie freigesetzt. Die Zelle setzt diese Energie jedoch nicht auf einmal frei, da dies eine unkontrollierbare Reaktion wäre. Stattdessen werden die Elektronen von NADH abgespalten und über eine Reihe von Enzymen, die jeweils eine kleine Menge Energie freisetzen, an Sauerstoff übertragen. Diese Enzymgruppe, bestehend aus den Komplexen I bis IV, wird als Atmungskette bezeichnet und befindet sich in der inneren Mitochondrienmembran . Auch Succinat wird durch die Atmungskette oxidiert, mündet aber an einer anderen Stelle in diesen Stoffwechselweg.

In Eukaryoten nutzen die Enzyme dieses Elektronentransportsystems die von NADH aus O₂ freigesetzte Energie, _um Protonen durch die innere Mitochondrienmembran zu pumpen . Dadurch reichern sich Protonen im Intermembranraum an und erzeugen einen elektrochemischen Gradienten über die Membran. Die in diesem Potenzial gespeicherte Energie wird dann von der ATP-Synthase zur ATP-Produktion genutzt. Die oxidative Phosphorylierung im eukaryotischen Mitochondrium ist das am besten untersuchte Beispiel für diesen Prozess. Mitochondrien sind in fast allen Eukaryoten vorhanden, mit Ausnahme anaerober Protozoen wie Trichomonas vaginalis, die Protonen stattdessen in einem Restmitochondrium, dem sogenannten Hydrogenosom , zu Wasserstoff reduzieren . ^{[ 15 ]}

Die NADH-Coenzym-Q-Oxidoreduktase , auch bekannt als NADH-Dehydrogenase oder Komplex I , ist das erste Protein der Elektronentransportkette. ^{[ 17 ]} Komplex I ist ein Riesenenzym ; der Säugetierkomplex I besteht aus 46 Untereinheiten und hat eine Molekülmasse von etwa1000  kDa . ^{[ 18 ]} Die Struktur ist nur von einem Bakterium detailliert bekannt; ^{[ 19 ] [ 20 ]} in den meisten Organismen ähnelt der Komplex einem Stiefel, aus dem eine große „Kugel“ aus der Membran in das Mitochondrium ragt. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Die Gene, die für die einzelnen Proteine ​​kodieren, befinden sich sowohl im Zellkern als auch im mitochondrialen Genom , wie es bei vielen mitochondrialen Enzymen der Fall ist.

Die von diesem Enzym katalysierte Reaktion ist die Zwei-Elektronen-Oxidation von NADH durch Coenzym Q10 oder Ubichinon (in der folgenden Gleichung als Q dargestellt), ein fettlösliches Chinon , das in der Mitochondrienmembran vorkommt:

${\displaystyle {\ce {NADH + Q + 5H+_{matrix}-> NAD+ + QH2 + 4H+_{intermembrane}}}}$

1

Der Beginn der Reaktion und der gesamten Elektronentransportkette ist die Bindung eines NADH-Moleküls an Komplex I und die Abgabe von zwei Elektronen. Die Elektronen gelangen über eine an den Komplex gebundene prosthetische Gruppe , Flavinmononukleotid (FMN), in Komplex I. Durch die Elektronenaufnahme wird FMN in seine reduzierte Form, FMNH₂, überführt _. Die Elektronen werden dann über eine Reihe von Eisen-Schwefel-Clustern übertragen: die zweite Art von prosthetischer Gruppe im Komplex. ^{[ 19 ]} In Komplex I existieren sowohl [2Fe–2S]- als auch [4Fe–4S]-Eisen-Schwefel-Cluster.

Während die Elektronen diesen Komplex durchlaufen, werden vier Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum gepumpt. Wie genau dies geschieht, ist unklar, scheint aber Konformationsänderungen im Komplex I zu beinhalten, die dazu führen, dass das Protein Protonen auf der N-Seite der Membran bindet und sie auf der P-Seite wieder abgibt. ^{[ 23 ]} Schließlich werden die Elektronen von der Kette aus Eisen-Schwefel-Clustern auf ein Ubichinonmolekül in der Membran übertragen. ^{[ 17 ]} Die Reduktion von Ubichinon trägt ebenfalls zur Ausbildung eines Protonengradienten bei, da bei der Reduktion zu Ubichinol (QH₂ ₎ zwei Protonen aus der Matrix aufgenommen werden .

Die Succinat-Q-Oxidoreduktase , auch bekannt als Komplex II oder Succinatdehydrogenase , ist ein zweiter Eintrittspunkt in die Atmungskette. ^{[ 24 ]} Sie ist insofern ungewöhnlich, als sie das einzige Enzym ist, das sowohl am Citratzyklus als auch an der Atmungskette beteiligt ist. Komplex II besteht aus vier Proteinuntereinheiten und enthält einen gebundenen Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD)-Cofaktor, Eisen-Schwefel-Cluster und eine Hämgruppe , die nicht am Elektronentransfer zu Coenzym Q beteiligt ist, aber vermutlich eine wichtige Rolle bei der Verringerung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies spielt. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Sie oxidiert Succinat zu Fumarat und reduziert Ubichinon. Da diese Reaktion weniger Energie freisetzt als die Oxidation von NADH, transportiert Komplex II keine Protonen durch die Membran und trägt nicht zum Protonengradienten bei.

${\displaystyle {\ce {{Succinate}+ Q -> {Fumarate}+ QH2}}}$

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Bei einigen Eukaryoten, wie dem Spulwurm Ascaris suum , wirkt ein Enzym, das dem Komplex II ähnelt – die Fumaratreduktase (Menachinon:Fumarat-Oxidoreduktase oder QFR) –, in umgekehrter Richtung: Es oxidiert Ubichinol und reduziert Fumarat. Dadurch kann der Wurm im anaeroben Milieu des Dickdarms überleben und anaerobe oxidative Phosphorylierung mit Fumarat als Elektronenakzeptor durchführen. ^{[ 27 ]} Eine weitere ungewöhnliche Funktion des Komplexes II findet sich beim Malariaerreger Plasmodium falciparum . Hier ist die umgekehrte Wirkung des Komplexes II als Oxidase wichtig für die Regeneration von Ubichinol, das der Parasit in einer ungewöhnlichen Form der Pyrimidinbiosynthese verwendet . ^{[ 28 ]}

Die Elektronentransfer-Flavoprotein-Ubichinon-Oxidoreduktase (ETF-Q-Oxidoreduktase), auch bekannt als Elektronentransfer-Flavoprotein-Dehydrogenase , stellt einen dritten Eintrittspunkt in die Elektronentransportkette dar. Dieses Enzym nimmt Elektronen vom Elektronentransfer-Flavoprotein in der mitochondrialen Matrix auf und nutzt diese zur Reduktion von Ubichinon. ^{[ 29 ]} Das Enzym enthält ein Flavin und einen [4Fe–4S]-Cluster, bindet aber im Gegensatz zu den anderen Atmungskomplexen an die Membranoberfläche und durchdringt die Lipiddoppelschicht nicht. ^{[ 30 ]}

${\displaystyle {\ce {ETF_{red}{}+ Q -> ETF_{ox}{}+ QH2}}}$

3

Bei Säugetieren ist dieser Stoffwechselweg wichtig für die β-Oxidation von Fettsäuren und den Abbau von Aminosäuren und Cholin , da er Elektronen von mehreren Acetyl-CoA -Dehydrogenasen aufnimmt. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Auch bei Pflanzen spielt die ETF-Q-Oxidoreduktase eine wichtige Rolle bei den Stoffwechselreaktionen, die das Überleben in längeren Dunkelperioden ermöglichen. ^{[ 33 ]}

Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase ist auch als Cytochrom-c-Reduktase , Cytochrom-bc1 _- Komplex oder einfach Komplex III bekannt . ^{[ 34 ] [ 35 ]} Bei Säugetieren liegt dieses Enzym als Dimer vor . Jeder Untereinheitenkomplex besteht aus elf Proteinuntereinheiten, einem [2Fe-2S]-Eisen-Schwefel-Cluster und drei Cytochromen : einem Cytochrom c1 und zwei Cytochromen b . ^{[ 36 ]} Ein Cytochrom ist ein Elektronentransferprotein, das mindestens eine Hämgruppe enthält _. Die Eisenatome in den Hämgruppen des Komplexes III wechseln zwischen einem reduzierten Eisen(II)-Zustand (+2) und einem oxidierten Eisen(III)-Zustand (+3), während die Elektronen durch das Protein übertragen werden.

Die von Komplex III katalysierte Reaktion ist die Oxidation eines Ubichinolmoleküls und die Reduktion zweier Cytochrom-c- Moleküle , eines Hämproteins, das lose mit dem Mitochondrium assoziiert ist. Im Gegensatz zu Coenzym Q, das zwei Elektronen trägt, trägt Cytochrom c nur ein Elektron.

${\displaystyle {\ce {QH2{}+ 2 Cyt\, c_{ox}{}+ 2H+_{matrix}-> Q{}+ 2 Cyt\, c_{red}{}+ 4H+_{intermembrane}}}}$

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Da jeweils nur ein Elektron vom QH₂-Donor auf einen Cytochrom-c-Akzeptor übertragen werden kann _, ist der Reaktionsmechanismus des Komplexes III komplexer als der der anderen Atmungskomplexe und verläuft in zwei Schritten, dem sogenannten Q-Zyklus . ^{[ 37 ]} Im ersten Schritt bindet das Enzym drei Substrate: zunächst QH₂ _, das oxidiert wird, wobei ein Elektron auf das zweite Substrat, Cytochrom c, übertragen wird. Die beiden von QH₂ freigesetzten Protonen _gelangen in den Intermembranraum. Das dritte Substrat ist Q, das das zweite Elektron von QH₂ aufnimmt _{und zu} ^Q⁻ , dem Ubisemichinon- Radikal , reduziert wird . Die ersten beiden Substrate werden freigesetzt, das Ubisemichinon-Zwischenprodukt bleibt jedoch gebunden. Im zweiten Schritt bindet ein zweites QH₂-Molekül und überträgt erneut sein erstes Elektron auf einen Cytochrom-c-Akzeptor _. Das zweite Elektron wird an das gebundene Ubisemichinon weitergegeben, wodurch dieses zu QH₂ reduziert wird, _während es zwei Protonen aus der mitochondrialen Matrix aufnimmt. Dieses QH₂ _wird dann vom Enzym freigesetzt. ^{[ 38 ]}

Da Coenzym Q auf der Innenseite der Membran zu Ubichinol reduziert und auf der Außenseite zu Ubichinon oxidiert wird, findet ein Netto-Protonentransfer über die Membran statt, der den Protonengradienten verstärkt. ^{[ 4 ]} Der recht komplexe zweistufige Mechanismus, der diesem Vorgang zugrunde liegt, ist wichtig, da er die Effizienz des Protonentransfers erhöht. Würde anstelle des Q-Zyklus ein Molekül QH₂ verwendet, _um zwei Moleküle Cytochrom c direkt zu reduzieren, halbierte sich die Effizienz, und es würde nur ein Proton pro reduziertem Cytochrom c übertragen. ^{[ 4 ]}

Cytochrom-c-Oxidase , auch als Komplex IV bekannt , ist der letzte Proteinkomplex der Elektronentransportkette. ^{[ 39 ]} Das Säugetierenzym besitzt eine äußerst komplexe Struktur und besteht aus 13 Untereinheiten, zwei Hämgruppen sowie mehreren Metallionen-Cofaktoren – insgesamt drei Kupferatomen , einem Magnesiumatom und einem Zinkatom . ^{[ 40 ]}

Dieses Enzym katalysiert die letzte Reaktion der Elektronentransportkette und überträgt Elektronen auf Sauerstoff und Wasserstoff (Protonen), während es gleichzeitig Protonen durch die Membran pumpt. ^{[ 41 ]} Der finale Elektronenakzeptor Sauerstoff wird in diesem Schritt zu Wasser reduziert. Sowohl das direkte Pumpen von Protonen als auch der Verbrauch von Matrixprotonen bei der Sauerstoffreduktion tragen zum Protonengradienten bei. Die katalysierte Reaktion ist die Oxidation von Cytochrom c und die Reduktion von Sauerstoff.

${\displaystyle {\ce {4Cyt\,c_{red}{}+O2{}+8H+_{matrix}->4Cyt\,c_{ox}{}+2H2O{}+4H+_{intermembrane}}}}$

5

Viele eukaryotische Organismen besitzen Elektronentransportketten, die sich von den oben beschriebenen, viel untersuchten Säugetierenzymen unterscheiden. Pflanzen beispielsweise verfügen über alternative NADH-Oxidasen, die NADH im Zytosol anstatt in der mitochondrialen Matrix oxidieren und diese Elektronen an den Ubichinon-Pool weitergeben. ^{[ 42 ]} Diese Enzyme transportieren keine Protonen und reduzieren daher Ubichinon, ohne den elektrochemischen Gradienten über die innere Membran zu verändern. ^{[ 43 ]}

Ein weiteres Beispiel für eine divergente Elektronentransportkette ist die alternative Oxidase , die in Pflanzen sowie in einigen Pilzen , Protisten und möglicherweise auch in einigen Tieren vorkommt . ^{[ 44 ] [ 45 ]} Dieses Enzym überträgt Elektronen direkt von Ubichinol auf Sauerstoff. ^{[ 46 ]}

Die durch diese alternativen NADH- und Ubichinon-Oxidasen gebildeten Elektronentransportwege weisen eine geringere ATP- Ausbeute auf als der vollständige Weg. Die Vorteile eines verkürzten Weges sind noch nicht vollständig geklärt. Die alternative Oxidase wird jedoch als Reaktion auf Stressfaktoren wie Kälte, reaktive Sauerstoffspezies und Infektionen mit Krankheitserregern sowie andere Faktoren gebildet, die die vollständige Elektronentransportkette hemmen. ^{[ 47 ] [ 48 ]} Alternative Wege könnten daher die Widerstandsfähigkeit eines Organismus gegenüber Schädigungen erhöhen, indem sie oxidativen Stress reduzieren . ^{[ 49 ]}

Das ursprüngliche Modell zur Organisation der Atmungskettenkomplexe ging davon aus, dass diese frei und unabhängig in der Mitochondrienmembran diffundieren. ^{[ 50 ]} Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Komplexe höhergeordnete Strukturen, sogenannte Superkomplexe oder „ Respirasome “, bilden könnten. ^{[ 51 ]} In diesem Modell existieren die verschiedenen Komplexe als organisierte Gruppen interagierender Enzyme. ^{[ 52 ]} Diese Assoziationen könnten den Transport von Substraten zwischen den verschiedenen Enzymkomplexen ermöglichen und so die Geschwindigkeit und Effizienz des Elektronentransfers erhöhen. ^{[ 53 ]} Innerhalb solcher Säugetier-Superkomplexe wären einige Komponenten in höherer Konzentration vorhanden als andere. Einige Daten legen ein Verhältnis zwischen den Komplexen I/II/III/IV und der ATP-Synthase von etwa 1:1:3:7:4 nahe. ^{[ 54 ]} Die Debatte um diese Superkomplex-Hypothese ist jedoch noch nicht vollständig abgeschlossen, da einige Daten nicht mit diesem Modell übereinzustimmen scheinen. ^{[ 18 ] [ 55 ]}

Im Gegensatz zur allgemeinen Ähnlichkeit in Struktur und Funktion der Elektronentransportketten in Eukaryoten besitzen Bakterien und Archaeen eine große Vielfalt an Elektronentransferenzymen. Diese nutzen ein ebenso breites Spektrum an chemischen Substanzen als Substrate. ^{[ 56 ]} Wie bei Eukaryoten nutzt der prokaryotische Elektronentransport die bei der Oxidation eines Substrats freigesetzte Energie, um Ionen durch eine Membran zu pumpen und einen elektrochemischen Gradienten zu erzeugen. Bei Bakterien ist die oxidative Phosphorylierung in Escherichia coli am besten erforscht , während die Systeme in Archaeen derzeit noch wenig verstanden sind. ^{[ 57 ]}

Der Hauptunterschied zwischen eukaryotischer und prokaryotischer oxidativer Phosphorylierung besteht darin, dass Bakterien und Archaeen viele verschiedene Substanzen zur Abgabe oder Aufnahme von Elektronen nutzen. Dies ermöglicht es Prokaryoten, unter verschiedensten Umweltbedingungen zu wachsen. ^{[ 58 ]} In E. coli beispielsweise kann die oxidative Phosphorylierung durch eine Vielzahl von Reduktions- und Oxidationsmittelpaaren angetrieben werden, die im Folgenden aufgeführt sind. Das Mittelpunktspotential einer chemischen Substanz gibt an, wie viel Energie bei ihrer Oxidation oder Reduktion freigesetzt wird; Reduktionsmittel besitzen negative, Oxidationsmittel positive Potentiale.

Wie oben gezeigt, kann E. coli mit Reduktionsmitteln wie Formiat, Wasserstoff oder Lactat als Elektronendonatoren und Nitrat, DMSO oder Sauerstoff als Akzeptoren wachsen. ^{[ 58 ]} Je größer die Differenz des Mittelpunktspotentials zwischen einem Oxidations- und einem Reduktionsmittel ist, desto mehr Energie wird bei ihrer Reaktion freigesetzt. Unter diesen Verbindungen ist das Succinat/Fumarat-Paar ungewöhnlich, da sein Mittelpunktspotential nahe null liegt. Succinat kann daher zu Fumarat oxidiert werden, wenn ein starkes Oxidationsmittel wie Sauerstoff vorhanden ist, oder Fumarat kann mit einem starken Reduktionsmittel wie Formiat zu Succinat reduziert werden. Diese alternativen Reaktionen werden durch Succinatdehydrogenase bzw. Fumaratreduktase katalysiert . ^{[ 60 ]}

Einige Prokaryoten nutzen Redoxpaare mit nur geringem Unterschied im Mittelpunktspotential. Beispielsweise oxidieren nitrifizierende Bakterien wie Nitrobacter Nitrit zu Nitrat und geben dabei Elektronen an Sauerstoff ab. Die geringe Energiemenge, die bei dieser Reaktion freigesetzt wird, reicht aus, um Protonen zu pumpen und ATP zu generieren, jedoch nicht, um NADH oder NADPH direkt für den Anabolismus zu bilden . ^{[ 61 ]} Dieses Problem wird durch eine Nitrit-Oxidoreduktase gelöst , die genügend protonenmotorische Kraft erzeugt, um einen Teil der Elektronentransportkette rückwärts laufen zu lassen. Dadurch wird Komplex I zur NADH-Generierung angeregt. ^{[ 62 ] [ 63 ]}

Prokaryoten regulieren die Nutzung dieser Elektronendonatoren und -akzeptoren, indem sie die Produktion bestimmter Enzyme in Abhängigkeit von den Umweltbedingungen anpassen. ^{[ 64 ]} Diese Flexibilität ist möglich, da verschiedene Oxidasen und Reduktasen denselben Ubichinon-Pool nutzen. Dadurch können zahlreiche Enzymkombinationen zusammenwirken, verbunden durch das gemeinsame Ubichinol-Zwischenprodukt. ^{[ 59 ]} Diese Atmungsketten weisen daher einen modularen Aufbau mit leicht austauschbaren Enzymsystemen auf.

Zusätzlich zu dieser metabolischen Vielfalt besitzen Prokaryoten auch eine Reihe von Isoenzymen  – verschiedene Enzyme, die dieselbe Reaktion katalysieren. In E. coli beispielsweise gibt es zwei verschiedene Arten von Ubichinoloxidase, die Sauerstoff als Elektronenakzeptor nutzen. Unter stark aeroben Bedingungen verwendet die Zelle eine Oxidase mit geringer Sauerstoffaffinität, die zwei Protonen pro Elektron übertragen kann. Sinkt der Sauerstoffgehalt jedoch, wechselt die Zelle zu einer Oxidase, die nur ein Proton pro Elektron überträgt, aber eine hohe Sauerstoffaffinität aufweist. ^{[ 65 ]}

Die ATP-Synthase, auch Komplex V genannt , ist das letzte Enzym der oxidativen Phosphorylierung. Dieses Enzym kommt in allen Lebensformen vor und funktioniert in Prokaryoten und Eukaryoten auf dieselbe Weise. ^{[ 66 ]} Das Enzym nutzt die in einem Protonengradienten über eine Membran gespeicherte Energie, um die Synthese von ATP aus ADP und Phosphat (P _{_i} ) anzutreiben. Schätzungen der Anzahl der für die Synthese eines ATP-Moleküls benötigten Protonen variieren zwischen drei und vier, ^{[ 67 ] [ 68 ]} wobei einige Forscher vermuten, dass Zellen dieses Verhältnis an unterschiedliche Bedingungen anpassen können. ^{[ 69 ]}

${\displaystyle {\ce {ADP + P_i + 4H+_{intermembrane}<=> ATP + H2O + 4H+_{matrix}}}}$

6

Diese Phosphorylierungsreaktion ist ein Gleichgewicht , das durch Veränderung der protonenmotorischen Kraft verschoben werden kann. Fehlt eine protonenmotorische Kraft, verläuft die ATP-Synthase-Reaktion von rechts nach links, wobei ATP hydrolysiert und Protonen aus der Matrix durch die Membran gepumpt werden. Bei hoher protonenmotorischer Kraft hingegen wird die Reaktion in die entgegengesetzte Richtung gezwungen; sie verläuft von links nach rechts, wodurch Protonen ihrem Konzentrationsgradienten folgen und ADP in ATP umwandeln können. ^{[ 66 ]} Tatsächlich wird die Hydrolysereaktion in den eng verwandten vakuolären H⁺-ATPasen zur Ansäuerung zellulärer Kompartimente genutzt, indem Protonen gepumpt und ATP hydrolysiert wird. ^{[ 70 ]}

Die ATP-Synthase ist ein massiver Proteinkomplex von pilzförmiger Gestalt. Der Enzymkomplex von Säugetieren besteht aus 16 Untereinheiten und hat eine Masse von etwa 600 Kilodalton . ^{[ 71 ]} Der in die Membran eingebettete Teil wird als F _₀ bezeichnet und enthält einen Ring aus c-Untereinheiten sowie den Protonenkanal. Der Stiel und das kugelförmige Kopfstück werden als F_₁ bezeichnet und sind der Ort der ATP-Synthese. Der kugelförmige Komplex am Ende des F_₁-Abschnitts enthält sechs Proteine ​​zweier verschiedener Arten (drei α-Untereinheiten und drei β-Untereinheiten), während der Stiel aus einem Protein besteht: der γ-Untereinheit, deren Spitze in die Kugel aus α- und β-Untereinheiten hineinragt. ^{[ 72 ]} Sowohl die α- als auch die β-Untereinheiten binden Nukleotide, aber nur die β-Untereinheiten katalysieren die ATP-Synthesereaktion. Entlang der Seite des F _1- Abschnitts und zurück in die Membran erstreckt sich eine lange, stabförmige Untereinheit, die die α- und β-Untereinheiten an der Basis des Enzyms verankert.

Wenn Protonen durch den Kanal an der Basis der ATP-Synthase die Membran passieren, rotiert der F_{_O}-Protonenmotor. ^{[ 73 ]} Die Rotation könnte durch Veränderungen der Ionisation von Aminosäuren im Ring der c-Untereinheiten verursacht werden, die elektrostatische Wechselwirkungen hervorrufen und den Ring der c-Untereinheiten am Protonenkanal vorbeitreiben. ^{[ 74 ]} Dieser rotierende Ring treibt wiederum die Rotation der zentralen Achse (des γ-Untereinheiten-Stiels) innerhalb der α- und β-Untereinheiten an. Die α- und β-Untereinheiten werden durch den Seitenarm, der als Stator fungiert, an einer Rotation gehindert . Diese Bewegung der Spitze der γ-Untereinheit innerhalb der Kugel aus α- und β-Untereinheiten liefert die Energie, die die aktiven Zentren in den β-Untereinheiten benötigen, um einen Bewegungszyklus zu durchlaufen, der ATP produziert und anschließend freisetzt. ^{[ 75 ]}

Diese ATP-Synthesereaktion wird als Bindungsänderungsmechanismus bezeichnet und beinhaltet den Zyklus des aktiven Zentrums einer β-Untereinheit zwischen drei Zuständen. ^{[ 76 ]} Im „offenen“ Zustand gelangen ADP und Phosphat in das aktive Zentrum (braun dargestellt). Das Protein schließt sich dann um die Moleküle und bindet sie locker – der „lockere“ Zustand (rot dargestellt). Anschließend ändert das Enzym erneut seine Form und presst diese Moleküle zusammen, wobei das aktive Zentrum im resultierenden „festen“ Zustand (rosa dargestellt) das neu produzierte ATP-Molekül mit sehr hoher Affinität bindet . Schließlich kehrt das aktive Zentrum in den offenen Zustand zurück, gibt ATP frei und bindet erneut ADP und Phosphat, bereit für den nächsten Zyklus.

Bei einigen Bakterien und Archaeen wird die ATP-Synthese durch den Transport von Natriumionen durch die Zellmembran angetrieben, nicht durch den Transport von Protonen. ^{[ 77 ] [ 78 ]} Archaeen wie Methanococcus besitzen zudem die A _₁ A _{_o}-Synthase, eine Enzymform mit zusätzlichen Proteinen, die nur geringe Sequenzähnlichkeit zu anderen bakteriellen und eukaryotischen ATP-Synthase-Untereinheiten aufweisen. Es ist möglich, dass die A_₁ A _{_o} -Form des Enzyms in einigen Arten eine spezialisierte, natriumgetriebene ATP-Synthase darstellt, ^{[ 79 ]} dies trifft jedoch möglicherweise nicht in allen Fällen zu. ^{[ 78 ]}

Molekularer Sauerstoff ist ein guter terminaler Elektronenakzeptor , da er ein starkes Oxidationsmittel ist. Die Reduktion von Sauerstoff führt jedoch zu potenziell schädlichen Zwischenprodukten. ^{[ 80 ]} Obwohl die Übertragung von vier Elektronen und vier Protonen Sauerstoff zu Wasser reduziert, welches harmlos ist, entstehen durch die Übertragung von einem oder zwei Elektronen Superoxid- oder Peroxidanionen , die hochreaktiv sind.

${\displaystyle {\ce {O2->[{\ce {e^{-}}}]{\underset {Superoxide}{O2^{\underline {\bullet }}}}->[{\ce {e^{-}}}]{\underset {Peroxide}{O2^{2-}}}}}}$

7

Diese reaktiven Sauerstoffspezies und ihre Reaktionsprodukte, wie beispielsweise das Hydroxylradikal , sind sehr schädlich für Zellen, da sie Proteine ​​oxidieren und Mutationen in der DNA verursachen . Diese Zellschädigung kann zu Krankheiten beitragen und wird als eine Ursache des Alterns diskutiert . ^{[ 81 ] [ 82 ]}

Der Cytochrom-c-Oxidase-Komplex reduziert Sauerstoff hocheffizient zu Wasser und setzt nur wenige partiell reduzierte Zwischenprodukte frei; allerdings entstehen durch die Elektronentransportkette geringe Mengen an Superoxidanionen und Peroxiden. ^{[ 83 ]} Besonders wichtig ist die Reduktion von Coenzym Q in Komplex III, da im Q-Zyklus ein hochreaktives Ubi-Semichinon-Radikal als Zwischenprodukt gebildet wird. Diese instabile Spezies kann zu einem Elektronenverlust führen, wenn Elektronen direkt auf Sauerstoff übertragen werden und Superoxid bilden. ^{[ 84 ]} Da die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies durch diese protonenpumpenden Komplexe bei hohen Membranpotentialen am größten ist, wird angenommen, dass Mitochondrien ihre Aktivität regulieren, um das Membranpotential in einem engen Bereich zu halten, der die ATP-Produktion mit der Oxidantienbildung ausgleicht. ^{[ 85 ]} Oxidantien können beispielsweise Entkopplungsproteine ​​aktivieren , die das Membranpotential senken. ^{[ 86 ]}

Um diesen reaktiven Sauerstoffspezies entgegenzuwirken, enthalten die Zellen zahlreiche antioxidative Systeme, darunter antioxidative Vitamine wie Vitamin C und Vitamin E sowie antioxidative Enzyme wie Superoxiddismutase , Katalase und Peroxidasen ^{[ 80 ]} , die die reaktiven Spezies entgiften und so Schäden an der Zelle begrenzen.

Da Sauerstoff für die oxidative Phosphorylierung unerlässlich ist, kann ein Mangel an O₂ _die ATP-Produktionsrate verändern. Die protonenmotorische Kraft und die ATP-Produktion können durch intrazelluläre Azidose aufrechterhalten werden. ^{[ 87 ]} Zytosolische Protonen, die sich durch ATP-Hydrolyse und Laktatazidose angesammelt haben, können frei durch die äußere Mitochondrienmembran diffundieren und den Intermembranraum ansäuern, wodurch sie direkt zur protonenmotorischen Kraft und zur ATP-Produktion beitragen.

Bei Sauerstoffmangel ( Hypoxie /Anoxie) erleiden die meisten Tiere Schäden an ihren Mitochondrien. ^{[ 88 ]} Bei manchen Arten können diese Zustände durch Umweltfaktoren wie Niedrigwasser ^{[ 89 ]} , niedrige Temperaturen ^{[ 90 ]} oder allgemeine Lebensbedingungen, beispielsweise das Leben in einem sauerstoffarmen unterirdischen Bau, hervorgerufen werden. ^{[ 91 ]} Beim Menschen treten diese Zustände häufig bei medizinischen Notfällen wie Schlaganfall , Ischämie und Asphyxie auf .

Trotzdem, oder vielleicht gerade deswegen, haben einige Arten eigene Abwehrmechanismen gegen Sauerstoffmangel/Hypoxie sowie gegen Reperfusion /Reoxygenierung entwickelt. Diese Mechanismen sind vielfältig und unterscheiden sich zwischen Endothermen und Ektothermen und können sogar innerhalb einer Art variieren.

Die meisten Säugetiere und Vögel vertragen keinen oder nur geringen Sauerstoffgehalt. Im Herzen führt Sauerstoffmangel zu einer verminderten Aktivität der ersten vier Komplexe der Atmungskette. ^{[ 88 ]} Dadurch treten Protonen aus der inneren Mitochondrienmembran aus , da die Komplexe I , III und IV den Protonengradienten nicht aufrechterhalten können. Zusätzlich kommt es zu einem Elektronenleck (Elektronenverlust aus der Atmungskette), da die NADH-Dehydrogenase in Komplex I geschädigt wird. Dies ermöglicht die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS ) während einer Ischämie. ^{[ 92 ]} In der Folge wird Komplex V inaktiviert und transportiert Protonen entgegen ihrem Konzentrationsgradienten aus der Matrix zurück in den Intermembranraum . Dieser Transport benötigt Energie, weshalb Komplex V ATP verbraucht. ^{[ 93 ]}

Wenn Sauerstoff wieder in den Organismus gelangt, stehen Tiere vor neuen Problemen. Da ATP während der anoxischen Phase verbraucht wurde, führt dies zu einem Mangel an ADP im System. ^{[ 94 ]} Dies ist auf den natürlichen Abbau von ADP zu AMP zurückzuführen, wodurch ADP aus dem System verbraucht wird. Ohne ADP kann Komplex V nicht aktiviert werden, sodass die Protonen nicht durch ihn in die Matrix fließen können. ^{[ 94 ]} Durch die Umkehrung der Aktivität von Komplex V während der Anoxie ist der Protonengradient hyperpolarisiert (er ist stark positiv geladen). Ein weiterer Faktor ist die Anreicherung von Succinat während der Anoxie. Bei der Wiederzufuhr von Sauerstoff gibt Succinat Elektronen an Komplex II ab . ^{[ 95 ] [ 96 ]} Der hyperpolarisierte Gradient und die Succinat-Anreicherung führen zu einem umgekehrten Elektronentransport und verursachen oxidativen Stress ^{[ 97 ]} , der zu Zellschäden und Krankheiten führen kann. ^{[ 98 ]}

Der Nacktmull ( Heterocephalus glaber ) ist eine hypoxietolerante Art, die in tiefen Bauten und in großen Kolonien schläft. Die Tiefe dieser Baute verringert den Sauerstoffzugang, und das Schlafen in großen Gruppen führt zu einem schnelleren Sauerstoffverbrauch als üblich und somit zu Hypoxie. ^{[ 91 ]} Der Nacktmull besitzt die einzigartige Fähigkeit, mehrere Stunden unter Sauerstoffmangel und 18 Minuten lang unter völliger Sauerstofffreiheit zu überleben. ^{[ 99 ]} Eine Möglichkeit, Hypoxie im Gehirn zu bekämpfen, besteht darin, die Abhängigkeit von Sauerstoff für die ATP-Produktion zu verringern. Dies wird durch eine verringerte Atmungsrate und einen reduzierten Protonenverlust erreicht. ^{[ 91 ]}

Hypoxie-/Anoxie-tolerante Arten bewältigen die ROS-Produktion während der Reoxygenierung besser als intolerante. Im Kortex der Nacktmulle zeigen sie eine bessere Homöostase der ROS-Produktion als intolerante Arten und scheinen den typischen ROS-Anstieg bei der Reoxygenierung zu vermeiden. ^{[ 99 ]}

Die Forschung zu intoleranten Ektothermen ist begrenzter als die zu toleranten Ektothermen und intoleranten Endothermen. Es zeigt sich jedoch, dass sich die Anoxie-/Hypoxieintoleranz hinsichtlich der Überlebensdauer zwischen Endothermen und Ektothermen unterscheidet. Während intolerante Endotherme nur Minuten überleben, können intolerante Ektotherme Stunden überstehen, wie beispielsweise die im Subtidal lebende Jakobsmuschel ( Argopecten irradians ). ^{[ 100 ]} Dieser Unterschied in der Intoleranz könnte auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein. Ein Vorteil besteht darin, dass die innere Mitochondrienmembran ektothermer Tiere weniger durchlässig ist, sodass aufgrund von Unterschieden in der Zusammensetzung der Phospholipid-Doppelschicht weniger Protonen durch die innere Membran austreten . ^{[ 93 ]} Ein weiterer Vorteil von Ektothermen in dieser Kategorie ist die Fähigkeit ihrer Mitochondrien, in einem breiten Temperaturbereich ordnungsgemäß zu funktionieren, wie beispielsweise bei der Westlichen Zauneidechse ( Sceloporus occidentalis ). Obwohl westliche Zauneidechsen nicht als hypoxietolerante Tiere gelten, zeigten ihre Mitochondrien dennoch eine geringere Temperaturempfindlichkeit als die von Mäusen. ^{[ 101 ]}

Es ist zwar unklar, wie sich die Reoxygenierung auf mitochondriale Ebene auf intolerante ektotherme Organismen auswirkt, doch einige Studien zeigen, wie manche von ihnen reagieren. Beim hypoxieempfindlichen Schaufelrochen ( Aptychotrema rostrata ) ist die ROS-Produktion nach Reoxygenierung geringer als bei Rochen, die nur Normoxie (normalen Sauerstoffwerten) ausgesetzt waren. ^{[ 89 ]} Dies unterscheidet sich von hypoxieempfindlichen Endothermen, bei denen die ROS-Produktion ansteigt. Die Werte des Rochens waren jedoch immer noch höher als beim hypoxietoleranteren Epaulettenhai ( Hemiscyllum ocellatum ), der möglicherweise aufgrund der in Riffplattformen auftretenden Niedrigwasserphasen Hypoxie ausgesetzt ist. ^{[ 89 ]} Bei subtidalen Jakobsmuscheln kommt es während der Reoxygenierung sowohl zu einer Abnahme der maximalen Atmung als auch zu einer Depolarisation der Membran. ^{[ 100 ]}

Hypoxie-/Anoxie-tolerante ektotherme Tiere haben einzigartige Strategien zum Überleben von Sauerstoffmangel entwickelt. Teichschildkröten wie die Zierschildkröte ( Chrysemys picta bellii ) erleben im Winter Sauerstoffmangel, da sie am Grund zugefrorener Teiche überwintern. ^{[ 90 ]} In ihren Herzmuskelmitochondrien werden während des Sauerstoffmangels die Umkehrung des Komplexes V ^{[ 102 ]} , der ATP-Verbrauch und die Succinatbildung verhindert. ^{[ 94 ]} Auch Karauschen ( Carassius carassius ) überwintern in zugefrorenen Teichen und zeigen während des Sauerstoffmangels keinen Verlust des Membranpotenzials in ihren Herzmuskelmitochondrien. Dies ist jedoch auf die Aktivität der Komplexe I und III angewiesen. ^{[ 103 ]}

Teichschildkröten können die ROS-Produktion bei der Reoxygenierung vollständig vermeiden. ^{[ 104 ]} Karauschen hingegen können dies nicht und sind nicht in der Lage, den Tod von Gehirnzellen bei der Reoxygenierung zu verhindern. ^{[ 105 ]}

Es gibt mehrere bekannte Medikamente und Toxine , die die oxidative Phosphorylierung hemmen. Obwohl jedes dieser Toxine nur ein Enzym der Atmungskette hemmt, führt die Hemmung eines beliebigen Schrittes in diesem Prozess zum Stillstand des gesamten Prozesses. Hemmt beispielsweise Oligomycin die ATP-Synthase, können Protonen nicht mehr in das Mitochondrium zurückfließen. ^{[ 106 ]} Infolgedessen können die Protonenpumpen nicht mehr arbeiten, da der Konzentrationsgradient zu stark wird, um ihn zu überwinden. NADH wird dann nicht mehr oxidiert, und der Citratzyklus kommt zum Erliegen, da die NAD ⁺ -Konzentration unter die für diese Enzyme notwendige Konzentration sinkt.

Zahlreiche ortsspezifische Inhibitoren der Elektronentransportkette haben zum heutigen Verständnis der mitochondrialen Atmung beigetragen. Da die ATP-Synthese ebenfalls von der Elektronentransportkette abhängt, hemmen alle ortsspezifischen Inhibitoren auch die ATP-Bildung. Das Fischgift Rotenon , das Barbiturat Amytal und das Antibiotikum Piericidin A hemmen NADH und Coenzym Q. ^{[ 107 ]}

Kohlenmonoxid , Cyanid , Schwefelwasserstoff und Azid hemmen die Cytochromoxidase wirksam. Kohlenmonoxid reagiert mit der reduzierten Form des Cytochroms, während Cyanid und Azid mit der oxidierten Form reagieren. Das Antibiotikum Antimycin A und das britische Anti-Lewisit , ein Gegenmittel gegen chemische Waffen, sind zwei wichtige Inhibitoren der Bindungsstelle zwischen Cytochrom B und C1. ^{[ 107 ]}

Nicht alle Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung sind toxisch. Im braunen Fettgewebe können regulierte Protonenkanäle, sogenannte Entkopplungsproteine, die Zellatmung von der ATP-Synthese entkoppeln. ^{[ 112 ]} Diese beschleunigte Atmung erzeugt Wärme und ist besonders wichtig für die Aufrechterhaltung der Körpertemperatur bei Winterschläfern , obwohl diese Proteine ​​möglicherweise auch eine allgemeinere Funktion bei zellulären Stressreaktionen haben. ^{[ 113 ]}

Das Gebiet der oxidativen Phosphorylierung begann 1906 mit Arthur Hardens Bericht über die entscheidende Rolle von Phosphat bei der zellulären Gärung . Anfänglich waren jedoch nur Zuckerphosphate als beteiligt bekannt. ^{[ 114 ]} Anfang der 1940er Jahre wurde der Zusammenhang zwischen der Oxidation von Zuckern und der ATP-Synthese von Herman Kalckar [ ^{115 ]} eindeutig nachgewiesen . Damit wurde die zentrale Rolle von ATP im Energietransfer bestätigt, die Fritz Albert Lipmann bereits 1941 postuliert hatte ^{. [ 116 ]} 1949 bewiesen Morris Friedkin und Albert L. Lehninger , dass das Coenzym NADH Stoffwechselwege wie den Citratzyklus mit der ATP-Synthese verknüpft. ^{[ 117 ]} Der Begriff „oxidative Phosphorylierung“ wurde 1939 von Volodymyr Belitser geprägt . ^{[ 118 ] [ 119 ]}

Weitere zwanzig Jahre blieb der Mechanismus der ATP-Synthese ein Rätsel. Wissenschaftler suchten nach einem schwer fassbaren „energiereichen Zwischenprodukt“, das Oxidations- und Phosphorylierungsreaktionen miteinander verbinden sollte. ^{[ 120 ]} Peter D. Mitchell löste dieses Rätsel 1961 mit der Veröffentlichung der chemiosmotischen Theorie . ^{[ 121 ]} Anfänglich war dieser Vorschlag höchst umstritten, setzte sich aber allmählich durch, und Mitchell erhielt 1978 den Nobelpreis . ^{[ 122 ] [ 123 ]} Die nachfolgende Forschung konzentrierte sich auf die Reinigung und Charakterisierung der beteiligten Enzyme. Wesentliche Beiträge leisteten David E. Green zu den Komplexen der Elektronentransportkette sowie Efraim Racker zur ATP-Synthase. ^{[ 124 ]} Einen entscheidenden Schritt zur Aufklärung des Mechanismus der ATP-Synthase leistete Paul D. Boyer mit der Entwicklung des „Bindungsänderungsmechanismus“ im Jahr 1973, gefolgt von seinem radikalen Vorschlag der Rotationskatalyse im Jahr 1982. ^{[ 76 ] [ 125 ]} Zu den neueren Arbeiten zählen Strukturuntersuchungen der an der oxidativen Phosphorylierung beteiligten Enzyme durch John E. Walker , für die Walker und Boyer 1997 den Nobelpreis erhielten. ^{[ 126 ]}

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